서론
다형체 (polymorph)란 동일한 물질이 희랍어의
“많음(πολú)”의 모양(µορφη´)”의 합성어로서 동일한 분자가 서로 다른 배열을 가지는 결정을 일컫는 말이 다. 결정구조에서 다형체를 형성하는 원인은 반데르 발스힘, 수소결합 등의 분자 간 또는 분자 내 상호 작 용이 다르게 작용하여 결정이 생성되기 때문이며 이 로 인하여 다형체는 용해도, 용해속도, 화학적 안정성, 융점, 밀도 등의 물리적 특성이 달라지게 된다. 이와 같은 다형체의 물성은 활성의약물질의 제제화에 중요 한 고려 특성으로서 신약 및 개량신약 개발에서 가장 중요한 인자이다. 가장 대표적인 예가 Ritonavir이다.
본 화합물은 1992년 Abbott Lab.에서 HIV치료제로 서 개발된 활성의약물질이다. 4년 후 FDA 승인을 받 아 같은 해에 제약 시장에 진입하여 18개월간 판매되 었다. 그러나 뒤늦게 약물생산과정 중
에 많은 양의 약물이 용액 내에서 침전 되는 것을 발견하게 되었으며, 추가의 연구를 통해 뒤늦게 기존의 다형체 보 다 더 안정된 다형체가 존재하는 것을 확인하게 되었다. 서로 다른 다형체는 용해도, 용해속도 등에 차이가 있어 체 내에 흡수되는 정량이 다르므로 약물 로서의 치명적 문제를 야기할 수 있다.
따라서 유통되는 Ritonavir를 전량 회 수하는 것으로 일단락되었다. 그러나 이것은 활성의약물질의 열역학적 물성 제어를 위한 다형체의 중요성을 일깨 워준 사건으로서 많은 제약회사에서
본격적이 다형체 설계 및 탐색을 연구하게 되는 계기 가 되었다. 이와 같은 활성의약물질의 solid state 물성 에 대한 과학기술 및 산업계의 많은 관심은 최근 개최 되는 다양한 국제 학술회의, 워크샵 등에서 발표되는 연구논문의 양과 질을 보더라도 쉽게 짐작할 수 있다.
[그림 1]에서 보는 바와 같이 신약개발 과정에는 염형태, 다형체 스크리닝, 다형체 순도 등 다형체 설계 및 제어를 위한 결정화 기술이 요구된다. 이것은 원료 의약품에서 어떠한 결정형을 선택은 의약품에 대한 임학적 시험이나 특허, 관련법규 측면에서 매우 중요 한 사항이다.
본 글에서는 최근 제약분야에서 많은 관심의 대상 이 되고 있는 다양한 다형체(polymorph, co-crystal, salt form, pseudo-polymorph 등)에 대해 설명하고자 하였으며 그 가운데에서도 다형체(polymorph 및
활성의약물질의 다형체 제어기술
최아름, 안지훈, 김우식
경희대학교 화학공학과, {alum0908, wertyui12}@hanmail.net, [email protected]
그림 1. Step related with solid state properties during drug development [
“Polymorphism in the pharmaceutical industry”edited by Rolf Hifiker Wiley-VCH, 2006].
pseudo-polymorph 포함)의 중요성, 설계 및 제조기술에 대해 자세히 언급하고자 한다.
다형체의 정의
1821년 Mitscherlich가 비산염 (arsenate), 인산염, 황 등의 물질이 다른 분자구조를 가진다는 것을 처음 보고한 것이 다형체 (polymorph) 발견의 시초이다. 이후 1832 년 Wohler and Liebig가 Bezamide라는 유기화합물의 다형체를 처음으로 발견함 으로서 오늘날 제약, 정밀화학 분야의 다 양한 유기화합물의 다형체 연구가 시작되 었다. Ostwald가 Rule of Stage를 제시함
으로서 열역학적으로 다형체의 생원 원리를 이해하는 기초를 마련하였다. 그러나 1965년 McCrone에 학술 적 정의가 확립되기 전까지는 다형체에 대한 연구는 주로 경험에 의존한 시행착오법의 의해 진행되어 왔다.
학술적으로 정의된 다형체에 대한 개념은 다음과 같다[그림 2].
다형체 (polymorph) : 좁은 의미의 다형체는 동일 한 분자가 서로 다른 배열을 가지는 결정 고체로 정 의할 수 있다. 동일한 분자가 결정형성에서 다른 배 열을 가지는 원인은 분자간 또는 분자 내 서로 다른 상호작용에 의거한 것으로 알려져 있음. 넓은 의미 의 다형체란 용어는 동일한 분자로 이루어진 무정형 고체와 의사 다형체, salt form 등을 모두 포함한다.
의사 다형체 (pseudo-polymorph) : 일명 solvate 라고 함. 용액에서 결정화 과정 중에 용질분자와 동 시에 용매분자가 규칙적 또는 불규칙적 비율로 결 정 격자에 같이 결합하여 형성하는 결정을 의미함.
여기서 용매분자가 물인 경우 수화물(hydrate) 결 정이라고 함.
공결정 (co-crystal) : 의사 다형체의 일종임. 용액 내 2종 이상의 비휘발성 용질 분자가 규칙적인 비
율로 결정격자에 결합하여 형성된 결정을 의미함.
메조상 (mesophase) : 결정상과 무정형상의 중간 적 특성을 가진 용질분자가 부분적으로 정리된 상 태를 가진 고체상
Salt form : 용질분자가 산이나 염기 물질인 경우 중화반응을 통해 만들어진 염으로 구성된 결정
이와 같이 여러 가지 고체형태를 설계하고 제어하 는 이유는 제약공정 및 제제화에 가장 적합한 고체를 선별하기 위함이다. 다형체의 최적성은 다음과 같이 여러 단계의 과정을 통해 확인될 수 있다.
① 새로운 활성의약물질이 개발이 되면 일관되고 순 수한 재현성 있는 적절한 고체형태를 결정하여야 한다. 본 고체형태는 제제화 과정에서 전이 등의 원치않는 현상이 발생하지 않아야 한다. 이러한 특 성을 가진 적합한 고체형태를 설계 제조하기 위해 서 다형체, 의사 다형체, 공결정, salt form의 여러 가지 종류의 고체형태의 탐색을 통해 결정되어야 한다. 또한 적합한 고체형태, 다형체의 열역학적 물 성 및 속도론적 특성에 대한 자세한 조사도 이루어 져야 한다. 이러한 조사는 의약물질이 제제화 과정 그림 2. Diagram of solid structures [“Polymorphism in the pharmaceutical
industry”edited by Rolf Hifiker Wiley-VCH, 2006].
에서 원치않은 다른 다형체로 전이되는 것을 막을 수 방법과 아울러 원하는 다형체를 순수하게 제조 할 수 있는 결정화 원천기술 개발에도 기여한다.
② 활성의약물질의 적절한 다형체가 결정되어 제제화 과정을 통해 의약품으로 제조되면 제제화된 의약 품의 안정성 시험을 거치게 된다. 이 과정에서 의 약품은 다양한 환경에 노출되어 의약물질의 다형 체의 전이과정 발생 정도를 검사받게 된다. 온도, 습도 등의 외부환경에 따라 흡습, 조해 또는 다형 체 전이 등의 허용치 이하로 발생해야 제품으로서 의 가치가 있다. 따라서 이러한 평가를 통해 다형 체의 적절성을 평가한다.
③ 마지막 단계는 의약물질의 bioavailability를 평가하 는 것이다. Bioabailability는 용해도, permeability, dosage에 의해 결정된다. 여기서 다형체의 용해도 및 용해 속도는 bioavailability에 가장 큰 영향을 미치는 인자이다. 서로 다른 다형체의 경우 서로 다른 용해도와 용해속도를 가진다. 의약물질의 경 우 다형체가 다른 경우 최대 2배까지의 용해도 차 이를 가지는 것으로 알려지고 있다. 이러한 차이는 복용된 의약물질의 상당한 bioavailability의 차이 를 나타내어 인체에 치명적인 유해를 끼칠 수도 있 는 것이다.
다형체의 bioavailability를 설계하기 위해서는 다형 체의 용해도 및 용해속도 자료가 요구되며 이 자료는 의약물질의 최소 허용 용해도 및 용해속도를 예측하 는데 필수적이다.
최소 허용 용해도 (MAS)
= S*[target dosage(mg)/MAD
= target dosage/[Ka*SIWV*SITT]
여기서 MAS는 minimum acceptable solubility를 의미하며, S는 pH 6.5에서의 의약물질의 용해도, Ka 는 transintestinal absorption rate constant, SIWV는
small intestinal water volume (약 250ml), SITT는 small intestinal trasit time을 나타낸다. 일반적으로 각 다형체간의 용해도 관계는 상온 상압에서 안정한 다형체의 경우 낮은 용해도를 가지며 준안정 다형체 는 높은 용해도를 가진다.
다형체 스크린닝
제약 제제를 위한 최적의 의약물질 다형체를 개발 하는 것은 매우 어려운 작업이며 선택된 다형체가 최 적의 결정구조라는 것을 항상 의미하지는 않는다. 그 러나 최소한 제제화를 위해 선택된 다형체는 앞서 언 급한 제제화에 요구되는 제반 조건을 충족하여 제품 으로 판매 유통되는데는 문제가 없다는 판단하에 이 루어진 것이다. 그러나 Ritonavir 경우에서 보는 바와 같이 가끔 뜻하지 않은 상황이 발생하며 이를 예방하 기 위해서는 철저한 다형체 탐색과 각 다형체의 물성 조사가 세밀히 이루어져야 한다.
다형체 탐색을 위해서는 다양한 방법의 결정화 방 법 및 조건의 변화를 통해 현실적으로 나타날 수 있는 결정구조의 변화를 가능한 최대로 조사하여 분석할 수 밖에 없다. 현재 분자역학적 방법으로 의약물질의 분자구조에 따른 가장 안정한 분자간 상호작용 등은 이론적으로 예측 가능하다. 그러나 그러한 분자간 상 호작용을 유도할 수 있는 용액 및 결정화 조건을 정확 히 예측하는 것은 불가능하다. 따라서 모든 다형체 스 크리닝의 경우 경험적 시행착오 방법에 의존하고 있 는 것이 사실이다. 따라서 결정화 방법과 결정화 조건 의 모든 변화 가능성을 조사 확립하는 것은 다형체 스 크리닝을 위한 가장 기초라고 말할 수 있다. 다음 [표 1]에서 보는 바와 같이 결정화 방법은 과포화를 유도 하는 방법에 따라 다양한 결정화 방법이 존재할 수 있 다. 용액의 온도를 낮추어 용해도 변화를 통해 과포화 를 유도하는 냉각 결정화법, 용액의 용매를 증발시켜 과포화를 유도하는 증발 결정화법, 염석 결정화법, 승 화 결정화법, 용융결정화법 등 다양한 방법이 제시되 어 있으며 각 결정화법에 따른 주요한 결정화 조건 변
수들이 제시되어 있다.
다형체 스크리닝을 통한 최적의 다형체를 탐색에는 몇가지 일반적인 규칙이 있다. 이 규칙은 다양한 다형 체 스크리닝 및 탐색 연구에서 제한적이나마 연구의 방향을 제시해 줌으로써 불필요한 연구낭비를 막아주 는 효과를 발휘한다.
① 안정한 다형체의 용해도가 지나치게 낮을 경우 salt form을 탐색한다. 의약물질이 salt form을 형 성하기에 부적합할 경우 고체제제가 아닌 액체제 제화를 선택한다.
② 다형체가 열역학적 안정 보다 용해도가 매우 중요 한 인자인 경우 준안정 다형체 보다 무정형 고체로 약물을 제조하는 것이 좋다. 여기서 무정형의 유리 전이온도가 약물제제에 충분할 만큼 높아야한다.
③ 약물의 빠른 작용이 중요한 경우 준안정 다형체가 선호될 수 있다. 이 경우 준안정 다형체의 빠른 용 해속도가 약물의 빠른 흡수 및 작용을 하기에 매우 적합한 다형체라고 간주된다.
④ 약물의 제제화 물성도 매우 다형체 탐색의 중요한 인자이다. 즉, 다른 다형체는 다른 기계적 물성 (hardness, powder flow propertt, compressibility
등)을 가진다. 이러한 기계적 물성의 차이가 제제 화 과정에 매우 상이한 결과를 야기할 수 있다. 따 라서 제제화에 적합한 물성을 가진 다형체를 탐색 선택하여야 한다. 예로서 paracetamol 열역학적으 로 안정한 form-I의 경우 경도가 높아 압축이 되지 않아 일정한 알약 제제화에 많은 어려움이 있다.
이런 이유로 준안정 다형체인 form-II가 제제화에 사용된다.
⑤ 특허권 문제로 인하여 특수한 경우에 준안정 다형 체가 제제화에 적용될 수 있다. 기존의 안정한 다 형체가 특허로 이미 등록되어 있는 경우 다른 제약 회사에서는 동일한 다형체로는 제품을 제조할 수 없다. 이 경우 차선책으로 적합한 준안정 다형체를 개발하여 제품화할 수도 있다.
그 외 안정한 다형체의 경우 분자간 강한 결합으로 인하여 고체상태에서 새로운 반응이 유도되는 경우도 간혹 발생한다. 이러한 경우에도 제품화를 위해서 준 안정 다형체가 선호된다. 이와 같이 의약물질 제제화 에 있어 항상 가장 안정된 다형체가 최적의 선택이 아 닌 경우가 있다. 화학적 안정성, 제제화, 제품화 등의 여러 가지 상황에 따라 요구되는 특성이 다소 다르므
Cooling Solvent or Solvent mixture, cooling profile, temperature at start, temperature at end, concentration Evaporation Solvent or solvent mixture, initial concentration, evaporation rate, temperature, pressure,
ambient relative humidity, surface area of evaporation vessel Precipitation Solvent, anti-solvent, rate of addition, order of mixing, temperature Vapor Diffusion Solvent, rate and extent of diffusion, temperature, concentration
Slurry Ripening Solvent or solvent mixture, temperature, ratio of solvent to solid, solubility, temperature program, stirring/shaking rate, incubation time
Melt Temperature program Transformation Temperature program
Sublimation Temperature of hot side, temperature of cold side, gradient, pressure, surface type Desolvation Temperature, pressure
Salting-out Type of salt, amout and rate of addition, temperature, solvent or solvent mixture, concentration pH Change Temperature, rate of change, acid/base ratio
Lyophilization Sovent, initial concentration, temperature and pressure programs 표 1. Crystallization methods and conditions for polymorph screening
Crystallization Method Crystallization Conditions
로 최종 제품을 위한 다형체가 항상 안정된 구조가 최 적라고 판단되지는 않는다. 비록 많은 경우는 아니지 만 준안정 다형체가 선호되는 경우는 있음을 명심하 는 것이 좋다.
다형체의 분석 및 제어
다형체는 결정구조의 분자 간 비공유성 결합에 의 해 연결되어 있으며 결합세기에 따라 각기 다른 고체 특성을 나타낸다. 이러한 특성을 열역학적 관점에서 해석적으로 설명한 것이 에너지-온도 다이어그램이 다. 모든 물질의 엔탈피(H)와 자유에너지(G)는 다음 과 같이 표시할 수 있다.
H = U + PV G = H - TS
여기서 U는 내부에너지, P는 계의 압력, V는 부피, S는 엔트로피를 나타낸다. 절대온도 0도에서는 자유 에너지와 엔탈피의 양이 같으며 온도가 증가함에 따 라 엔탈피는 증가를 자유에너지는 감소한다[그림 3].
이 개념을 두가지의 결정구조를 가지는 다형체에 적 용하는 경우 [그림 4]와 같이 나타낼 수 있다. 각 다 형체의 엔탈피와 자유에너지는 온도에 따라 일반적이 물질의 경우와 동일하게 변화한다. 그러나 다른 구조 의 다형체는 절대 엔탈피와 자유에너지를 가지므로
다소 다른 에너지-온도 다이어그램을 가지게 된다 [그림 4]. 여기서 두 에너지-온도 다이어그램은 두 다 형체의 고체 물성에 대한 많은 정보를 제공한다. 두 다형체 간 어느 구조가 안정한지 여부, 온도 변화에 따라 두 다형체의 안정성이 역전되는지 여부, 각 다형 체 간 상전이 온도 및 용융온도 등에 대한 열역학적 정보를 얻을 수 있다.
즉, [그림 4(A)]에서 두가지 다형체 A, B의 에너 지-온도 다이어그램으로부터 다형체 A와 다형체 B가 안정한 영역이 온도에 의존함을 알 수 있다. 전이온도 (Tt) 이하에서는 다형체 A의 자유에너지가 다형체 B 의 자유에너지 보다 낮아 안정한 결정구조를 나타내 고 있으나 전이온도 이상에서는 두 다형체의 자유에
(B)
그림 4. Energy-temeprature diagram of polymorphs (A) Enantiotropic polymorphs, (B) Monotropic polymorphs.
(A)
그림 3. Energy-temeprature diagram of materials (constant pressure).
너지 준위가 서로 역전되어 안정한 결정구조가 다형 체 B로 변화됨을 알 수 있다. 또한 다형체의 용융온도 는 고체의 자유에너지 곡선이 액체의 자유에너지 곡 선과 교차하는 곳으로 다형체 A의 용융온도는 Tm,A
로 다형체 B의 용융온도 Tm,B보다 낮은 것을 알 수 있다. 이와 같이 전이온도가 두 다형체의 용융온도 보 다 낮은 특성을 가지는 다형체를 enantiotropic 관계 의 다형체라 한다. 이 다형체 관계의 특징은 온도 변 화만으로 두 다형체를 가역적으로 변화시킬 수 있다 는 것이다. 따라서 이러한 다형체 관계를 가역적 다형 체라고도 한다.
반면 [그림 4(B)]의 에너지-온도 다어어그램은 다 소 차이가 있다. 두 다형체의 용융온도가 다이어그램 으로부터 예상되는 전이온도에 비해 낮으며 용융온도 에서도 다형체 B의 용융온도가 다형체 A의 용융온도 보다 낮다. 이 경우 온도변화에 의해 두 다형체를 가 역적으로 변화시키지를 못한다. 즉 다형체 A는 온도 변화에도 불구하고 항상 안정한 구조를 가지며 용융 된다. 반면 다형체 B는 온도증가에 따라 용융온도 Tm,B에서 녹고 다시 재결정화되어 다형체 A로 변화 한다. 이 다형체 A는 더 높은 용융온도 Tm,A에서 용 융된다. 반면 온도를 낮추는 경우 안정된 다형체 A가 형성되면 이것은 모든 온도영역에서 안정한 구조로 존재하게 된다. 다형체간 이러한 관계가 성립되는 것 을 monotropic 관계의 다형체라고 하거나 비가역적 다형체라고 부른다.
다형체의 가역성 또는 비가역성을 예측하는 여러 가지 규칙들이 제시되어 있다. 이 규칙들은 외형적으 로 열역학적 측정 자료만을 가지고 두 다형체간의 가 역성 또는 비가역성을 평가할 수 있어 매우 유용한 방 법으로 생각된다.
1. Heat of transition rule
- 상전이 온도에서 상전이가 흡열과정이면 다형체는 enantioprotic 관계이다.
- 상전이 온도에서 상전이가 발열과정이면 다형체는
monotropic 관계이다.
2. Heat of fusion rule
- 높은 용융온도를 가진 다형체의 용융열이 낮은 용 융온도를 가진 다형체의 용융열보다 낮은 경우 다 형체는 enantiotropic 관계이다.
- 높은 용융온도를 가진 다형체의 용융열이 낮은 용 융온도를 가진 다형체의 용융열보다 높은 경우 다 형체는 monotropic 관계이다.
3. Entropy of fusion rule
- 높은 용융온도를 가진 다형체가 낮은 용융온도를 가진 다형체 보다 낮은 용융 엔트로피를 가지는 경 우 다형체는 enantiotropic 관계이다.
- 높은 용융온도를 가진 다형체가 낮은 용융온도를 가진 다형체 보다 높은 용융 엔트로피를 가지는 경 우 다형체는 monotropic 관계이다.
4. Heat capacity rule
- 높은 용융온도를 가진 다형체가 낮은 용융온도를 가진 다형체 보다 낮은 열용량을 가지는 경우 다형 체는 enantiotropic 관계이다.
- 높은 용융온도를 가진 다형체가 낮은 용융온도를 가진 다형체 보다 높은 열용량을 가지는 경우 다형 체는 monotropic 관계이다.
다형체는 의약제품의 성능에 가장 큰 영향을 미치는 인자이기 때문에 이를 제어하기 위한 연구가 최근 들 어 활발해지고 있다. Dong et al.은 의약물질인 Neotame의 다형체를 탐색하기 위한 도구로서 PXRD, DSC, SSNMR, FTIR 등과 같은 분석 장비를 이용하 였으며, Starbuck et al. 또한 Raman spectroscopy 이 용하여 MK-A의 4개의 무수결정형과 2개의 수화 형 및 다른 용매 화합물의 특징을 분석하였다. Yada et al.은 CS-891이라는 제약물질을 고체 상태에서 분쇄 하였을 때 분쇄 온도에 따른 다형체 변화를 관찰하기 위해 PXRD와 DSC를 이용하여 분석하였다. 그 결과 다형체 form A와 B가 특정한 온도에 따라 각각 안정 한 형태가 다른 enantiotrope 관계에 있음 입증하였다.
따라서 분쇄온도에 따라 form A에서 amorphous 그리 고 form B로 변화하는 과정을 나타내었다. Park et al.
는 DSC 분석을 통하여 의약물질인 carbamazepine과 glycine이 각각 monotropic과 enantiotropic 관계를 가 지고 있음을 증명하였다.
의사 다형체는 순수다형체가 상전이 과정 중에 발 생하는 경우가 흔히 있다. 용액에서 준안정한 다형체 가 보다 안정한 결정구조로 전이해 가는 과정에서 용 매의 분자가 용질분자와 결합하여 결정을 구성하여 의사 다형체를 형성하는 것이다. 의사 다형체 또한 다 형체와 마찬가지로 의약 물질의 물리 화학적 특성의 변화를 주어 의약의 성능에 영향을 미치기 때문에 의 약 분야에서 중요한 부분 중 하나이다. 그 중 물 분자 에 의한 수화물은 의약물질에서 흔히 존재하는 의사 다형체이며, 수화물과 무수화물 다형체는 서로 다른 물리 화학적 차이를 보이고 있기 때문에 수화물 의사 다형체 제어를 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.
1996년 Zhu et al.은 무수화물과 수화물의 안정한 상 태를 설명하기 위해 제시한 관계식을 토대로 상온에 서 활동도 변화에 따른 의약물질 Theophylline과 Ampicillin 의사 다형체 형성 및 제어를 위한 실험을 수행하였다. 실험 결과 Theophylline은 이소프로필알 콜/물 혼합용액에서 물의 활동도가 0.25 이상일 때 수 화물이 무수화물보다 더 안정하여 수화물의 결정이 석출되며 Ampicillin은 메탄올/물 혼합용액에서 물의 활동도가 0.338 이상일 때 수화물이 무수화물보다 더 안정하다는 사실을 실험적으로 규명하였다. 이 실험 에서 주목해야 할 것은 어떤 유기용매를 사용하여 유 기용매/물 혼합용액을 만드냐에 따라 수화물과 무수 화물의 제어할 수 있는 물의 분율이 달라지며 이것은 혼합용액에서의 물의 활동도 변화와 많은 관련이 있 다는 것이다. 이것은 유기용매와 물이 혼합도의 차이 에 기인한 것으로 다시 말해 물과의 혼합도가 높은 유 기용매의 경우 혼합도가 낮은 유기용매 보다 더 높은 물 분율에서 수화물 결정형성이 가능하며 반면에 그 반대인 경우 더 낮은 물 분율에서 수화물 결정이 형성
되는 것을 의미한다. 의약물질인 Theophylline을 아 세톤/물 혼합용액을 사용하여 온도의 변화에 따라 수 화물, 무수화물 결정구조 제어할 수 있음이 제시도기 도 하였다. 즉, 결정화 온도가 4℃일 때 물의 활동도가 0.5 보다 크면 수화물의 결정이 석출되며, 30℃일 때 는 물의 활동도가 0.64 이상에서, 40℃일 때는 물의 활 동도가 0.76 이상이 되어야 수화물 결정이 석출되는 것을 보여 주었다. 즉, 결정화 온도가 높아짐에 따라 물과 유기용매와 혼합도가 증가하고 하여 용질과 결 합하여 수화물로 석출되기가 상대적으로 더 어려워진 다는 것이다. 의약물질인 carbamazepine을 에탄올/
물 혼합용액에서 온도 증가 및 에탄올 농도 변화에 따 른 용해도 차이에 의해 무수화물과 수화물 결정을 제 어하는 연구가 수행된 보고도 있다. 그 결과 낮은 결 정화 온도에서는 수화물 결정이 안정한 상태를 가지 지만 높은 결정화 온도에서는 무수화물 결정이 더 안 정하다는 사실을 확인하였다. 온도 변화를 통한 무수 화물 제어 연구는 Variankaval et al.에 의해서도 수 행되었으며 유사한 결과를 보고하고 있다. 무수화물, 수화물 결정의 석출이 유기용매와 물 간의 혼합도 변 화에 기인한 것이라는 보고도 있다. 일정한 농도의 유 기용매/물 혼합용액에서 온도의 증가에 따라 무수화 물 결정이 안정한 형태의 구조로 나타났다. 그 이유는 혼합도 증가에 따른 물의 활동도 감소에 의한 결과라 주장하였다.
상전이 제어
다형체는 주어진 조건에서 서로 다른 안정성을 가 지므로 준안정 다형체는 자발적으로 안정 다형체로 전이되게 된다. 이것은 dimorphic system[그림 5]에 서 용질분자가 결정화하는 과정에서 준안정 구조인 다형체 B로 먼저 석출이 된다. 이것은 다형체 B의 임 계 자유에너지가 낮아 보다 쉽게 핵생성이 유도되기 때문이다. 안정성이 다른 두 다형체는 용액 내에서 서 로 다른 평형농도(용해도)를 가지며 이로 인하여 상 전이가 발생되게 된다. 즉, 준안정 다형체의 용해도는
안정 다형체의 용해도 보다 높으며 준안정 다형체가 평형상태에 존재하더라도 안정 다형체는 과포화 조건 에 놓이게 되는 것이다. 따라서 준안정 다형체의 결정 화 현상은 정지된 반면 안정 다형체의 결정화 현상은 지속적으로 진행될 수 있다. 안정 다형체는 과포화 조 건에서 핵생성과 결정성장이 진행되며 이로 인하여 감소된 과포화 농도는 준안정 다형체의 용해에 의해 보충된다. 이러한 과정이 지속되어 최종적으로 준안 정 다형체의 결정은 완전히 용해되어 사라지며 용액 은 안정 다형체 결정과 평형을 이루게 된다.
이와 같은 다형체 간의 상전이 과정을 수학적으로 묘사한 모델은 여러 가지가 있으나 가장 간단한 모델
이 용해-성장 모델이다. 즉, 존재하는 두 다형체의 결 정입자 개수가 보존된다는 가정 하에 준안정 다형체 의 용해와 안정 다형체의 성장을 물질전달식으로 묘 사한 것이다.
준안정 다형체(I)의 용해속도식:
(1) 안정 다형체(II)의 성장속도식:
(2) 용액에서의 물질수지식:
(3) 여기서σ는 용액의 과포화농도, r은 다형체 결정의 크기, kD와kG는 용해속도 상수와 성장속도상수를 각 각 의미한다. 또한,
(4)
(5) 윗 물질수지식을 이용하여 두 다형체 간의 상전이 과정을 예측할 수 있다. 실제 다형체 제어 과정에서 많은 경우 상전이가 원하는 다형체 제조에 영향을 미 친다. 특히 안정 다형체를 최종 제제화 결정으로 선택 하는 경우 결정화를 통헤 얻어진 준안정 다형체의 상 전이가 생산 공정에서 가장 많은 시간을 요구하는 단 계인 경우가 흔히 있다. 예를 들면 sulfamerazine의 경우 안정 다형체인 form-II가 제제화 결정으로 선호 되는데 냉각결정화에 의해 먼저 석출되는 다형체는 form-I이다. 이 경우 form-I을 재결정화 방법에 의해 form-II로 상전이시키는데 실제 공정에서는 14일 이 상의 시간이 소요된다. 이를 극복하기 위한 방법으로 첨가제, 초음파 등의 새로운 결정화 기법 등이 적용되 기도 한다.
(B)
그림 5. Thermodynamic diagram of polymorphic crystallization (A) Gibb’s free energy for polymorphic nucleation, (B) Equilibrium concentration of polymorphs.
(A)
맺음말
다형체 기술은 의약산업에서 매우 중요한 기술 가 운데 하나이다. 다형체의 구조에 따라 의약물질의 약 리작용이 달라지고 제품으로서의 가치가 크게 변하기 때문이다. 특히 최근 다국적 제약회사의 신약 개발전 략은 다형체 구조에 대한 권리 보호로 까지 확대되고 있다. 신약 개발 분야의 화학물질 소재는 고갈되어가 고 후발 기업의 기술적 격차는 좁아지는 가운데 신약 제품의 판매 이익을 극대화하기 위하여 다양한 다형 체에 대해 구조 특허를 제출함으로서 타 기업의 신규
진입을 막고 있는 것이다. 한편 국내 제약산업의 경우 다국적 제약회사에 비해 규모가 영세하여 대규모의 연구 자금과 인력이 투입되는 신약 개발을 독자적으 로 수행할 능력과 여력이 없는 상태이다. 따라서 다국 적 제약회사의 신약 특허 장벽을 극복하기 위한 가장 효과적인 차선책으로 꼽히는 것이 다형체 개발을 통 한 개량 신약의 개발로 관심 집중되고 있다. 이러한 개량 신약개발을 위해서는 결정화 현상에 대한 충분 한 이해와 다형체를 설계, 제어, 제조 할 수 있는 기술 의 확보가 필수적이다.
서론
기존의 원료의약품(API, active pharmaceutical ingredient)은 단결정형으로 이루어진 고체 약물의 형 태로 대부분 개발되어 왔다. 원료의약품에서 어떠한 결정형을 선택하느냐에 대한 선택은 임상적으로나 특 허법에 관련되어서도 매우 중요한 단계이다.
결정형(crystal form)은 무정형 고체와 고체 혼합 물과 같은 다양한 고체 형태들과 비교하여 정제하 는 과정이 안정적이며, 재현성이 좋다는 점에서 선 호된다.
약물의 다른 결정형은 용해 속도와 용해도가 다르게 나타날 수 있으며, 이는 생체이용률(bioavailability) 에 영향을 미칠 수 있는 요인이므로 중요하다.
약물의 결정 구조와 물리적 성질이 예측 불가능하 며, 상이하게 나타날 수 있다는 점은 원료의약품의 특허권을 획득하고 유지하는 데에 법적인 분쟁을 야기시킬 수 있다.
이와 같은 맥락에서, 약물의 염 형태(salt form), 다 형체(polymorph)와 수화물/용매화물에만 제한되어 있던 결정형의 다양성을 향상시키는 발전은 약학 산 업의 발전에도 많은 영향을 미칠 수 있다[그림 1]. 우 리는 여기에서 약물제제에서 각광받고 있는 분야인 공결정(cocrystal)의 역사와 결정형을 설계하는 방법 에 대해 다루고자 한다.
최근 약물제제 분야의 공결정(cocrystal)의 형성에 대해 다수 보고되고 있으며, 빠른 발전을 이루고 있다.
설계:공결정에 대해서는 많이 알려져 있지만, 일반 적인 유기화합물의 1%에도 미치지 못할 정도로 전 체적으로는 연구가 미흡한 분야이다. 공결정에서 분자의 유기결정을 유지하는 결합에 대한 과학적인 이해는 계속적으로 진보되어 왔다. 공결정에서 다 루어지는 결합은 화학양론과 구성성분에 따라 제어 될 수 있다. 수소결합에 의한 상호작용을 예측하고 이해하는 측면에서 본다면, 크게 결정 공학(crystal
의약물질 공결정
이혜승, 이민경, 이종휘
중앙대학교 화학신소재공학부, {innocenttaya, 1012mk}@naver.com, [email protected]
