대한소화기학회지 2007;50:183-187
접수: 2007년 2월 14일, 승인: 2007년 7월 15일 연락처: 이항락, 133-792, 서울시 성동구 행당동 산 17
한양대학병원 소화기내과
Tel: (02) 2290-8354, Fax: (02) 2290-8344 E-mail: alwayshang@hanyang.ac.kr
Correspondence to: Hang Lak Lee, M.D.
Department of Internal Medicine, Hanyang University Hospital San 5, Haengdang-dong, Seongdong-gu, Seoul 133-792, Korea Tel: +82-2-2290-8354, Fax: +82-2-2290-8344
E-mail: alwayshang@hanyang.ac.kr
한국인에서 담석증과 인슐린 및 인슐린 저항성과의 관계
한양대학교 의과대학 내과학교실
김정미ㆍ이항락ㆍ문 원ㆍ고동희ㆍ이오영ㆍ윤병철ㆍ최호순ㆍ함준수ㆍ이민호ㆍ이동후ㆍ안유헌
Association between Insulin, Insulin Resistance, and Gallstone Disease in Korean General Population
Jung Mi Kim, M.D., Hang Lak Lee, M.D., Won Moon, M.D., Dong Hee Koh, M.D., Oh Young Lee, M.D., Byoeng Chul Yoon, M.D., Ho Soon Choi, M.D., Joon Soo Hahm, M.D., Min Ho
Lee, M.D., Dong Hoo Lee, M.D., and You Hern Ahn, M.D.
Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea
Background/Aims: Diabetes is one of the risk factors of gallstone diseases. Many studies found a positive asso- ciation between insulin and gallstones in individuals with diabetes. However, this association is unclear in non-diabetes. So we conducted a case-control study for the evaluation of the association between gallstone dis- eases and fasting serum insulin level, insulin resistance in non-diabetic Korean general population. Methods: This study was a prospective case-control study on 118 Korean subjects which included clinical examination, abdomi- nal ultrasound, and blood chemistries. Serum fasting insulin level were determined by radioimmunoassay and con- centrations of cholesterol, glucose, and triglycerides by standard enzymatic colorimetric methods. Insulin resistance was determined by the homeostasis model assessment (HOMA-IR). Body mass index (BMI), percentage of body fat, and waist hip ratio were also measured. Results: We studied 118 subjects with no clinical evidence of dia- betes mellitus and serum glucose ＜126 mg/dL. Compared with controls (n=89), cases (n=29) had higher levels of serum insulin, glucose, triglyceride levels, and BMI. In t-test and chi-square test for variables, the association between gallstone disease and serum insulin, HOMA-IR index, and BMI were statistically significant (p＜0.05). In multiple logistic regression analysis, gallstone disease risk increased with the level of serum insulin (p=0.024, odds ratio=1.376) and HOMA-IR index (p=0.013, odds ratio=2.006). Conclusions: We suggest that hyper- insulinemia and insulin resistance could be associated with gallstone formation in individuals without clinical diag- nosis of diabetes mellitus and with normal serum glucose level. (Korean J Gastroenterol 2007;50:183-187) Key Words: Gallstone diseases; Insulin; Insulin resistance
서 론
담석증은 인간에서 가장 흔히 발생하는 질환 중 하나로 미국의 경우 인구의 10-20%에서 발생하고 이로 인한 수술
이 연간 500,000건에 이르며 80-100억 달러 이상의 비용이 쓰여 고혈압, 당뇨병 등과 함께 국민적인 질환으로 인정되 고 있다.1 우리나라의 경우도 생활 양식이 점차 서구화되어 감에 따라 담석증의 발생 빈도가 급격히 증가하고 있는 추
184 대한소화기학회지: 제50권 제3호, 2007
Table 1. Comparison of General Characteristics of Patient with Gallstones and Controls
Cases Controls
p-value (n=29) (n=89)
Age (yr) 47.79±13.24 50.11±12.09 0.363 Sex (M：F) 18：11 53：36 0.494 Insulin (μU/mL) 3.098±2.017 2.212±1.399 0.037 HOMA-IR 1.310±0.932 0.900±0.634 0.024 Triglycerides (mg/dL) 164.48±102.43 129.99±85.83 0.076 Cholesterol (mg/dL) 188.79±28.64 196.42±36.72 0.320 Cholesterol LDL
120.38±29.16 120.15±27.92 0.858 (mg/dL)
BMI (kg/m2) 25.276±3.239 23.761±3.031 0.024 Percetage of
26.024±5.939 24.487±6.007 0.138 body fat (%)
Waist-Hip Ratio 0.8983±0.006 0.8855±0.005 0.149 Statistical methods: Wilcoxon rank-sum test for continous variables, Fisher's exact test for categorical variables.
BMI, body mass index; HOMA-IR, homeostasis model assess- ment of insulin resistance.
세로 아직 전국적으로 조사된 예는 없으나 일부 조사에 의 하면 담석증 유병률이 2-3%에 달하고 우리나라 인구의 5-15%는 나이가 들면서 담석을 갖게 될 것으로 추정되어 각별한 관심이 필요하다.2
담석증의 일반적인 위험인자로는 성별, 나이, 비만, 출산 경력, 당뇨 등이다. 담석증과 비만, 당뇨, 지질이상, 고인슐 린혈증과 같은 대사 이상의 관련성은 담석증이 대사 증후군 의 한 부분으로 여겨지는 것을 뒷받침해준다. 최근에는 담 석증과 인슐린 저항성의 발병 고리를 비만에서와 같이 담즙 에서 콜레스테롤 포화가 증가하여 신체의 콜레스테롤 합성 과 답즙 콜레스테롤의 분비를 증가시켜 결정 형성이 촉진되 고 담낭의 수축 운동성이 저하되는 것으로 이해한다.3-6 고인슐린혈증과 인슐린 저항성은 허혈 심질환이나, 대장암 과 같은 여러 병의 중요한 원인인자로 생각되어 왔다.7 그러 나, 담석증과의 관계는 여전히 불확실하다. 이전의 인슐린과 담석증에 대한 연구에서는 증상이 있는 담석증만을 다루고 있었으며, 많은 연구에서 이미 당뇨 환자에서는 당뇨 자체가 담석 발생의 위험인자이며, 고인슐린혈증과 담석증이 관련이 있다고 밝혀졌으나, 당뇨가 없는 환자에서 담석증에 대한 연 구는 아직 미미하며, 국내에서는 없다.8,9,19-23
저자는 한국인에서 당뇨 과거력이 없으며, 금식 후 혈장 혈당이 126 mg/dL 미만인 환자를 대상으로 담석증과 인슐린 및 인슐린 저항성과의 관련성을 알아보고자 하였다. 더하여 연령, 성별, 중성지방, 콜레스테롤, 저밀도 콜레스테롤, 체질 량지수, 체지방률, 복부비만율의 연관성도 분석하였다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
2005년 1월부터 2005년 6월까지 한양대학병원에 건강검 진 목적으로 복부 초음파 및 혈액검사를 시행한 환자를 대 상으로 환자-대조군 연구를 시작하였다. 당뇨 과거력이 있 거나, 금식 후 혈장 혈당이 126 mg/dL 이상인 환자를 제외 한 118명의 환자를 대상으로 하였으며, 29명의 담석증이 있 는 군을 환자군으로 하였으며 연령과 성별로 맞추어진 89명 의 담석증이 없는 정상 대조군을 설정했다. 환자군과 정상 대조군 모두 만성 질환이 없는 자로 했으며 담석증 환자는 담석증을 처음으로 진단받은 환자만 대상에 포함시켰다.
2. 연구 방법
당뇨 과거력이 없고, 금식 후 혈장 혈당이 126 mg/dL 미 만인 환자들을 대상으로 키, 체중, 허리와 엉덩이 둘레를 측 정하였으며, 체질량지수는 체중(kg)/키의 제곱(m2)으로 계산 하였다. 체지방 측정기(Inbody 3, Biospace, Seoul, Korea)를
이용해서 복부비만율, 체지방률을 측정했다. 복부비만율은 허리-엉덩이 둘레비로 정의했다. 모든 혈액 검사는 최소 12 시간 금식한 후에 채취하였다. 방사선면역측정법에 의해 공 복 혈청 인슐린을 측정하고, 표준효소비색법에 의해 혈당, 콜레스테롤, 중성지방, 저밀도 콜레스테롤을 측정하였다. 담 석증의 여부는 진단방사선과 전문의에 의한 복부 초음파검 사를 통해 결정하였으며, 인슐린 저항성은 HOMA-IR (ho- meostasis model assessment of insulin resistance)로 정의했으 며 공복 혈당(mg/dL)×공복 혈청 인슐린(microunits/mL)를 22.5 로 나눈 값으로 계산하였다.10
3. 통계 분석
통계 분석을 위해 담석증 환자군과 정상 대조군을 각각 종속변수로 삼았으며, 연령, 성별, 인슐린, HOMA-IR, 중성 지방, 콜레스테롤, 저밀도 콜레스테롤, 체질량지수, 체지방 률, 복부지방률을 독립변수로 정하였다. 두 그룹 간의 비교 는 chisquare test와 student's t-test 및 Wilcoxon rank-sum test, Fisher's exact test를 이용하여 분석하였다. 유의성이 나타난 여러 인자들을 사용하여 담석증과의 연관성을 알아보기 위 해 로지스틱 회귀분석을 사용하였다.
결 과
1. 환자군과 정상 대조군의 특성
당뇨의 과거력이 없고, 금식 후 혈장 혈당이 126 mg/dL
김정미 외 10인. 한국인에서 담석증과 인슐린 및 인슐린 저항성과의 관계 185
Table 2. Multiple Logistic Regression Model for the Risk Factors of Gallstones
B S.E. Wald df p-value Odd ratio 95% CI Insulin (μU/mL) 0.319 0.130 6.063 1 0.014 1.376 1.067-1.774 HOMA-IR 0.696 0.282 6.102 1 0.013 2.006 1.155-3.485 Triglycerides (mg/dL) 0.010 0.005 3.647 1 0.056 1.010 1.000-1.020 BMI (kg/m2) －0.013 0.233 0.003 1 0.956 0.987 0.625-1.559 All variables were entered together in the same equation, and only subjects with no history of diabetes and fasting plasma glucose
＜126 mg/dL were considered (cases, n=29; controls, n=89).
HOMA-IR, homeostasis model assessment of insulin resistance; BMI, body mass index; df, degree of freedom; CI; confidence interval.
미만인 환자 118명을 대상으로 조사하였다. 29명의 담석증 이 있는 환자군과 89명의 담석증이 없는 정상 대조군의 일 반적인 특징을 표시하였다(Table 1). 두 군의 평균 나이는 각각 47.79±13.24, 50.11±12.09세였으며, 성별은 담석증 환자 군에서는 남자 18명, 여성 11명이었으며 대조군에서는 남성 53명, 여성 36명으로 연령과 남녀비의 유의한 차이는 없었 다. 담석증이 있는 환자군의 특징으로는 8명이 단발, 21명이 다발성이었고 크기는 29명 모두다 3 cm 미만이었고, 1명은 1.3 cm의 담낭 용종을 동반하였으며, 4명은 선근종증, 2명은 만성 담낭염을 동반하였다.
2. 담석증과 인슐린 및 인슐린 저항성
나이, 성별, 인슐린, HOMA-IR, 중성지방, 콜레스테롤, 저 밀도 콜레스테롤, 체질량지수, 체지방률, 복부지방률 중에 어떤 인자들이 두 군에서 차이를 보이는지 비교하고자 하였 다. 담석증을 가진 환자군이 정상 대조군보다 혈중 인슐린, HOMA-IR 지수, 중성지방, 체질량지수, 체지방률이 더 높게 나왔으나, 두 군 간에 유의한 차이를 보인 것은 혈중 인슐린 (p=0.037), HOMA-IR 지수(p=0.024), 체질량지수(p=0.024)이 며, 중성지방은 p=0.076으로 경계값에 있었다. 유의하게 나 타난 혈중 인슐린, HOMA-IR 지수, 체질량지수와 경계값에 있는 중성지방 수치를 변수로 담석증과의 독립적인 연관성 을 알아보기 위해 로지스틱 회귀분석을 사용하여 분석한 결 과 혈중 인슐린(p=0.014, odds ratio=1.376)과 HOMA-IR 지수 (p=0.013, odds ratio=2.006)가 담석증의 위험을 증가시키는 것으로 나타났다(Table 2).
고 찰
담석증은 담관계 질환의 주요 부분을 차지하는 흔한 질환 으로 서양에서 더 많은 빈도를 보이나, 최근 생활 형태의 변 화 등으로 인하여 우리나라를 비롯한 동양에서도 그 빈도가 증가하고 있다. 우리나라에서는 담석 성분이 과거에는 색소 담석이었으나 최근 들어 점차 콜레스테롤 담석으로 변해가
는 경향이 있다. 일반인을 대상으로 한 담석증의 발생 빈도 에 대한 통계는 보고자마다 차이가 있는데, 이는 상당수의 담석증 환자가 오랜 기간 무증상으로 지내며 증상이 발현되 는 시기까지 기간이 다르기 때문이다. 담석증의 유병률은 미국이 인구의 10-20%에서 발생하고 국내의 경우에는 2-3%
이다.2
담석의 형성은 유전 요인, 민족 요인, 사회환경 요인 등에 따라 약간씩 차이가 있어 미국을 포함한 서양의 경우 약 90% 이상이 담낭 내에 발생하며 구성성분의 75% 이상이 콜 레스테롤 담석이다. 서양과 달리 우리나라의 경우 1980년대 이전에는 담관 내 세균이 담석 형성에 주된 역할을 하는 색 소 담석이 대부분이었다. 발생 위치도 총담관 내나 간내담 관 내가 전체 담석증의 50% 이상을 차지하였고 담낭 내 담 석의 비중은 상대적으로 경미하였다. 그러나 1980년대 이후 서구화의 영향으로 담낭 담석 비율이 85% 이상으로 증가하 였으며 이들 대부분이 콜레스테롤 담석이다.11 콜레스테롤 담석의 발병기전은 다인자이지만, 중요인자로 콜레스테롤 과포화 담즙, 콜레스테롤 모노하이드레이트 결정의 핵산화 와 성장, 담관 운동 변화이다.12 색소 담석의 경우 담관계의 세균 및 기생충 감염과 연관이 있으며, 콜레스테롤 담석은 대개 40-50대 비만한 여성에게서 호발하며 그 외 유발인자 로 담석증의 가족력, 심한 담즙산의 흡수장애, 난포호르몬 치료, 임신과 당뇨 등이 있으며, 특히 병발질환으로 당뇨의 비율이 29%로 가장 많은 것으로 보고되었다.1,2,13
당뇨는 이미 잘 알려져 있는 콜레스테롤 담석의 위험인자 다. 콜레스테롤 담석의 형성기전은 담즙이 콜레스테롤로 과 포화 상태가 되며 과포화된 담즙은 성분이 변하여 불안정하 게 되어 침전하려는 경향을 가지게 되고 이때 핵의 존재가 결정체를 형성하게 되고, 배설이 되지 못한 정체된 담즙은 이 결정체의 성장을 돕게 된다.4,14 당뇨 환자들은 간에서 대 사되는 과정에서 콜레스테롤이 과분비되어 담즙 내 절대 농 도가 증가되고 상대 구성 비율의 변화로 상대 농도의 증가 가 초래되어 결국 포화도가 증가하여 용해도가 낮아져 결정 형성이 촉진되어 담석이 만들어진다. 또한 정상인에 비해
186 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 50, No. 3, 2007
담낭이 비대하고 수축력이 저하되어 담낭수축에 의한 배설 이 안되어 콜레스테롤 미세입자 결정이 정체되어 점점 결절 을 이루게 되고 신경감각섬유의 파괴로 인해 콜레스테롤 침 착에 도움을 주게 되어 담석의 특징적인 증상 없이 담석증 이 생길 수 있다. 따라서, 담즙 성분의 변화, 담즙 배설 억 제, 담낭 운동 변화가 당뇨 환자의 담석 형성에 영향을 끼친 다. 이 중 담낭 운동 변화가 가장 중요한 원인이며, 공복 시 에 담낭의 용적이 커지고 긴장도가 떨어지며 배출력이 저하 되어 담석 빈도가 증가함이 여러 보고에서 증명되었다.15-18 인슐린은 담석 형성 병인의 중요한 2가지 요인인 콜레스 테롤 포화의 증가와 담낭 운동 감소에 영향을 끼친다. 특히 인슐린 비의존 당뇨에서 인슐린 저항성 결과로 혈중 인슐린 수치가 증가하게 되어 담즙 콜레스테롤 포화지수를 높이게 되고 담낭 운동성이 감소하게 된다. 고인슐린혈증, 인슐린 저항성과 담석증의 유병률 증가와의 관련성은 이미 여러 보 고가 있다.8,9,19-23 담석이 없는 당뇨에 비해 담석이 있는 당 뇨 환자에서 인슐린 수치가 더 높게 나왔으며,9 고인슐린혈 증이 cholecystokinin에 의해 유발된 담낭의 운동성을 저하시 켜 담석의 빈도를 높였으며,20 인슐린 저항성의 결과로 생긴 고인슐린혈증이 시냅스 앞의 신경 끝 Na+－K+ 펌프에 영향 을 주어 담낭 평활근 기질과 신경전달물질의 방출을 변화시 켜서 결국에는 담낭의 운동성을 저하시켜 담석이 잘 생긴 다.21 당뇨를 동반한 라틴 아메리카 사람들과 중국 사람들에 서 고인슐린증과 인슐린 저항성이 담석 형성의 주요 병인인 콜레스테롤 과포화와 담낭의 기능을 변화시켜 담석증 발생 에 중요한 역할을 하였다.22,23
이처럼 많은 연구들이 모두 당뇨를 가진 환자에서 고인슐 린혈증, 인슐린 저항성과 담석증의 빈도 증가가 관련성이 있었으나, 당뇨가 없는 환자에서의 연구는 아직 미미하며, 관련성이 확실하지 않다. 이에 이번 연구는 당뇨의 과거력 이 없고 정상 혈당을 가진 환자를 대상으로 인슐린 수치의 증가와 인슐린 저항성이 담석증 발생 빈도와 관련성이 있는 지를 분석한 결과, 혈중 인슐린(p=0.014, odds ratio=1.376), HOMA-IR 지수(p=0.013, odds ratio=2.006)가 담석증 위험을 증가시키는 것으로 나왔다. 이는 Misciagna 등24이 보고한 당 뇨가 없고 정상 혈당을 가진 남부 이탈리아에서 고인슐린혈 증이 담석 발생에 중요한 역할을 한다는 연구와 일치하며, 당뇨 및 신장/간장/심장 질환이 없고 스테로이드 및 호르몬 제제의 복용이 없는 대상에서 인슐린 저항성이 담낭 운동을 저해하여 결과적으로 담석증과 무결석 담낭염의 빈도를 높 인다는 Nakeeb 등25의 보고와 유사하다. 다만 이번 연구에서 는 환자군과 대조군의 숫자 차이가 나고 환자군이 적어 추 가로 유의한 상관관계를 분석하지 못했을 가능성이 있다.
또한 환자군의 담석 형성에 영향을 주는 체중 감량, 음주, 기생충 감염, 여성에서의 출산경력, 호르몬 치료 등의 인자 에 대한 연관성을 분석하거나 보정하지 않았다.
이번 연구를 바탕으로 한국인에서 당뇨가 없으며, 정상 혈당을 가진 사람에서도 혈중 인슐린 수치가 높거나 인슐린 저항성이 있으면 담석증 빈도가 높으며, 담석증의 발생 위 험이 증가하는 것을 알 수 있다.
요 약
목적: 고인슐린혈증과 인슐린 저항성은 허혈 심질환이나, 대장암과 같은 여러 병의 중요한 원인인자로 알려졌으나, 담석증과의 관계는 불확실하다. 이전의 많은 연구에서 이미 당뇨 환자에서는 당뇨 자체가 담석 발생의 위험인자이며, 고인슐린혈증과 담석증이 관련이 있다고 밝혀졌으나, 당뇨 가 없는 환자에서 담석증에 대한 연구는 아직 미미하며 국 내에서는 아직 없다. 이에 한국인에서 당뇨의 과거력이 없 으며, 금식 후 혈장 혈당이 126 mg/dL 미만인 환자를 대상 으로 담석증과 인슐린 또는 인슐린 저항성과의 연관성을 알 아보고자 하였다. 대상 및 방법: 당뇨 과거력이 있거나, 금 식 후 혈장 혈당이 126 mg/dL 이상인 환자는 제외한 118명 의 환자를 대상으로 29명의 담석증이 있는 환자군과 89명의 담석증이 없는 정상 대조군을 나누어 비교하였다. 키, 체중, 허리와 엉덩이둘레, 체지방률, 체질량지수[체중(kg)/키의 제 곱(m2)], 공복 혈청 인슐린, 혈당, 콜레스테롤, 중성지방, 저 밀도 콜레스테롤을 측정하였다. 담석증 여부는 복부 초음파 검사를 통해 결정하였으며, 인슐린 저항성의 지표로는 home- ostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR)을 사용하였다. 결과: 담석증을 가진 환자군이 정상 대조군보 다 혈중 인슐린, HOMA-IR 지수, 중성지방, 체질량지수, 체 지방률이 더 높게 나왔으나, 두 군 간에 유의한 차이를 보인 것은 혈중 인슐린(p=0.037), HOMA-IR 지수(p=0.024), 체질량 지수(p=0.024)이며, 중성지방은 p=0.076으로 경계값에 있었 다. 유의하게 나타난 인자로 로지스틱 회귀분석을 사용하여 분석한 결과, 혈중 인슐린(p=0.014, odds ratio=1.376)과 HOMA- IR 지수(p=0.013, odds ratio=2.006)가 담석증의 위험을 증가 시키는 것으로 나타났다. 결론: 한국인에서 당뇨가 없으며, 정상 혈당을 가진 사람에서도 혈중 인슐린 수치가 높거나, 인슐린 저항성이 있으면 담석증 빈도가 높으며, 담석증 발 생 위험이 증가한다.
색인단어: 담석증, 인슐린, 인슐린 저항성
Kim JM, et al. Association between Insulin, Insulin Resistance, and Gallstone Disease in Korean General Population 187
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