DOI : 10.3341/jkos.2009.50.8.1232
= 증례보고 = 접수번호 : 50-08-12-18
황반부종에 대한 베바시주맙 유리체강내 주사의 효과
문선경1⋅이수영2⋅이정희1
이화여자대학교 의학전문대학원 안과학교실1, 국립의료원 안과2
목적: 황반부종의 원인 질환에 따른 베바시주맙 유리체강내 주사의 효과를 비교하고자 하였다.
대상과 방법: 망막분지정맥폐쇄와 망막중심정맥폐쇄, 당뇨망막병증에 의해 이차적으로 황반부종이 발생한 환자들에게 베바시주맙 유 리체강내 주사를 시행한 후 6개월 동안 추적관찰하며 최대교정시력의 변화 및 황반두께의 변화를 알아보았다.
결과: 원인 질환이 망막분지정맥폐쇄군은 베바시주맙 유리체강내 주사 전의 평균 최대교정시력 logMAR 0.62±0.30에서 주사 후 1개월, 3개월, 6개월째 0.43±0.37, 0.34±0.40, 0.38±0.37, 평균 황반두께도 451.2±118.9 μm에서 주사 후 1개월, 3개월, 6개월째 280.3±
124.6 μm, 345.8±157.1 μm, 312.9±174.4 μm로 각각 유의하게 감소하였다. 망막중심정맥폐쇄군과 당뇨망막병증군에서도 최대교정시 력의 호전과 황반두께의 감소를 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다.
결론: 베바시주맙 유리체강내 주사는 황반부종을 야기시키는 질환에서 시력 호전과 황반두께의 감소를 기대해 볼 수 있으며, 망막분지정 맥폐쇄에 의한 경우는 통계학적으로도 유의한 호전을 가져 올 수 있는 유용한 치료로 생각된다.
<대한안과학회지 2009:50(8):1232-1236>
￭ 접 수 일: 2008년 12월 29일 ￭ 심사통과일: 2009년 5월 12일
￭ 책 임 저 자: 이 정 희
서울시 양천구 목6동 911-1 이화여자대학교 목동병원 안과
Tel: 02-2650-5154, Fax: 02-2654-4334 E-mail: leejhoph@ewha.ac.kr
* 본 논문의 요지는 2007년 대한안과학회 제98회 추계학술대회에서 구연으로 발표되었음.
황반부종은 내측혈액망막장벽의 파괴로 체액과 혈장 성 분이 누출되어 망막의 외망상층이나 내과립층에 고여 황반 부의 망막 두께가 증가되는 것으로, 이는 당뇨망막병증이나 망막정맥폐쇄 등에서 시력 저하를 야기시키는 주원인으로 알려져 있다.1당뇨황반부종의 발병기전은 망막 저산소증이 관여하는 것으로 보고 있으며2 저산소증은 혈관투과성을 유도하는 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 발현을 증가시킨다.3,4 망막정맥폐쇄 또한 다양한 정도의 망막 허혈과 관련되어 이로 인해 VEGF 발 현이 증가된다.5이렇듯 증가된 VEGF는 망막혈관으로부터 누출을 증가시켜 여러 종류의 망막 질환에서 황반부종을 일으키는 주요 매개체임이 최근 연구를 통해 밝혀졌다.6
베바시주맙(AvastinⓇ, Genentech, Inc., San Francisco, CA)은 VEGF의 모든 아형들과 결합하는 유전자 재조합 인간 단일클론항체(recombinant humanized monoclonal anti- VEGF antibody)7로써 현재 망막 질환, 특히 나이관련황반 변성의 치료제로 주목 받고 있으며, 최근 베바시주맙 유리 체강내 주사는 망막중심정맥폐쇄에 의해 야기된 황반부종을 감소시킬 뿐만 아니라, 증식당뇨망막병증에서 혈관투과성과
섬유혈관증식을 줄인다는 보고가 있었다.8-11
본 연구에서는 베바시주맙 유리체강내 주사의 황반부종 치료 효과를 알아보고, 황반부종을 일으키는 원인 질환에 따라 치료효과에 차이가 있는지 분석해 보고자 하였다.
대상과 방법
2007년 1월 1일부터 2007년 12월 31일까지 본원 안과에 내원하여 망막분지정맥폐쇄와 망막중심정맥폐쇄, 당뇨망막 병증에 의한 이차적인 황반부종으로 진단받은 환자들 중 치료에 동의를 하고 6개월간 추적관찰이 가능했던 28명, 총 31안을 대상으로 하였다. 황반부종은 세극등현미경을 이용한 안저검사상 황반 중심으로부터 1 유두지름 내 망막이 두꺼 워져 있고 빛간섭단층촬영(STRATUS OCT 3000™, Carl Zeiss, Meditec Inc., San Leandro, CA)상 macular thickness map의 1 mm 범위의 중심망막두께가 300 µm 이상인 경우 로 정의하였다. 단, 시력저하를 유발할 수 있는 다른 안과적 질환을 가진 경우나 최근 6개월 내에 안과적 수술을 받은 환자는 대상에서 제외시켰다.
베바시주맙 유리체강내 주사 전에 최대교정시력, 안압 검사, 세극등현미경검사, 안저검사, 빛간섭단층촬영, 형광 안저혈관조영술을 시행하였다. 시술을 위해 환자의 눈을 0.5% Proparacaine hydrochloride (AlcaineⓇ, Alcon)로 점안 마취한 후 5% Povidone-iodine 용액으로 안검을 소독하고 개검기를 착용시켰다. 수정체안에서는 윤부에서 3.5 mm, 인공수정체안 또는 무수정체안에서는 3.0 mm 떨어진 하이
Table 1.Preoperative characteristics of 31 patients who underwent intravitreal bevacizumab injections for macular edema
BRVO* CRVO† DMR‡ Total p
No, eyes (%) 9 (29.1) 5 (16.1) 17 (54.8) 31 (100.0)
Age (years)
Mean±SD 60.4±6.8 53.6±13.5 54.5±12.9 56.1±11.6 0.349
Systemic disease DM, eyes (%) HTN, eyes (%)
0 3 (33.3)
0 2 (40.0)
17 (100) 4 (23.5) Previous treatment§
No, eyes (%) 2 (22.2) 2 (40.0) 11 (64.7)
Preoperative BCVAП 0.62±0.30 0.62±0.36 0.56±0.30 0.59±0.30 0.737
Preoperative CMT# 451.2±118.9 451.4±107.7 403.1±105.3 424.9±108.8 0.592
*BRVO=branch retinal vein occlusion; †CRVO=central retinal vein occlusion; ‡DMR=diabetic retinopathy; §Grid laser or IVTA (intravitreal triamcinolone acetonide injection); ПBCVA=best-corrected visual acuity, logMAR; #CMT=central macular thickness, μm.
측 섬모체 평면부를 통해 30게이지 주사 바늘을 사용하여 베바시주맙 (2.5 mg/0.1 cc)을 유리체강 내로 주사하였고, 일주일 동안 1일 4회씩 항생제(Ofloxacin, TarividⓇ)를 점안 하였다. 시술 후 1일째 최대교정시력, 안압검사 및 세극등 현미경검사, 안저검사, 빛간섭단층촬영을 시행하였고, 그 후 4주 간격으로 6개월 동안 추적관찰하였다. 추적관찰하는 동안 황반 부종이 지속되거나 빛간섭단층촬영 상 황반두께가 증가한 경우에는 베바시주맙 유리체강내 주사를 반복하였다.
최대교정시력은 logMAR (logarithm of the minimal angle of resolution) 시력으로 전환하였으며, 황반두께는 빛간섭 단층촬영을 시행하여 측정하였고, 베바시주맙 유리체강내 주사의 효과를 알아보기 위해 황반부종의 원인 질환에 따라 분류하여 비교하였다.
통계학적 분석은 SPSS (version 12.0, SPSS Inc., Chicago, IL)를 이용하여 Wilcoxon signed-rank test, Mann-Whitney U test, Kruskal-Wallis test를 시행하였고 p-value가 0.05 미만인 경우를 통계학적 의의가 있는 것으로 정의하 였다.
결 과
대상 환자는 28명, 31안이었으며, 황반부종의 원인 질환 으로는 망막분지정맥폐쇄군 9안, 망막중심정맥폐쇄군 5안, 당뇨망막병증군이 17안이었으며, 각 군별로 평균 연령, 이 전에 격자 레이저나 유리체강내 스테로이드 주입술을 받은 횟수, 시술 전 평균 최대교정시력, 시술 전 평균 황반두께는 통계학적으로 유의한 차이가 없었다(Table 1). 평균 베바시 주맙 유리체강내 주사 횟수는 망막분지정맥폐쇄군 2.89±
1.11회, 망막중심정맥폐쇄군 2.2±1.1회, 당뇨망막병증군 2.41±0.9회로 각 군 간의 통계학적인 차이는 없었다. 베바시 주맙 유리체강내 주사 전의 평균 최대교정시력은 logMAR
0.59±0.30, 평균 황반두께는 424.9±108.8 μm이었다. 시 술 후 4주, 8주, 3개월, 6개월 째 평균 최대교정시력은 각각 logMAR 0.47±0.34, 0.46±0.35, 0.43±0.36, 0.40±0.32로 시술 전보다 통계학적으로 유의한 시력 호전을 보였다 (p<0.05). 평균 황반두께도 시술 후 4주, 8주, 3개월, 6개월째 각각 332.4±132.4 μm, 316.5±119.3 μm, 387.6±141.5 μm, 349.0±144.3 μm로 통계학적으로 유의하게 감소하였다(p<
0.05).
황반부종의 원인 질환별로 망막분지정맥폐쇄군의 경우는, 시술 전 평균 최대교정시력은 logMAR 0.62±0.30, 평균 황반 두께는 451.2±118.9 μm이었고, 시술 후 4주, 8주, 3개월, 6개월째 평균 최대교정시력은 logMAR 0.43±0.37, 0.48±0.34, 0.34±0.40, 0.38±0.37, 평균 황반두께는 280.3±124.6 μm, 294.6±136.8 μm, 345.8±157.1 μm, 312.9±174.4 μm로 시술 전보다 통계학적으로 유의한 시력 호전 및 황반두께의 감소를 보였다(p<0.05, Fig. 1, 2).
망막중심정맥폐쇄군에서는, 시술 전 평균 최대교정시력은 logMAR 0.62±0.36, 평균 황반두께는 451.4±107.7 μm 이었고, 시술 후 4주, 8주, 3개월, 6개월 째 평균 최대교정 시력은 logMAR 0.41±0.42, 0.41±0.46, 0.50±0.44, 0.42±
0.44, 평균 황반두께는 276.0±66.9 μm, 291.0±113.4 μm, 315.8±123.8 μm, 319.8±125.5 μm로 시술 전보다 시력 호전 및 황반두께의 감소를 보였으나 통계학적으로 유의하 지는 않았다(Fig. 1, 2).
당뇨망막병증군에서는, 시술 전 평균 최대교정시력은 logMAR 0.56±0.30, 평균 황반두께는 403.1±105.3 μm 이었다. 시술 후 4주, 8주, 3개월, 6개월 째 평균 최대교정 시력은 logMAR 0.51±0.32, 0.48±0.34, 0.46±0.34, 0.41±
0.26, 평균 황반두께는 379.3±139.3 μm, 343.9±113.9 μm, 426.0±135.7 μm, 385.2±129.8 μm로 시술 전보다는 시력 호전 및 황반두께의 감소를 보였으나 역시 통계학적으로
Figure 1. Changes in best-corrected visual acuity after intravitreal bevacizumab injection. In the branch retinal vein occlusion group, a statistically significant improvement in best-corrected visual acuity was observed at each time point, compared with the baseline BCVA (*p<0.05).
Figure 2. Changes in central macular thickness after intravitreal bevacizumab injection. In the branch retinal vein occlusion group, a statistically significant decrease in central macular thickness was observed at each time point, compared with the baseline CMT (*p<0.05).
유의하지는 않았다(Fig. 1, 2).
시술 후 6개월간 추적 관찰하는 동안 안압 상승, 백내장, 망막박리, 유리체 출혈, 안내염 등의 합병증과 전신적 합병 증은 발생하지 않았다.
고 찰
황반부종은 여러 질환에서 시력 저하를 유발시키는 주원 인으로 알려져 있으며, 병리생리학적 기전은 확실하게 밝혀 지지 않았으나 내측혈액망막장벽을 악화시키는 내적인자가 작용하는 것으로 알려져 있다. 즉 망막 허혈에 의하여 프로 스타글란딘의 분비가 증가되고 혈관투과를 증가시키는 VEGF 가 분비되며, 혈액망막장벽의 파괴로 인한 혈관투과증가로 인해 발생되는 것으로 생각된다.1또한 망막중심정맥폐쇄의 동물 모델을 통해 VEGF는 저산소증에 의해 유발되며 안내 신생혈관생성과 황반부종의 주요 매개체임이 밝혀졌다.12 그러므로 이론상으로 VEGF의 발현 억제는 손상된 혈액망막 장벽을 안정시키고 황반부종을 감소시켜 시력개선을 가져 올 것으로 기대해 볼 수 있다.
황반부종에 대한 기존의 치료법인 유리체강내 스테로이 드 주입술은 프로스타글란딘이나 인터루킨 등과 같은 염증 매개 물질을 억제하여 이러한 물질들이 황반부종을 일으키는 과정을 차단함으로써 효과를 나타내거나, 혈관투과성을 증 가시키는 VEGF를 억제함으로써 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.13,14 그러나 유리체강내 스테로이드 주입술에 대하여 Jonas et al15는 25 mg의 트리암시놀론 사용 1~2개월
후 약 50%에서 안압 상승이 있었다고 보고하였고, Martidis et al16는 6개월 동안 16안 중 1안에서 수정체 혼탁이 있었 음을 보고하였다. Ciardella et al17는 1차 주입시는 평균 6개월, 2차 주입시는 3.7개월이 지나면서 유리체강내 스테 로이드 재주입술이 필요하였고 주입 횟수가 증가할수록 그 효과의 지속 시간이 떨어지고 시력 개선 및 황반두께 감소 정도도 저하된다는 제한점을 지적하였다.
따라서 황반부종에 대한 새로운 치료법으로 황반부종을 야기시키는 매개체 중 하나인 VEGF의 작용을 선택적으로 억제하기 위하여 anti-VEGF 항체인 베바시주맙을 사용한 연구가 활발히 이루어지고 있다. Iturralde et al11는 망막중 심정맥폐쇄에 의한 황반부종의 치료로 유리체강내 스테로 이드 주입술에 실패한 환자들을 대상으로 베바시주맙 유리 체강내 주사를 시행한 결과 거의 모든 경우에서 해부학적 개선 및 시력 호전이 있었다고 보고하였다. Rabena et al18 는 망막분지정맥폐쇄에 의해 황반부종이 발생한 환자들에게 베바시주맙 유리체강내 주사를 시행한 결과, 모든 환자에서 시력 호전이 되었고 92%에서 황반 두께가 감소하였다고 발표하였다. Haritoglou et al19는 지속적인 미만형 당뇨황반 부종 환자에게 베바시주맙 유리체강내 주사 후 모든 환자 에서 시력 호전 및 황반두께 감소가 있었다고 하였다.
본 연구에서도 망막분지정맥폐쇄, 망막중심정맥폐쇄, 당뇨 망막병증에 의해 이차적으로 황반부종이 발생한 28명 31안 모두에서 베바시주맙 유리체강내 주사 후 시력 호전 및 황 반두께가 감소되면서 해부학적 구조의 개선을 보였다. 황반 부종을 유발시킨 원인 질환에 따른 비교에서는, 망막분지정 맥폐쇄군이 망막중심정맥폐쇄군과 당뇨망막병증군보다 통
계학적으로 유의한 시력 호전 및 황반두께의 감소를 보였 다. 이는 당뇨망막병증과 망막중심정맥폐쇄에 의한 황반부 종은 전반적인 망막의 혈관 장애로 인한 문제인데 반해, 망막 분지정맥폐쇄의 경우는 황반부 허혈의 정도가 일반적으로 다른 질환에 비해 적고 폐쇄된 정맥 부위의 망막 이외에는 망막 기능이 상대적으로 좋기 때문에 치료 효과가 다른 군에 비해 좋게 나타났을 수 있다. 그러나 본 연구는 황반부종의 원인 질환별로 베바시주맙 유리체강내 주사의 효과를 비교 하기에는 대상 환자 수가 적었으며, 망막의 허혈 상태에 따라 분류하여 치료 효과를 비교하지 못하였다는 제한점이 있다.
결론적으로 베바시주맙 유리체강내 주사는 황반부종을 야기시키는 여러 가지 질환에서 특별한 부작용 없이 단기 적인 시력 호전 및 해부학적 개선을 가져 올 수 있는 비교적 간단하며 안전한 치료 방법이다. 그러나 보다 많은 환자를 대상으로 이 치료 방법의 효과 및 안정성 평가를 위한 장기 적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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=ABSTRACT=
The Efficacy of Intravitreal Bevacizumab in the Treatment of Macular Edema
Sun-Kyung Moon, MD1, Soo Young Lee, MD, PhD2, Jeong-Hee Lee, MD, PhD1
Department of Ophthalmology, School of Medicine, Ewha Womans University1, Seoul, Korea Department of Ophthalmology, National Medical Center2, Seoul, Korea
Purpose: To investigate the efficacy in best corrected visual acuity (BCVA) and central macularthickness after intravitreal bevacizumab injection in patients with macular edema.
Methods: Patients with macular edema due to branch retinal vein occlusion, central retinal vein occlusion, and diabetic retinopathy received intravitreal injection of bevacizumab (2.5 mg/0.1cc). Complete ophthalmic examinations including best corrected visual acuity and optical coherence tomography (OCT) were performed at baseline and follow-up visits for 6 months.
Results: In macular edema secondary to branch retinal vein occlusion, the mean BCVA improved from logMAR 0.62±0.30 at baseline to logMAR 0.43±0.37 at 1 month, 0.34±0.40 at 3 months and 0.38±0.37 at 6 months (p<0.05). The mean central macular thickness decreased from 451.2±118.9 μm at baseline to 280.3±124.6 μm at 1 month, 345.8±157.1 μm at 3 months and 312.9±174.4 μm at 6 months (p<0.05). In macular edema secondary to central retinal vein occlusion and diabetic retinopathy, visual improvement and macular thickness reduction were not statistically significant.
Conclusions: Intravitreal bevacizumab injection appears to be more effective for macular edema due to branch retinal vein occlusion than macular edema secondary to central retinal vein occlusion and diabetic retinopathy.
J Korean Ophthalmol Soc 2009;50(8):1232-1236
Key Words: Bavacizumab, Diabetic retinopathy, Macular edema, Retinal vein occlusion
Address reprint requests to Jeong-Hee Lee, MD, PhD
Department of Ophthalmology, Ewha Womans University College of Medicine, Mokdong Hospital
#911-1 Mok-dong, Yangcheon-gu, Seoul 158-710, Korea
Tel: 82-2-2650-5154, Fax: 82-2-2654-4334, E-mail: leejhoph@ewha.ac.kr
