Effect of Diltiazem on Renal Function in the Dog

딜티아정의 개 신장기능에 머처는 영향

고 석 태 * • 임 광 남

조선대학교 약학대학

(Received Ju n e 21. 1994)

Effect of Diltiazem on Renal Function in the Dog

S uk Tai Ko^ and Kw ang N am Lim

College of Pharmacy, Chosun University, Kwang-ju 501-759, Korea

A b s tra c t — T h is s tu d y w as p e r fo rm e d in o r d e r to in v e stig ate th e effect o f d iltia z e m , w h ic h is a c h a n n e l b lo c k e r o f b e n z o th ia z e p in e d e riv a tiv e s, o n re n a l fu n c tio n in th e dog. D iltia z e m , w h e n in fu se d in to th e v e in o r caro tid a rte ry , p ro d u c e d th e a n tid iu r e s is a c c o m p a n ie d w ith th e d e c re a s e d ex cre tion rate s o f s o d iu m a n d p o ta s s iu m in urine(ENa, Ek) a n d th e in cre ase d re a b s o rp tio n ra te s o f s o d iu m a n d p o ta s s iu m in re n a l tubules(RNa, Rk)- D iltia z e m , w h e n in fu s e d in to a re n a l arte ry , e x h ib ite d th e d iu r e s is a lo n g w ith th e in c re a se d re n a l p la s m a flo w (R P F ), o s m o la r clearance(C„sm). Ewa a n d Ek, and d e c re a s e d Rnb a n d Rk in o n ly in fu s e d k id n e y . A b ov e re s u lts su gg est th a t d iltia z e m p o ssess bo th a n tid iu r e tic a c tio n th r o u g h c e n tra l a c tio n a n d d iu r e tic actio n by d ire c t in h ib itio n o f electro ly tes r e a b s o rp tio n rate s in re n a l tu b u le s , m a in ly d is ta l tu b u le .

K eyw ords □ D iltia z e m , a n tid iu r e tic actio n , d iu r e tic actio n, do g

많은 Ca고우 channel차단제 중 phenylalkylamine계 인 verapamil과 dihydro-pyridine 계인 nifedipine, nicardipine, nimodipine 및 benzothiazepine계 인 di­

ltiazem 등이 임상적으로 적극 활용되어지고 있고 diphenylpiperazine계는 연구 충에 있는 상태이다.오^

이런 channel차단제는 심혈관계에 대한 많은

연구결과 심장의 수축성, SA node외 자동성 및 AV node의 전도성 등의 억제와 혈관확장작용 때문에 고 혈압파 부정맥에 응 용 되 어 진 다 . " 이 외 에 평활근, 신 경, 내분비선등 여러기관기능에 대한 많은 보 고가 있 다 5 신장에 대하여서는 개에서 dihydropyridine계 인 nifedipine의 propranolol과 ouabain에 의하여 억제를 받는 신혈류역학적 개선과 신세뇨관에서의 직접적인 전헤질 재흡수억제에 의한 이뇨작용가과 phenylalky- lamine 계인 verapamiP과 methoxyverapamiP 이 중 추에서 신신경을 통한 항이뇨작용과 신장에서외 직 접작용에 의한 이뇨작용을 겸유하는 것으로 알려져

*본 논문에 관한 문외는 이 저자에게로

있다.

Benzothiazepine계인 diltiazem은 일정압으로 관 류된 적출한 개의 신장에서 혈류롤 중가시킴이 보 고**«되었는가 하면 사구체여과율이나 신혈류에 별다 른 번화없이 뇨량과 뇨중 전해 질 배설량이 증가한다는 주장도 있다.**^ 또한 diltiazem은 *사람의 혈중에서의 renin활성도 증가와 관류신장에서외 renin 분비가 증가한다는 보고도 있 다 .""그 러 나 이런 결과는 실험 동물, 실험조건의 차이에 따라 그 작용앙상이 상이 하다. 따라서 혈관확장작용이 nifedipine보다는 약하 나 verapamil보다는 강한 diltiazem^자의 신장에 대한 작용을 정확히 파악하여 고혈암 치료 기전을 정확히 하고저 본 실험을 시행하였다.

실험재료 및 방법

재 료 ~ 사용약물은 diltiazem HCl(Sigma, USA), creatinine anhydrous(Sigma, USA), p-aminohippu-

딜티아셈외 개 신장기능에 미치는 영향

r ic a c id ( S ig m a , U S A ) , p e n t o b a r b it a l s o d iu m (E n to - b a r ® 한림제약) 등이며 p e n t o b a r b it a l s o d iu m 은 주 사제를 그대로 사용하였으나 다른 약물은 사용직전에 생리식염수에 용해시켜 사용하였다.

사용기기는 s p e c t r o p h o t o m e t e r ( C o le m a n C o ., U S A ) , f la m e p h o t o m e t e r ( C ib a - C o r n in g C o ., E n g ­ la n d ), o s m o n ie t e r ( P r e c is io n C o ., U S A ) , p e r is ta ltic p u m p ( T o k y o , R ik a k ik a i C o ., J a p a n ) , in f u s io n p u m p ( H a r v a r d C o ., U S A ) , p h y s io g r a p h y ( G r a s s C o ., U S A ) , 원심분리기( K u k u s a n E n s in k i C o ., J a p a n ) 등이며 실 험동물은 체중 1 0 .0 ~ 1 6 . 0 k g 의 자응잡견을 사용하였 다.

방 법 "실 험 동 물 은 실험 전일은 절식 시 켰으나 물은 자유로히 취하도록 하였다. 마취는 p e n t o b a r b ita l so- d i u m 을 3 5 .0 m g / k g , i.v .로 투여 하였으며 필요에 따라 추가투여하였다. 마취된 개는 동물고정대에 배위로 고정하고 호흡을 용이 하게 하기 위하여 e n d o tr a c h e a l t u b e 를 기도내에 삼입 고정하였다. 주입액은 상지정 맥내에 p e r is t a lt ic p u m p 를 이용하여 주입하였다. 집 뇨는 마취된 개를 정중절개로 개복하고 양측수뇨관에 적당한 크기의 p o ly e t h y le n e 관( P .E .관)을 삼입고정 하 여 시행하였다. 약물투여는 정맥내 투여하는 경우는 주입액을 주입하는 상지정맥을 이용하였고, 한쪽 신 동맥내에 약물을 투여하는 경우는, 앙측수뇨관에 P . E . 관을 삼입고정하여 뇨를 따로 모으도록 한 다움 개를 측좌위로 재고정하고 좌측절개로 좌측신동맥을 노출시켜 남시모양으로 구부린 2 3 g a u g e 주사침을 P .E .관으로 h a r v a r d - 주입 p u m p 와 연결한 다옴 신동 맥내로 천자하여 1 8 m / / h r 의 속도로 생리식염수를 주입하여 주사침이 막히지 않도록 하였다가 약액파 교환하여 주입하거나 주사기를 이용하여 b o lu s 로 주 사하였다. 경동맥내에 약물을 투여하는 경우는 경부를 절개하여 경동맥을 노출시킨 후 신동맥내 약물을 투 여하였을 때와 같은 방범으로 하되 남시모양의 주사 침을 경동맥내로 천자하여 시행하였다. 이때의 생러 식염수의 주입속도는 1 2 .0 m / / h r 로 하였다.

C le a r a n c e 물질인 c r e a t in in e 과 p - a m in o h ip p u r ic a d d ( P A H ) 는 일정한 농도에 일시에 도달하도록 초 희 량(c r e a t in in e = 5 0 0 m g / k g , P A H = 6 m g / k g ) 을 정 맥내에 투여한 후 곧이어 뇨중에 배설되는 앙만큼 주업액에 첨가하여 혈중농도가 일정하게 유지하도록 하였다. 매 c le a r a n c e 중간기에 고동맥내에 h e p a r in -

s a lin e 으 로 채운 p o ly e t h y le n e 관을 삽입고정하여 채 혈하고 곧 원심분리하여 분 리 한 혈청을 냉장고에 보 관하였다 가 뇨와 함께 분석에 사 용 하 였 다 .

사구체여과율은 c r e a t in in e c le a r a n c e 로 , 신 혈류량 은 P A H 의 c le a r a n c e 를 구하여 측 정 하 였 고 혈압변동 은 고동맥에 p r e s s u r e t r a n s d u c e r 를 연결하여 G r a s s p h y s io g r a p h 상에 기록하여 계측하였다. C le a r a n c e 물 질인 c r e a t i n i n e 파 P A H 의 분석은 각 각 Philips'*** 방 법과 S m i t h 등®외 방법에 의하였으며 N a _* 과 K ' 는 f la m e p h o t o m e t e r 로, o s m o la r it y 는 o s m o m e t e r •로 측 정하였다.

통계적 유의성검토는 대 조치로 부터외 번 화 를 S t u d e n t p a r ie d **t"test****로 하였다.

실 험결과

정맥내의 diltiazem의 신 장 작 용 ~ D i l t i a z e m 을 개외 정 맥내 에 3 .0 | ig / k g / m in 로 주입 하는 경우 주업 개 시 첫기에는 약간외 뇨량증가를 나 타 내 었 으 나 유외성 언 걸과는 아니였고 다움 두번 째 , 세 번 째 기 에 서 는 뇨량에 하등의 번화를 관찰할 수 없었다. 이때외 신기 능 에 도 별다른 번화를 발견할 수 없었다.

T a b le I 은 d i lt i a z e m 을 3.'0 | jg / k g / m in 로 투여 한 실 험 6예를 종합검토 처리한 것이다. 여기에서 뇨량 은 물론 다른 신기능에서도 유의성인 변 화 를 관 찰 할 수 없었으나 뇨중 Na^ 배설량(En,)는 증가외 경향을 나 타 내었다. D i lt i a z e m 을 증량하여 1 0 .0 j i g / k g / m i n 로 주입한 설험에서는 첫기에서는 뇨량에 변 화 를 일으 키지 않았으나 두번째부터 뇨량이 감소하기 시작하여 네 번째기 에 서는 유외성 감소를 나 타 내 었 고 이 네번 째기에서 신기능은 삼투질 및 자 유 수 제 거 율 ( C o s m , CH₂O )파 뇨중의 Na" 배설량( E i J 의 감 소 를 나타내 었다. 또 한 신세뇨관에서 N a" 외 재 흡수율(Rsa)외 증 가가 일어났다.

T a b le I I 는 d ilt i a z e m 을 1 0 .0 | _ ig /k g /m in 로 증량하여 정맥내 투 여한 실험 6예를 종합통계 처리한 것이다.

뇨량을 보면 5 .0 0 ± 0 .1 7 ( m e a n ± S .E .) m / / m i n 에 서 네 번째기엔 3 .6 6 ± 0 .5 0 m / / m i n 로 유의성 인 감소를 나 타 내었고 C o s m 와 C H 2O 는 대조처 4 .1 5 ± 0 .2 4 m / / m i n 과 0 .8 0 ± 0 .1 4 m / / m i n 에 서 3 .5 7 ± 0 .2 2 m / / m i n 과 0 .1 0 ± 0 .0 2 m / / m i n 로 감소하였다. 또한 En,는 5 5 1 .7

± 2 8 .2 5 E q / m i n 에 서 4 8 8 .9 ± 5 0 .5 2 u E q / m i n 로 감소

T a b le I — E ffe ct o f d iltia z e m (3 ,0 | ig /k g /m in ) in fu s e d in to v e in o n re n a l fu n c tio n in d o g 그'im e s

Parameters'''-''----^ C o n tro l O ' - 10' 1 0 - 2 0 ' 2 0 '~ 3 (y V o l{ m //m in ) 5.10+ 0.17 5.54+ 0.37 5.35+ 0.40 5.06+ 0.49 G F R (m //m in ) 48.4 ± 3.70 55.7 ± 5.15 49.1 ± 4.39 49.0 ± 4.98 R P F (m //m iiV ) 100.4 + 7-19 104.2 + 10.69 109.9 + 10.86 108.« + 10.P5

F F (% ) 48.2 ± 3.85 53.5 + 4.82 44.7 + 4.10 45.0 + 4.25

C o s m (m //m in ) 4.23± 0.24 4.46+ 0.34 4.53+ 0.31 4.40± 0.29 C H ^C K m /A n in ) n . ^ i 1.0ft+ O.fil

0R9.+

E N a ( | i E q / m i n ) 563.1 ± 2 8 .8 3 615.9 ± 3 6 .0 2 638.5 ± 4 7 .1 1 612.1 ± 45.86

I니 %) 93*3 + O.fifi 92.9 + 1.06 92.8 +

o m

E K (|iE q/m in) 59.1 ± 3.32 67.2 ± 6.06 67.1 ± 5.82 68.3 ± 6.84

Rk( % ) 79.2 ± 2.13 77.7 ± 3.24 77.6 ± 2.33 77.3 ± 2.26

M e a n v a lu e s a n d S .E . fro m 6 e x p e rim e n ts . V o i = u r in e flo w rate. G F R ai)d R P F = g r o m e r u la r filtra tio n rate s an d re n a l p la s m a flo w m e a s u re d by cle a ra n c e o f c re a tin in e a n d P - a m in o h ip p u ric acid, resp , C o stn a n d C H 2 0 = c le a r a n c e s o f o s m o tic s u b s tan ce s a n d free w ate r, resp. Enb a n d E k = e x c r e to r y rate s o f s o d iu m a n d p o ta s s u im in u rin e , resp.

Rn3 a n d Rk= fractio n o f filte re d s o d iu m a n d p o ta s s iu m re a b so rb e d in th e tu b u le s . F F — filtra tio n fr a c tio n (G F R / R P F X 100).

T a b le I I — E ffe ct of d iltia ze m (1 0 .0 jig /k g /m in ) in fu s e d in to v e in o n re n a l fu n c tio n in d o g

P a r a m e t e r s ' ' ' ^ ^ C o n tro l 0 - 1 0 ^ i( T ^ 2 ( y 2 0 - 3(r 3 0 - 4(y V o l{ m //m in ) 5.00± 0.17 5.03± 0.51 4.56± 0.57 4.29± 0.59 3.66± 0.50*

G F R (m // m in ) 47.4 ± 3.63 49.2 ± 4.93 49.1 ± 6.46 46.0 ± 4.13 45.8 + 3.71 R P F (m //m in ) 98.4 ± 7.05 107.1 ± 9.85 105.8 ± 10.05 107.0 + 9.91 102.3 + 9.50 F F (% ) 48.2 ± 4.55 45.9 ± 4.08 46.4 ± 4.23 43.0 ± 4.13 47.6 ± 4.57 C o s m (m //m in ) 4.15+ 0.24 4.53± 0.23 4.25+ 0.14 3.96± 0.19 3.57+ 0.22*

C H 2 0 (m //m in ) 0.80± 0.33 0.50± 0.51 0 ,2 9소 0.50 0.17± 0.41* 0.10± 0.43*

E N aC ^Eq/m in) 55 1 .8 + 2 8 .2 5 623.6± 48.93 590.7± 49.81 546.5 ± 47.39 488.9 ± 50.52*

Rn,(% ) 92.4 ± 0.67 92.2 ± 0.75 92.2 ± 0.78 90.9 + 1.61 93.2 + 0.89*

E K O iE q /m in ) 57.91 ± 3.25 67.23+ 6.78 63.6 ± 6.22 58.5 ± 6.40 55.0 ± 0.02 R .(% ) 78.4 ± 2.11 77.5 ± 1,45 77.6 ± 1.24 79.0 ± 1.05 80.2 ± 1.19 M e a n v a lu s a n d S .E . fro m 6 e x p e rim e n ts . A s te ris k s in d ic a te sig n ific a n c e o f d iffe re n c e (P < 0 .0 5 ) fro m th e co rre s­

p o n d in g v a lu e s of c o n tro l e x p e r im e n t. L e g e n d s as in T a b le I

하였으며 Rn3는 92.4±0.67% 에서 93.3소 0.89% 로 증 대 되었다. 이런것은 통계적 유외성을 나타내는 결 과였다.

Table III는 diltiazem의 투 여량을 중가시켜 실시 한 실험 2에를 평균한 것이다. 이때 diltiazem은 30.0 fig/kg/min로 주업되었다. 이 실험의 결과도 table II 에서 나타난 것과 동일한 앙상을 나타내었다. 자세히 설명하면 뇨량외 감소와 더불어 Cosm, En3 및 Ek외 감소가 나타났고 Rnh 와 R k 의 증가 가 나타났다. 그 감 소 현상은 10.0 |jg/kg/min외 실험때와 비하여 더욱 뚜 렷함을 나타내었다.

한쪽 신동맥내 diltiazem의 신장작 용 一 Diltiazem을 정맥내 투여시 나타난 항이뇨작용이 신장에 대한 직 접작용인지 또는 간접작용인지 그렇지 않으면 다른 작용이 나타나는가롤 검토하기 위하여 한쪽 신동맥 내에 diltiazem을 주입하여 나타나는 신장기능외 ^번 화톨 ditiazem을 투여 하지 않는 다른 신장기능번화를

준치로 하여 비교검토 하였다.

Table IV는 diltiazem을 한쪽 신동맥내 1；0 |ig/kg/

min로 주업한 설험 6에를 종합처 러한 것이다. Table IV 에서 나타난 것처럼 diltiazem을 정맥내 주입시와는.

달리 주입신에서 현저한 이뇨작용을 나타내었다. 그

J. Pharm . Soc. Korea

딜티아셈의 개 신장기능에 미처는 영향 571

T a b le I I I — E ffe ct o f d iltia z e m in fu s e d in to th e v e in o n re n a l fu n c tio n in d o g

T im e V ol G F R R P F C o s m C H 2O Ewa Rnh Ek RK

(m in ) (m //m in ) (m //m in ) (m //m in ) (fiE q /m in ) (% ) ( liE q / m in ) (% )

0 - 1 0 3.05 55.9 129.4 4.31 - 1 .2 6 473.7 94.0 65.5 75.8

1 0 - 2 0 3.14 56.3 131.7 4.45 - 1 .3 1 475.4 93.9 63.8 76.6

D iltia z e m 30.0 lig /k g /m in i.v.

2 0 - 3 0 2.74 51.0 123.6 3.80 - 1 .0 6 411.8 94.4 58.9 76.1

3 0 - 4 0 2.56 54.2 137.5 3.59 - 1 .0 3 382.4 95.0 61.9 76.4

4 0 - 5 0 2.36 52.5 130.7 3.46 - 1 .1 0 356.8 95.1 56.5 77.2

5 0 - 6 0 2.19 53.0 139.7 3.14 - 0 .9 5 337.1 95.6 52.3 79.1

D a ta fro m exp. N o . 669 a n d 671. L e g e n d s as in ta b le I.

T ab le I V - E f f e c t o f d iltia z e m ( 1 .0 lig / k g / m in ) in f u s e d in t o a r e n a l a r te r y o n r e n a l f u n c t i o n in d o g

C o n tro l 0 - 1 0 ' 10^-20* 2 (T ^3 (T

V o l(m //m in ) L 2.52± 0.63 3.61± 0.59* 3.67± 0.56* 3.65 ± 0.62*

R 2.50± 0.62 2.47+ 0.63 2.41+ 0.68 2.33± 0.68

G F R (m //m in ) L 25.3 ^± 1.18 27.4 ^± 1.05 26.8 ± 0.58 26.2 ^± 0.63

R 25.2 ± 1.18 25.2 ± 1.48 25.3 ± 0.84 25.6 ± 0.84

R P F (m //m in ) L 60.3 ± 5.11 65.5 ± 3.84* 69.5 ± 3.21* 69.1 ^± 2.56*

R 60.5 + 4.83 61.3 ± 5.11 62.0 ± 4.85 63.4 ^± 3.55

F F (% ) L 42.0 ^± 3.95 41.8 ± 4.08 38.6 ± 3.91* 37.9 ± 3.63*

R 41.7 ^± 3.98 41.1 ± 3.95 40.8 ± 3.88 40 .4 ± 3.93

C o s m (m //m in ) L 1.96± 0.17 2.74± 0.36* 2.94± 0.40* 3.05+ 0.36*

R

C H 2 0 (m //m in ) L 0.55± 0.59 0.87± 0.65 0.73± 0.63 0.60± 0.60

R 0.40+ 0.62 0.43± 0.63 0.35± 0.64 0.34± 0.63

EN a(|iEq/m in) L 230.4 ± 27.58 373.4 ± 55.36* 392.5 ± 353.31* 39 1.8 ± 358.33*

R 261.9 ± 24.57 265.6 ± 23.62 267.0 ± 2 2 .2 2 265.2 ± 26.33

R N a ( % ) L 93.8 ^± 0.88 90.6 ± 1.78* 90.1 ± 1.56* 90.0 ^± 1.62*

R 92.9 ± 0.94 92.7 소 1.06 92.9 ± 0.71 93.0 ^± 0.81

E K (|iE q/m in) L 42.2 ± 6.08 50.5 ± 5.61* 50.3 ± 4.65* 48.7 + 5.73*

R 43.3 ± 5.55 43.5 ± 6.41 42.4 ± 6.22 41.1 ± 6 .00

Rk(% ) L 67.3 3.10 63.3 ± 3.29* 62.6 ± 2.87* 63.2 ± 3.51*

R 66.3 ± 2.81 65.8 ± 3.74 66.9 ± 3.99 68.0 ± 4.18

N V K 우 {% ) L 18.3 ± 1.52 13.5 ± 1.21* 12.8± 1.18* 12.4 ^± 1.15*

R 16.5 ± 1.56 16.4 ^± 1.61 15.9 + 1.60 15.5 ± 1.50

M e a n v a lu e s a n d S.E . in T a b le I, a n d II.

fro m 6 e x p e rim e n ts . L = le ft(e x p e r im e n ta l) k id n e y . R = r i g h t (c o n tro l) k id n e y . L e g e n d s as

러나 대조신에선 오히려 뇨량의 감소의 경향이 나타 났다. 이때 d i lt i a z e m 외 주업신의 기능번확를 보면 신혈류량( R P F ) 의 현저한 증가와 C o s m 와 ENa와 E k (뇨중 K " 배설량)가 증가 하 였 고 RNa와 Rk(신세뇨관에 서외 K " 외 재흡수율)가 뚜렸하게 감소하였다. 또한 K V N a ^버도 유의성인 감소를 나타내었다. 나아가 대조신에서는 뇨량의 감소외 경향을 나타내었는 데도

불 구 하 고 신기능외 번화는 뚜 렷 한 점을 발 견 할 수 없었다.

F ig . 1은 ta b le I V 에 나 타 난 결과를 1 0 0 분 율 로 환 산하여 그림 으 로 나타낸 것 이 다 . F ig . 1 에서 보 는 바와 같이 d ilt i a z e m 1.0 | ig / k g / m in 로 주 입 한 신에서외^뇨 량은 첫번째기에 1 4 3 .3소 1 1 .7 2 % , 두 번째 기 에 서 1 4 5 .6

± 1 1 .1 1 % 로 , 세번째기에선 1 4 4 .8 ± 1 2 .3 0 % 로 증 가 하

F ig . 2 — P e rc e n ta g e c h an g e s o f re n a l fu n c tio n in d u c e d by d iltia z e m (3 .0 나g /k g /m in ) in fu s e d in to a re ­ n a l a rte ry in dog. D a ta fro m tab le V. L e g e n d s as in F ig . 1.

]. Pharm . Soc. Korea 러나 대조신에서는 뇨량외 뚜렸한 감소현상이 나타 났다. 즉 2 .5 8 ± 0 .6 4 m / / m i n 의 대조처에 비하여 d i l ­ t ia z e m 후 4 번째기에선 1 .7 8 ± 0 .6 0 m / / m i n 로 약 3 1 % 외 감소를 나타내었을 뿐 아니라 통계적 유외성도 나타내었다. 또한 이 때 Ek외 감소와 Rs. 외 Rk의 증가를 나타내었다. 이때 실험실에서의 기능번화를 뇨량외 증가와 신혈류량( R P F ) 외 현저한 증가가 나 타났으며 이것은 d ilt i a z e m 을 소량 주입하였을 때와 같은 양상이였다. 또한 C o s m 외 뚜렷한 증가현상이 나타났다. 나아가 Ewa와 E k 외 증가, R s A R k 및 K/

N a 비의 감소가 나타났다. 그 러 나 C H ^O 는 첫번째기 에서는 증가경향이었으나 유의성은 아니였고, 두번 째기는 아무런 변화가 없었으나 3 번째기와 네번째기

였다. 이 때 신기능중 뇨량외 증가와 비숫한 비율로 증 가한 것은 C o s m 와 ENa로 평가되었다. 또한 G F R 나 R P F 은 중가는 하였으나 그 중가율은 미약한 것으로 나타났다.

T a b le V 는 d i lt i a z e m 의 투여량을 증대하여 한쪽 신동맥내에 3 .0 | ig /k g / m in 로 투여한 설험 6 에를 종 합하여 통계처러한 것이다. 여기에서 뇨량을 보면 실 험신에서 대조처 2 .6 p ± 0 .6 5 m / / m i n 에 대하여 d iitia - z e m 후 첫기에서 4 .2 4 ± 0 .4 8 m / / m i n 로 약 6 3 % 외 증 기•를, 두 번 째 기 에 서 도 4 .2 0 ± 0 .5 4 m / / m i n 로 약 6 2 % 의 증대를 나타내었다. 이 뇨량 중가현상은 네번째기까 지도 그 율은 둔화되었으나 증가는 계속되었다. 그

% 130

120

m 110

100

90

200 175 Z 150

^ 125 100

a 110

^

100

120

c r 1 1 0

Q 100 9 0

175 150

^ 125 100 9 0

—G iil3sLl—

10 20 3 0 m in

F ig . 1 P e rc e n ta g e c h a n g e s o f re n a l fu n c tio n in d u c e d by d iltia z e m (1.0 | ig /kg /m in ) in fu s e d in to a re n a l a rte ry in dog. D o tte d c o lu m n : e x p e r im e n ta l k i­

d n e y . L a ttic e d c o lu m n : c o n tro l k id n e y . D ata fro m ta b le IV . L e g e n d s as in T a b le I.

% 140 120 f l O O

8 0 6 0

250 0200

= 150 100 5 0

130p * 120 ' a 110

100 9 0

*

1

★

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1

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120 또 110

O 100 9 0

175 150 _ 125

> 100 75 5 0

«bL

1

iii.

딜티아셈의 개 신장기능에 미처는 영향 ⁵⁷³

T ab le V — E ffect o f d iltia ze m (3 .0 | ig /k g /m in ) in fu s e d in to a re n a l a rte ry o n re n a l fu n c tio n in d o g

P aram etei*S \

C o n tr o l 0 - 1 0 ' 1 0 - 2(r 2 0 - 3(y 30 -_4(y

V o l(m //m in ) L 2.60± 0.65 4.24± 0.48* 4.20± 0.54* 3.83± 0.46* 3 .6 1 + 0.42*

R 2.58± 0.64 2.25± 0.70 2.0^± 0.69 1.94± 0.67* 1.78+ 0.60*

G F R (m //m in ) L 26.1 ± 1.22 28.3 ± 1.10 28.8 ± 1.43 27.9 ± 1.44 28.0 ± 1.56 R 26.0 ± 1.22 24.2 ± 1.27 25.8 ± 1.50 24.8 ± 1.44 24.8 ± 1.48 R P F (m //m in ) L 62.1 ± 5.26 74.5 ± 3.75* 75.5 ± 1.16* 72.3 ± 1.33* 74.4 ± 2.35*

R 62.3 ^± 4.97 62.2 ± 4.25 64.4 ± 3.32 63.2 ± 3.86 62 .6 ± 3.81 F F (% ) L 42.0 ± 4.05 38.0 ± 3.56* 37.1 ± 3.81* 38.6 ± 3.73* 38 .8 ± 3.58*

R 41.7 + 3.93 39.7 ± 3.73 40.2 ^± 4.01 39.3 ± 3.97 39 .6 ± 3.83 C osm (in//m in) L 2.02± 0.18 3.54± 0.29* 3.64± 0.25* 3.50± 0.20* 3.42 ± 0.11*

R 2.16+ 0.14 1.98+ 0.12 1.87± 0.14 1.82 ± 0.20 1.78± 0.19*

C H 2(X ni//m in) L 0.57± 0.61 0.70± 0.63 0.58± 0.63 0.33+ 0.54 0 .1 9 ± 0.47*

R 0.41 ± 0.64 0.28± 0.62 0.22± 0.59 0.11+ 0.49 0.01 ± 0.43*

E N a(liE q/m in) L 237.3 ± 28.41 486.0 ± 3 9 .4 8 * 501.5 ± 39.77* 481.6 ± 28.21* 468.4 ± 2 1 ,1 1 * R 269.8 ± 25.31 259.3+ 28.24 250.8 ± 23.92 245.7 ± 20.76* 238.3 ± 20.41*

Rn.(% ) L 94.7 ^± 0.89 89.9 ± 1.49* 88.9 ^± 1.61* 89.1 ± 1.25* 8 9.5 ± 0.96*

R 93.8 ^± 0.95 93.8 ± 0.83 94.3 ^± 0.89 95.5 + 0.94* 94.6 ± 0.89*

E K ((iE q /m in ) L 43.5 ± 6.26 56.70± 3.60* 55.7 ± 3.12* 53.4 ± 2.40* 52.0 ± 2.31*

R 44.6 ± 5.72 39.30± 6.21 38.1 ± 6.14 35.5 ± 5.90* 34.0 + 5.37*

Rk(% ) L 68.0 ± 3.13 60.7 ± 1.36* 61.9 ± 1.31* 62.2 ± 0.91* 63.3 ± 0.67*

R 67.0 ± 2.84 69.3 ± 3.79 71.5 ± 3.73 72.6 ± 3.44* 73.7 ± 3.12*

K /N a (% ) L 18.3 + 1.52 11.7 ± 1.09* 11.0 + 1.04* 11.1 ± 1.10* 11.0 ± 1.08*

R 16.5 ± 1.56 15.2 ± 1.48 15.2 ± 1.49 14.5 ± 1.41 14.3 ± 1.39 M e a n v a lu e s a n d S .E . fro m 6 e x p e rim e n ts . L e g a n d s as in ta b le I, I I a n d III.

에서는 오히려 감소경향이였다.

Fig. 2는 table V 에 나타난 결과를 백분율로 도시한 것이다. 여기서 나타나는 바를 보면 대조치를 100으로 하였을 때 뇨량은 첫번째기에서 163.0±9.23%로, 두 번째기에서 161.5± 10.38%로 증대하여 통계적 유의 성을 나타내었을 뿐 아니라 세번째기와 네번째기에 서도 뚜렸한 증가가 나타났다. 그러나 반대측신장에 서외 뇨량은 첫번째기부터 감소하기 시작하며 네번 째기에서는 69.0± 11.63%로 감소하였고 이는 통계적 유의성인 감소현상이다.

Table VI는 diltiazem을 한쪽 신동맥내에 투여한 후 실험신에서의 이뇨작용이 가장 뚜렷한 두번째기 에서의 뇨량의 증가와 신기능번화의 제원간의 상관 관계를 검토한 것이다. 이 table V I에서 나타난 바와 같이 뇨량외 변화와 밀접한 상관관계를 나타낸 것은 뇨중 Na" 배설량( E ( J 임을 확인할 수 있었다. 다시말 하면 Voi과 E^a간에서는 r= 0 .9 5로써 P<0.()1 이다.

그리고 V이과 R P F간에서도 r= 0 .8 9로써 probability

T a b le V I — R e la tio n s h ip s b e tw e e n c h a n g e s o f v a rio u s p a r a m e te rs o f r e n a l fu n c tio n a fte r a d m in i­

s tr a tio n o f d iltia z e m in to a r e n a l a r te r y of d o g

A d m in is tr a tio n

K id n e y b a r P

V o i ： G F R - 3 .8 2 7.87 0.68 n s V o i ： R P F 5.41 11.62 0.89 < 0 .0 2 V o i ： C o s m 0.48 0.91 0.49 n s V o i ： E n 3 59.46 175.41 0.95 < 0 .0 1

V o i ： E k 6.23 3.31 0.36 n s

F r o m th e re g r e s io n e q u a tio n , Y = b X + a, r = c o r re la tio n c o e ffic ie n t. D a ta fro m 2 n d p e r io d s a fte r a d m in is tr a tio n o f d iltia z e m (3 .0 | ig /k g /m in ) in to a r e n a l a rte ry . P = p r o ­ b a b ility n s = n o n s ig n ific a n c e . L e g e n d s as in ta b le I.

는 0.02이다. 따라서 다같이 유 의성인 상관성이 있음 을 나 타 내 었 다 .

경동맥내 diltiazem의 신 장 작 용 一 Diltiazem 을 정 맥내 투여시 많은앙의 diltiazem에서 뚜 렀 한 뇨량외

T a b le V I I — E ffect o f d iltia z e m (1 .0 |ig/kg m in ) in fu s e d in to c a ro tid a rte ry o n re n a l fu n c tio n in d o g T im e s

C o n tro l 0 - 1 0 ' 1 0 - 2 0 * 2 0 - 30'

V o l(m //m in ) 4.42± 0.18 4.58± 0.43 4.98± 0.51 5.50+ 0.60

G F R (m // m in ) 62.1 ± 3.09 60.5 ± 4.45 63.3 ± 3.08 63.0 ± 4.99 R P F ( m // m in ) 148.4 ± 12.68 143.4 ± 9.73 149.8 ± 14.03 142.8 ± 8.21

C o s m (m //in in ) 4.94± 0.20 4.96± 0.35 5.14± 0.40 5.19± 0.38

C H 2 0 (m //m in ) - 0 .5 2 + 0.16 - 0 .3 7 ± 0.14 - 0 .1 6 ± 0.14 0.39± 0.16*

E N a(jiE q /m in ) 603.3 ± 2 6 .0 3 610.6 ± 42.30 658.3 ± 46.65 661.2 ± 5 4 .4 7

RNa(%) 93.5 ± 0.27 93.2 ± 0.16 93.1 ± 0.15 93.0 ± 0.17

E K ^JiE q/m in) 59.1 ± 4.27 63.5 ± 5.38 68.9 ± 4.51 72.2 ± 6.15

Rk(% ) 81.0 ± 0.87 79.0 ± 0.69 78.3 ± 0.38 77.1 ± 0.55

M e a n v a lu e s an d S .E . fro m 6 e x p e rim e n ts . L e g e n d s as in ta b le I.

감소현상이 나타났다. 그러나 한쪽 신동맥내 루여시는 정맥내 투여시와는 달러 투여신에 한한 현저한 이뇨 작용이 나타났다. 그렇다면 경동맥내에 diltiazem을 투여하여 diltiazem을 주로 중추에 작용케 하면 신 장기능에 어떤 번화가 나타나는가를 검토하고자 하 였다.

Table V II은 diltiazem을 경동맥내 1.0 |ig/kg/min 로 투여 한 실험 6에를 종합하여 처리 한 것이다. 뇨량의 경우 증가의 경향은 나타났으나 유의성인 것은 아니 였으며 이때의 신기능의 번화도 뇨량이 중가한 것으로 보이 는 3번째기에서 Cosm, CH₂O 및 ENa와 Ek도 중 가경향을 나타내었다. 그러나 통계적 외외는 나타내지 않았다.

Table V III는 diltiazem을 경동맥내에 3.0|ig/kg/

m in로 투여한 실험 6에를 종함한 것이다. 여기에서도 table V I에서와 마찬가지로 뇨량의 증가의 경향과

Cosm, CH₂O, En₃, Ek가 뇨량이 증가한 기에서 증가의 앙상을 나타냈고 table V II에서와는 달러 RPF가 증 가의 앙상을 나타 내었으나 어느 경우에도 통계적 유 외성은 없었다.

Table IX 는 diltiazem을 경동맥내에 대량 중량하여 실험한 결과를 통계처리한 것이다. 이때외 diltiazem 의 앙은 30.0 |ig/kg/min였다. 여기에서는 뚜렷한 뇨

량의 감소와 더불어 모든 신기능의 감소와 와 Rk외

증대가 나타났다. Diltiazem을 정맥내에 투여시와 같 이 뇨량의 감소현상을 나타내었으나 신장기능의 변 화에서 정맥 투여시와 다른것은 신혈류역학적번화 (GFR과 RPF의 감소)가 나타난 것이다. 이때 FF는 변화가 없었다.

고 찰

고혈압은 신장기능의 번화에 커다란 영향을 받게

T a b le V I I I — E ffect o f d iltia 2 e m (3 .0 (ig /k g /m in ) in fu s e d in to c a ro tid a rte ry o n re n a l fu n c tio n in d o g

P a r a m e t e r e ''" '^ ^ ^ C o n tro l 0 - -10' 1 0 - 2 0 ^ 2 0 - 3 0 '

V o l(m //m in ) 3.92± 0.27 3.99± 0.30 4.06± 0.33 4.04± 0.20

G F R (m / /in in ) 60.1 ± 2.47 59.8 ± 3.45 64.7 ± 3.28 61.9 ± 3.54

R P F ( m //m in ) 133.3 + 6.23 137.6 ± 4.71 145.7 ± 5.34 154.9+ 4.48

C o s m (m //n iin ) 4.60± 0.14 4.88+ 0.35 5.12± 0.34 5.46± 0.39

C H 2 0 (m //m in ) ~ 0 .6 8 ± 0.23 - 0 .8 9 ± 0.12 — 1.06+ 0.08 - 1 .4 1 + 0.20 E N a(|iEq/m in) 562.7 ± 15.03 602.5 ± 3 3 .6 7 630.5 ± 3 3 .4 3 663.3+ 41.12

RNa(%) 93.7 + 0.30 93.2 ± 0.21 93.5 ± 0.04 92.8 + 0.06

E K (^ E q /m in ) 61.1 + 5.31 69.3 ^± 3.96 73.6± 4.04 78.3 ± 4.66

Rk(% ) 79.7 ± 1.41 76.8 + 0.10 77.2 ± 0.39 74.7 ± 0.11

M e a n v a lu e s a n d S .E . fro m 6 e x p e rim e n ts . L e g e n d s as in tab le I.

J. Pharm . Soc. Korea

딜티아샘외 개 신장기능에 미처는 영향 575

T a b le I X — Effect of diltiazem(15 |ag/kg/min) infused into carotid artery on renal function in dog

Parametei^''''''-^ Control 10-20' 20-30* 30-40^

Vol(m//min) 3.91 ± 0.31 2.63± 0.12* 2.19± 0.05* 1.34± 0.09* 1.44± 0.04*

GFR(m//min) 43.5 ± 2.82 41.9 ± 3.33 39.4 ± 4.16* 36.2 ± 3.75* 38.5 ± 4.09*

RPF(m//min) 121.3 ± 5.59 114.5 ± 4.66 103^ ± 6.88* 98.9 ± 4.34 헤* 105.3 ± 5.18*

Cosm(m//min) 3.69± 0.32 3.28± 0.28 2.41± 0.34* 1.67 ± 0.35* 1.78± 0.35*

CH20(m//min) 0.22± 0.42 -0.65+ 0.20* -0.22± 0.35* ■0.34+ 0.27* -0.35± 0.31*

ENa(|iEq/min) 470.0 ±44.11 418.2 ± 47.2* 291.6 ± 45.08* 174.4 ± 47.03* 188.5 ±46.50*

Rn. ( % ) 92.6 ± 0.58 93.2 ± 0.79* 95.1 ± 0.40* 97.0 ± 0.58* 96.9 + 0.47*

E：K(|jEq/min) 42.8 ± 7.90 36.9 ± 7.31* 33.3 + 7.05* 25.7 ± 5.39* 26.4 ± 4.32*

Rk( % ) 80.9 ± 2.36 83.0 ± 2.40* 84.0 ± 2.03* 86.6 ± 1.79* 85.5 ± 1.98*

Legends as in table I, II.

되므로 고혈압치료제로써 benzothiazepine계 Ca으'"

channel 차단제인 diltiazem의 신장기능에 대한 영 향을 관찰하기 위하여 본 실험이 실행되었다. Diltia- zem을 개 외 정맥내에 투여하였을 때 3.0 |ig/kg/min 에서는 신장기능에 하등의 영향을 미처지 않았으나 10.0 |ig/kg/min과 30.0 |ig/kg/min에서 뚜렷한 뇨량의 감소현상이 나타났다. 이때 신기능 번화는 삼투질제 거율(Cosm)과 자유수제거율(CHzO) 및 뇨중 Na" 과 K " 배설량(E^a, Ek)의 감소와 신세뇨관에서 Na" 과 K*

의 재흡수율(Rsa, Rk)외 증대를 나타내었다. 이 dil- tiazem을 한쪽 신동맥내에 주업하는 경우, 주입신에 한한 현저한 이뇨작용과 더불어 신혈류량(RPF), Cosm, ENa 및 Ek의 증대 및 Rn,와 Rk 및 K V N a 매 의 감소현상이 나타났다. 대조신에서는 많은량의 diltia- zem을 실험신에 투여 할 경우 감뇨현상과 더불어 정 맥내 무여때와 같은 신장기능변화가 나타났다. 경동 맥내에 diltiazem을 주입하는 경우 적은량(1.0 및 3.0jig/kg/min)에서는 신기능에 하등의 영향을 미치 지 않았으나 많은량(30.0ng/kg/min)에서는 뇨량의 현저한 감소와 더불어 ENa 와 Ek 외 뚜렷한 감소 및 Rk, 와 Rk 의 유외성인 증 대가 나타났고 이때 GFR 와 RPF도 약간의 감소현상이 나타났다. 이상외 결과로 보아 diltiazem온 신장에서의 직접적인 작용에 의한 이뇨작용과 중추를 통한 항이뇨작용이 겸유하는 것 으로 사료된다.

Diltiazem을 정맥내 투여시 Cosm와 Enb 및 Ek외 감소와 더불어 나타난 항이뇨작용이 중추를 통한 작 용으로 고려하는 것은 첫째 diltiazem을 신동맥내 직 접 투여하였을 때 오히려 이뇨작용이 뚜렷하게 나타

났으며, 둘째 diltiazem을 경동맥내에 투 여 하 였 을 때 정맥내 투여시 보다 더욱 급 속 하 고 뚜렷하게 항이뇨 작용이 나타났기 때문이다. 또 한 한 쪽 신동맥내에 많 은량(table V)을 투 여하는 경우 투 여 신 에 서 는 이뇨 작용이 나타나는데 반하여 반 대 측 신 에 서 는 항이뇨작 용이 나타 난 현상도 중추를 통 한 항 이 뇨 작 용 으 로 간 주하는 이유이다. 정맥 또는 경동맥내 투 여 한 diltia- zem 이 말초순환으로 유출되어 신장에 직접 작용하 는것 보다는 중추를 통 한 항이 뇨작용이 라고 생 각하는 것이 가장 타당하다.

여기에서 문제 점 은 정맥내에 투 여 한 diltiazem 이 중추로 뿐만 아니라 신동맥을 통하여 신장내로의 유 입도 이루어질 것이다. 그렇다면 그때 신장에서 이 뇨작용이 나타날 가능성이 있다. 그 러 나 본 실험에 서는 그렇지를 않았다. 그렇다면 본실험에서 정맥'내 투여한 diltiazem중 신장내 유 입 되 는 앙 보다는 경동 맥내로 유입되는 앙이 많 거 나 그렇지 않으면 신장내 유입된 양이 유효량에 미처지 못 하 는 반면 경동맥내 유입된 양은 중추에서 항 이 뇨 작 용 을 야 기 시 키 는 데 필요한 유효량에 도달하여서 작 용을 나타냄으로써 신장내에서의 이뇨작용이 중추적 항 이뇨작용에 옴폐 되는 것으로 생각할 수 밖에 없다 .

정맥내 또 경동맥내에 diltiazem을 주 입 하 는 경우, 혈압의 하강작용이 나 타났다. 이 혈압하강이 항이뇨의 원인이 될 수도 있다. 그 러 나 개에서 혈압이 80~180 m m H g 범위내에서는 자율 적 으 로 조절능력에 외하여 신기능에 하등의 영향을 미처지 못 할 뿐 아니라■지 본 실험에서도 정맥내 diltiazem을 투 여 하 였 을 때 혈압은 하 강하나 G FR 이 전혀 감소되지 않았 을 뿐 아니라

RPF는 유외성은 아니지만 오히려 증가의 경향을 나 타냈 다 . 따라서 혈압하강이 항이뇨외 원인으로 생각할 수는 없다. 이러한 diltiazem의 중추성 신장작용은 신경성 경로를 통하는 경우와 체액성경로를 통하는 경우를 생각할 수 있다. 그러나 그러한 작용기전에 관하여서는 더 많은 추구가 요망된다.

한쪽 신동맥내 투여한 diltiazem에 외한 실험신에 서외 이뇨작용의 기전은 신혈류역학적 번화라고 하 는 것보다는 신세뇨관, 주로 원위세뇨관에서외 전해질 재흡수억제에 기인되는 것으로 생각되어진다. 본 실 험에서 이뇨작용파 더불어 RPF의 유의성인 증가가 나 타 났 다. 그러나 GFR는 전혀 변화볼 일으키지 않 았다. 그리하여 여과분율 (FF)는 외의있게 감소하였 다 . 따라서 한쪽 신동맥내외 diltiazem에 외한 이뇨 작용기전에서 신혈류역학적 변화의 고 려 를 배제하는 것이다. RPF는 증가하나 GFR은 불변하는 현상온 사 구체 내외 vas afference(수업 관)와 vas efference(수 출관)외 관계에서 비롯된다.

Vas afference 가 확장하는 경우는 G FR 과 RPF가 다같이 증대되지만 vas efference가 확장하는 경우는 RPF는 증가하나 GFR은 vas efference의 확장 정도에 따 라 불변하기도 하고 증가하기도 하나 그 중가 정 도 는 국히 미약하기 때문에 FF외 현저한 감소가 나 타 나 몌 8) 이뇨작용에 크게 관여하나 기전으로는 크게 기여하지 못하는 경우가 종종 있다. 신세뇨관에서의 전해질억제가 이 diltiazem의 이뇨작용기전으로 고 려하는 것은 ENa와 Ek의 중가와 Rn3와 Rk외 감소가 나타났기 때문이다. 다시 설명하면 Esa나 Ek외 중가는 G F R 외 중대나 신세뇨관에서의 Rn,와 Rk외 감소에 의하여 나타날 수 있다. 그러나 본 실험에서는 GFR이 불변하였으므 로 신세뇨관에서의 Riv,나 Rk외 감소작 용에 의한 것으로 밖에 생각할 수 없다. 신세뇨관 중 에서 주로 원위부를 diltiazem의 작용점이라고 하는 것은 suki 등외**^*이론에 따라 Cosm의 현저한 증가와 C IW ) 의 불번 및 K V N a "비(미발표)외 감소를 그 근 거로 하고 있다. 전헤질의 재흡수를 억제가 근위부 에서 일어나는 경우 Cosm와 CH2O 가 동시에 중가하 게 되고 K V N a "*■비가 불번하며, Henle's loop에서 일 어나는 경우 Cosm는 증가하나 CH₂O는 불번이나 감 소 가 일어나지만 K V N a " 비는 불 변한다. 원위부에 일어날때 만이 Cosm 외 증가, CH₂O 외 불번내지 감소 및 K V N a ^비의 감소가 나타난다. 따라서 본 실험에

서의 신장내에서외 d iltia z e m의 작용점은 원위부라고 간주하게 된다. 또한 Ca"* c h a n n e l차단제의 일종인 n is o ld ip in e외 Na*" 한 C a오 율 c h a n n e l차단제의 일종인 n is o ld ip in e의 N a* 재흡수억제 장소룰 원위부라 한 것과 대단이 일치하기도 한다. 그러나 본 실험에서 신혈류량 증가가 이뇨작용에 직점적으로 관여하지는 않으나 간접적으로 신세뇨관에서 전해질 재흡수억제 에 관여하는 것으로 사료된다. 왜냐하면 뇨량의 증

가와 R P F외 증가 사이에서의 상관관계가 성립하며

(table V I) 또한 vas effe re n ce가 확장하는 경우 post g ro m e ru la r C3pill3ry내외 oncotic pressure7)- 낮아 지게 된다.^"® 즉 s ta rlin g facter 동에 영향을 미치게 된다.® 그 결과 세뇨관세포간막과 간질간에 있는 액 체외 혈관내 이동이 감소하기 때문에 신세뇨관에서의

N a과 수분의 재흡수가 억제되어 염류배설촉진과 이

뇨작용을 나타내기 때문이다. 이러한 Na* 재흡수감 소와 관련된 이뇨작용과 염류배설촉진작용은 다른 혈관확장제를 신장내 투여하였을 때 나타나는 것으로 알려져 있기도 하다.^*®

결 론

Benzothiazepine계 Ca요* channel 차단제 인 diltia- zem의 신장기능에 대한 영향을 관찰하기 위하여 본 실험이 실행되었다. Diltiazem을 개의 정맥내에 또는 경동맥내에 주입하였을 때 뇨량의 감소와 더불어 뇨중 Na" 및 K" 외 배 설 량 Ek)의 감소와 신세뇨관에 서의 Na" 과 K " 의 재흡수율(Rn,, Rk)의 중대를 나타 내었다. Diltiazem을 한쪽 신동맥내에 주입하였을 때 주입신에 한한 이뇨작용과 더불어 신혈류량(RPF),

삼투질의 제거율(Cosm)와 및 Ek의 중대와 와

Rk의 감소가 나타났다. 이상의 결과로 보아 diltia- zem은 중추를 통한 항이뇨작용과 신장에서 직접적 으로 신세뇨관, 주로 원위세뇨관에서외 전해질 재흡 수억제 에 외 한 이뇨작용을 겸유하는 것으로 사료된다.

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