췌장염 - 원인과 발생기전 -

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대한소화기학회지 2005;46:321-332

□ REVIEW □

서 론

췌장염은 췌장의 염증 질환으로 임상 경과에 따라 크게 급성과 만성으로 분류하는데 급성은 췌장기능이 대부분 정 상으로 회복되나 만성은 췌장손상이 영구적으로 남는다. 급 성췌장염은 담석, 음주, 고지혈증, 약물의 다양한 원인에 의 해 췌장 포상세포(acinar cell)의 손상, 광범위한 간질 부종,

출혈 등을 유발하는 질환으로, 약 80%에서는 임상양상이 경미하나 약 20%에서는 췌장조직의 괴사와 폐손상 등의 원 격장기 기능부전, 전신 합병증 등을 수반하는 중증 경과를 거치는데, 이 경우 약 40%의 높은 사망률을 보인다. 그러나 만성췌장염은 만성 음주나 특발 원인에 의해 췌장조직의 영 구, 비가역 손상을 유발하여 췌장 석회화와 섬유화, 췌관 협 착과 확장 등의 변화를 보이며, 당뇨와 흡수장애의 내․외

췌장염 - 원인과 발생기전 -

고려대학교 의과대학 내과학교실, 소화기연구소

김 창 덕

Pancreatitis - Etiology and Pathogenesis -

Chang Duck Kim, M.D.

Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea

Pancreatic inflammatory disease can be classified as acute pancreatitis (AP) and chronic pancreatitis (CP) primarily by clinical criteria, with an obvious difference by restoration of normal function in the former or by permanent residual damage in the latter. Gallstones and alcohol are the most common causes of AP. Recent investigations have established that AP from all cause may disrupt normal stimulus-secretion coupling function within the acinar cell. This disruption within the acinar cell leads to an event termed ‘co-localization' in which the digestive and lysosomal enzymes merge resulting in a premature activation of proteases. The mechanisms of inflammatory cells which adhere to endothelial cell are determined by a variety of mediators of cytokines released at the site of tissue damage. Cytokines hold the key for both local and systemic inflammatory response in AP. Besides, CP is a debilitating disease characterized by progressive and irreversible destruction of pancreatic tissue leading to exocrine and endocrine insufficiencies. Alcohol intake is the most common cause of CP. Mu- tations in the cationic trypsinogen gene were identified as causative gene for hereditary pancreatitis. The recog- nition of frequent cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) mutations and serine protease inhibitor, Kazal type 1 (SPINK1) mutations in idiopathic CP has hightened the awareness of importance of genetic mutations in CP. Pancreatic stellate cells represent the main cellular source of extracellular matrix in CP and play a key role in pancreatic fibrosis. (Korean J Gastroenterol 2005;46:321-332)

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Key Words: Acute pancreatitis; Chronic pancreatitis; Etiology; Pathogenesis

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연락처: 김창덕, 136-705, 서울시 성북구 안암동5가 126-1 고려대학교 의과대학 안암병원 소화기내과 Tel: (02) 920-5565, Fax: (02) 953-1943 E-mail: [email protected]

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Department of Internal Medicine, Anam Hospital, Korea University College of Medicine, 126-1 Anam-dong 5-ga, Seong- buk-gu, Seoul 136-705, Korea

Tel: +82-2-920-5565, Fax: +82-2-953-1943 E-mail: [email protected]

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322 대한소화기학회지: 제46권 제5호, 2005

분비 기능부전을 초래하는 질환이다. 이 질환은 이전부터 손상되었던 췌장에 급성 염증 형태로 발현되거나 지속되는 동통이나 흡수장애와 같은 만성 손상으로 일어난다.

최근에는 자가면역 췌장염과 유전 췌장염이 보고되고 있 다. 자가면역 췌장염은 우리나라에서도 드물게 보고되는 질 환으로 췌장 미만 종대, 주췌관 국소 또는 미만의 불규칙한 협착, IgG 상승, 자가항체 발현, 췌장 내 림프구와 형질세포 침윤이나 섬유화, 스테로이드 치료에 호전 등을 특징으로 한다. 유전 췌장염은 cationic trypsinogen gene (protease serine-1 gene, PRSS-1) 돌연변이에 의해 유발되는 질환으로 대부분 20대 이전에 발병하여 수차례 급성췌장염을 거쳐 만 성췌장염으로 흔히 진행하며, 췌장암의 발생 빈도가 높다.

최근에는 특발 만성췌장염 환자에서 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) 돌연변이와 serine protease inhibitor, Kazal type 1 (SPINK1) 돌연변이 등이 발견 되어 췌장염 발생에 유전자 변이의 중요성이 인식되고 있 다. 췌장염의 원인과 발생기전에 대해 알아보고자 한다.

급성췌장염

1. 원인

급성췌장염의 원인은 Table 1과 같이 매우 다양하다.¹ 그 중 알코올과 담석이 가장 흔하며, 이는 나라별로 다르며, 같 은 지역에서도 시기에 따라 변화하는 경향이 있다.

1) 담석

담석은 급성췌장염 원인의 30-75%를 차지한다. 담석에 의 한 췌장염은 담석이 담췌관의 말단부위인 오디괄약근부위 에 감돈되거나 통과하면서 유발된다. 이의 근거로는 담석 췌장염 환자의 90% 이상에서 대변 내 담석이 발견되는 반 면에 췌장염이 없는 담석 환자에서는 15%에서만이 대변 내 담석이 발견된다. 담석이 급성췌장염을 유발하는 기전^2-4으 로는 1) 담석이 담췌관 합류부위의 공통관에 감돈되면 이차 로 담즙이 췌관 내로 역류되어 췌장염을 일으킨다는 공통관 이론(common channel theory), 2) 담석이 담관에서 십이지장 내로 통과할 때 오디괄약근을 이완시켜 무력화함으로써 활 성화된 췌장 소화효소를 포함한 십이지장액이 무력화된 오 디괄약근을 통해 췌관 내로 역류되어 췌장염증을 유발한다 는 설, 3) 담석에 의해 직접적으로 또는 담석이 담췌관 말단 부를 통과할 때 유발되는 부종 또는 염증에 의해 췌관폐색 이 발생하고 지속되는 췌액분비가 췌관압력을 상승시켜 급 성췌장염이 발생한다는 설 등이 있다.

2) 알코올

알코올은 급성췌장염 원인의 30-60%를 차지한다. 만성음 주자는 췌장염의 병력 없이 췌장외 분비 기능의 가벼운 장 애를 지닐 수 있기 때문에 만성음주자에서 알코올 관련 췌 장염의 첫 번째 발견은 급성췌장염인 경우보다는 만성인 경 우가 많다. 알코올 관련 췌장염의 초기증상은 5-10년 동안 음주량이 많았던 30대 후반에서 나타나며 이들의 일일 평균

Table 1. Etiologies of Acute Pancreatitis Alcohol

Autoimmune pancreatitis Biliary calculous disease Macrolithiasis (bile duct stone) Microlithiasis (biliary crystals) Biliary cystic disease

Choledochal cyst

Choledochocele / duplication cyst Congenital anomaly

Annular pancreas

Anomalous pancreato-biliary junction

Pancreas divisum Chronic pancreatitis Duodenal obstruction Afferent limb obstructed (Billroth II)

Atresia Crohn's disease Diverticulum Drugs

Acetaminophen Azathioprine Didanosine Erythromycin Estrogen Furosemide

Histamine-2 receptor antagonists Mercaptopurine

Methyldopa Metronidazole Nitrofurantoin

Nonsteroidal anti-inflammatory agents

Pentamidine Tetracycline Valproic acid Genetic

Alfa 1-antitrypsin deficiency Cystic fibrosis

Hereditary pancreatitis Iatrogenic

ERCP

Abdominal surgery

Idiopathic Infection Bacterial

Campylobacter jejuni Legionella

Leptospirosis Mycobacterium avium complex

Mycobacterium tuberculosis Mycoplasma

Parasites / worms Ascaris lumbricoides Clonorchis sinensis Cryptosporidium Microsporidia Viral

Coxsackievirus Cytomegalovirus Echo virus Epstein-barr virus Hepatitis (A, B, C) virus HIV

Mumps virus Rubella virus Varicella virus Metabolic Hypercalcemia Hyperlipidemia Benign Malignant Renal disease Chronic renal failure Dialysis related

Sphincter of Oddi dysfunction Toxin

Organophosphate insecticides Scorpion bite

Trauma Tropical Vasculitis

Polyarteritis nodosa

Systemic lupus erythematosus

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김창덕. 췌장염 - 원인과 발생기전 - 323

섭취량은 80-150 g이다. 그러나 알코올 섭취량이 많은 경우 에도 췌장염이 발생하지 않는 경우가 있기 때문에 여기에는 알코올에 대한 민감도를 증가시킬 수 있는 다른 원인 요소 가 관여한다. 알코올에 의한 급성췌장염의 발생기전에 관해 서는 많은 가설들이 논의되었으나 아직 일관된 정론이 없

다.^2,5,6 즉, 1) 알코올에 의한 유두부의 경축 또는 십이지장염

으로 유두가 폐색되면 췌담관의 공통관을 통해 췌관 내로 담즙이 역류되어 췌장염이 발생한다는 담도 췌관역류 이론, 2) 만성음주가 유두괄약근 압력을 증가시켜 췌액, 담즙의 배출장애를 야기하거나, 알코올이 유두괄약근 압력을 저하 시켜 십이지장액이 췌관 내로 역류되어 췌장염이 발생한다 는 십이지장 췌관역류 이론, 3) 알코올이 췌장 포상세포를 자극하여 췌장외 분비를 증가시키며 유두괄약근 수축으로 배액을 폐색시켜 췌장염을 유발시킨다는 과분비-폐색 이론, 4) 알코올 간질환 발생기전과 유사하게 췌장 포상세포가 독 성대사물질이나 자유산소유리기에 의한 손상으로 췌장염이 발생한다는 독성 대사 이론 등이다.

3) 수술

수술 후에 급성췌장염의 발생 빈도는 8-10%이다. 췌장 주 위 수술, 즉 담낭절제술과 총수담관수술, 외과 유두부괄약 근 절제술과 성형술, 위절제술, 비장절제술 등의 수술 후 급 성췌장염이 동반되는데 이는 췌액배출의 폐색 또는 췌장의 인위 손상에 의해 발생한다.⁷ 또한 심폐우회술, 심장이식술 의 경우에도 급성췌장염이 발생하는데 이는 췌장혈류 순환 의 저관류 또는 색전이 원인으로 추정된다.^8,9 일부 연구자 들은 심폐우회시술에서 동반되는 췌장염의 높은 빈도를 수 술기간 중 칼슘의 대량 투여 또는 저체온이 관련되는 것으 로 주장하나 아직까지 찬반론이 있다.

4) 내시경역행담췌관조영술(ERCP)

진단 내시경역행담췌관조영술 후 급성췌장염의 발생빈도 는 후향 연구에서 1%, 전향 연구에서는 5.1% 정도이며, 오 디괄약근내압검사를 시행한 경우 췌장염의 발생빈도는 5- 20%로 매우 높다.¹⁰ 내시경역행담췌관조영술 시술 후 발생 하는 췌장염은 시술 시 췌장에 가해지는 여러 형태의 자극 요소 즉 기계, 화학, 정수압, 효소, 미생물, 알레르기, 열 등 의 독립 또는 복합 요소에 의한 손상으로 유발될 수 있다.

원인을 분석하면, 담도 내의 선택 삽관이 어려운 경우 췌관 내 반복 삽관에 의해 유두부 또는 췌관 개구부에 가해지는 기계 손상, 췌관 내 조영제의 과다한 주입에 따른 정수압 손 상과 유두절개부위의 과다한 응고파에 의한 열손상 등으로 췌관개구부 부종이 나타나 췌액 흐름 장애를 초래함으로써 췌장염이 유발될 수 있다. 드물게는 삼투압이 높은 조영제, 오염된 기구에 의한 Pseudomonas aeruginosa 감염 등이 문제

될 수 있으며, precut papillotome을 사용하는 경우 손상빈도 가 높다.

내시경역행담췌관조영술 후 발생하는 췌장염 등의 합병 증에 대한 단일 변수분석에서 췌관 내 조영제 과다 주입, 오 디괄약근내압검사, 내시경역행담췌관조영술 시술 후 췌장 염의 과거 병력, 총담관 내경 협소가 중요한 위험인자이며, 다변 분석에서는 환자 나이가 젊은 경우, 오디괄약근 기능 장애가 의심되는 경우, 도관삽관이 어려운 경우, precutting 시술을 시행한 경우, 수차례 췌관조영이 되었던 경우가 의 미 있는 위험인자였다.¹¹

5) 고지혈증

고중성지방혈증도 급성췌장염의 한 원인이며 급성췌장염 환자의 12-38%에서 고지혈증이 보고된다.¹² 주로 type I, Ⅳ, V (Fredrickson 분류) 고지혈증 환자나 혈청 중성지방의 상 승을 보이는 만성음주자, 당뇨병, 만성신부전증, 임신, 약물 (에스트로젠, 베타차단제, 이뇨제) 투약치료 환자에서 빈도 가 높다. 혈중 중성지방의 증가가 췌장염을 유발시키는 기 전은 아직 규명되어 있지 않으나 중성지방이 췌장지방분해 효소에 의해 대사되는 과정 중에 분비되는 유리지방산이 췌 장조직에 독성을 유발하여 췌장미세혈관의 관류 장애와 국 소 허혈을 유발한다.¹³

6) 부갑상선기능항진증과 고칼슘혈증

부갑상선기능항진증은 급성췌장염의 드문 원인으로 그 빈도는 약 0.4%이다.¹⁴ 고칼슘혈증이 유발될 수 있는 전이 골질환, 유육종, 신장이식, 혈액투석, 비경구 영양공급, 비타 민 D 중독 등에서 급성췌장염이 발생할 수 있다. 급성췌장 염의 기전은 아직 규명되지 않았으나 췌석에 의한 췌관폐색 으로 알려져 있다. 실험동물에서 급성 고칼슘혈증은 포상세 포로부터 췌장효소 분비를 증가시키며 아울러 주췌관의 투 과성을 증가시켜 췌장효소가 췌실질로 유출됨에 따라 췌장 염이 발생한다.

7) 감염

급성췌장염 환자 중 췌장염의 원인을 확인할 수 없었던 예의 약 30%에서 mump virus, coxsackie virus, 또는 Myco- plasma pneumoniae에 대한 항체 상승을 볼 수 있다.^15,16 일반 적으로 이 균들은 췌장 포상세포를 감염시켜 췌장염을 유발 하는 것으로 생각하나 사람의 췌장에서 이들 원인균이 발견 되었다는 보고는 없다. 급성췌장염이 Ascaris lumbricoides, Clonorchis sinensis와 같은 기생충 감염과 동반되어 발생할 수 있다. 실제로 이들 환자의 췌관 내에서 기생충이 발견되 며 기생충에 의한 췌관 폐색이 급성췌장염을 유발한다.

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324 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 46, No. 5, 2005

8) 약물

많은 약물들이 고아밀라아제혈증 또는 복통을 유발하나 이들이 급성췌장염의 정확한 원인인지는 확실하지 않다.

Furosemide, estrogens, azathioprine, L-asparaginase, 6-mercaptopurine, methyldopa, sulfonamides, tetracycline, pentamidine, procainamide 등이 췌장염을 유발할 수 있는 약물이다. 역학 으로 볼 때 azathioprine으로 치료받은 크론병 환자의 1-4%

에서, asparaginase로 치료받은 백혈병 환자의 약 7%에서 급 성췌장염이 발생하나 이외 다른 약물에 의한 빈도는 매우

낮다.^17-19 약물에 의한 발생기전은 잘 알려져 있지 않으며

대부분 복합 요소가 관계되는 것으로 추측한다. 예로 thia- zide는 췌장에 직접 작용하거나 간접적으로 칼슘대사를 변 경시킴으로써, estrogen은 직접 췌장에 작용하거나 간접적으 로 고지혈증을 초래함으로써 췌장염을 유발한다. Tetracycline 에 의한 간의 지방 변성이 췌장염 근거로 제시되나 tetracycline 복용 후 간질환의 근거 없는 췌장염이 발견되기 때문 에 단정하기 어렵다. 또한 procainamide에 의한 췌장염은 홍 반 루푸스의 결과로 보고되고 있다.

9) 종양

십이지장, 췌장두부, 원위부담도에서 발생되는 유두부주 위 종양에 의해 급성췌장염이 유발될 수 있으며 발생기전은 췌액배출 폐색이다.

10) 특발성

특발 급성췌장염은 원래 원인이 있으나 기존의 지식이나 진단방법으로 그 원인을 규명할 수 없는 경우를 말하며, 그 빈도는 급성췌장염의 10-30%이며 성별에 따른 발생빈도의 차이는 없으며 40-50대가 호발연령이다.^20,21 과거에 특발로 분류되었던 급성췌장염의 상당부분이 미세담석, 오디괄약 근기능이상, 분할췌장 등의 원인에 의한 것으로 밝혀졌으 며, 최근에는 cationic trypsinogen과 관련된 유전자 이상을 동반하는 유전 췌장염 또는 자가면역 췌장염도 원인질환으 로 거론되고 있다. 따라서 특발 급성췌장염을 진단하기 위 해서는 앞에서 언급한 급성췌장염의 다양한 원인을 규명하 기 위한 충분한 병력 청취와 면밀한 검사가 필요하다.

2. 발생기전

급성췌장염 발생의 첫 단계는 단백분해효소인 트립신의 부적절한 활성화라고 생각한다. 정상 췌장에는 활성화된 트 립신에 의한 췌장의 자가소화를 막기 위한 다양한 방어기전 들이 있다. 이런 기전들로는 활성화된 트립신을 가역적으로 억제하는 SPINK1 (pancreatic secretory trypsin inhibitor, PSTI) 의 생산, 트립시노겐을 분해하는 trypsin-activated trypsin-like enzymes (예, mesotrypsin), CFTR의 비정상적인 생산에 의해

영향을 받는 bicarbonate-rich secretions 등이 있다.

급성췌장염에서 췌장 내 안전장치에도 불구하고 자가소 화가 유발되는 것은 췌장의 방어요소 중 한 가지 또는 그 이상의 장애가 췌장염의 시작 또는 전개에 중요한 역할을 하기 때문이다. 실제로 급성췌장염의 초기 병변이 시작되는 포상세포에서 어떠한 생물학 변화가 유발되어 췌장효소의 조기 활성화가 유발되는지를 밝히는 많은 연구가 진행되었 다. 즉, 실험동물에서 choline 결핍 ethionine 강화 식이투여, cerulein 주입과 췌관 폐색을 이용하여 유발되는 급성췌장염 모델을 관찰한 결과 췌장 포상세포의 아미노산 이용과 단백 질 합성은 정상이나 새로 합성된 단백질과 소화효소의 분비 는 장애를 나타냈다. 이와 같은 소화효소의 분비장애는 세 포 내 소화효소를 축적하며 이러한 상황에서 소화효소 활성 화는 리소솜(lysosomal) 효소인 cathepsin B가 관여한다는 근 거가 제시되었다.

정상췌장에서 cathepsin B와 같은 리소솜 효소는 조면세포 질 내세망에서 효소원과 함께 합성되며 이들 효소들은 세포 골지(Golgi) 영역으로 이동 후 분리된다. 분리된 리소솜 효 소는 골지 복합체를 통과한 후 mannose-6-phosphate 수용체 에 결합하여 소포 내에서 왕복 이동하나 소화효소원은 mannose-6-phosphate 수용체에 결합하지 않고 응축된 공포 내에서 효소원 과립을 형성하고 세포막으로 이동하여 유출 과정을 통해 췌관으로 분출된다.²²

그러나 급성췌장염의 초기에는 소화효소원과 리소솜 효 소의 정상 분리과정의 변화로 세포질 공포 내에 트립시노겐 을 포함한 소화효소원이 리소솜 효소인 cathepsin B와 공동 국소화하게 되며, 췌장염에서 동반되는 공포 내의 산성조건 과 깨지기 쉬운 공포의 구조조건은 cathepsin B에 의한 트립 시노겐의 활성화를 촉진하여 포상세포의 손상을 초래한다 고 밝혀지면서 공동국소화는 급성췌장염에서 소화효소 활 성화의 중요한 기전으로 인정된다.^23-25 이후 실제로 cathepsin B에 의한 트립시노겐 활성화가 실험으로 증명되었고,^26,27 cathepsin B의 억제제인 E-64D 등을 투여할 때 트립신 활성 화가 일어나지 않고 췌장염이 발생하지 않았다.²⁸ 트립시노 겐이 트립신으로 변할 때 분리되는 trypsin activation peptide (TAP)와 cathepsin B가 세포 내 공포로 추정되는 장소에서 면역조직염색으로 증명되었다.^23,24 최근 cathepsin B 유전자 결손 마우스를 이용한 급성췌장염 연구에서 트립신 활성이 완전 차단되지 않고 저하되어 트립시노겐의 가수분해에 cathepsin B 이외의 다른 효소도 일부 관여할 것으로 추정된 다.²⁹ 초과량의 cerulein 투여로 유발된 실험 급성췌장염에서 췌장 포상세포 내 칼슘 농도가 증가하며, 이는 트립신의 자 가활성화를 유발할 뿐만 아니라, 포상세포 내 공포 형성과 세포골격 파괴를 유발한다.^30,31

급성췌장염의 병태생리는 미세순환 장애, 백혈구 화학유

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Kim CD. Pancreatitis - Etiology and Pathogenesis - 325

인, 사이토카인 방출, 산화 스트레스, 세균 전위 등으로 요 약된다.³² 즉 활성화된 췌장효소의 유출은 혈관내피, 간질, 포상세포 등에 손상을 주어 혈관수축, 모세혈관 정체, 산소 포화 감소, 허혈과 같은 미세순환계 변화를 유발하여 췌장 부종과 손상을 초래하고, 췌장 재관류 손상 시 유리되는 유 리산소기와 염증 사이토카인 등으로 췌장 손상을 악화시킨 다(Fig. 1).

급성췌장염 초기 단계에서 전사인자인 NF-κB와 보체활 성화는 손상된 췌장세포로 활성화된 과립구와 대식세포를 유입시켜 전염증 사이토카인(TNF-α, IL-1), 아라키돈산 대 사물질, 단백과 지방분해 효소들, 반응성 산소대사물들을 방출한다.^32-34 이러한 물질들은 췌장의 미세순환에 영향을 주어 모세혈관 투과성을 증가시키고, 혈전 생성과 출혈을 유발시켜 췌장괴사를 초래한다. 췌장손상이 심한 경우 고 열, 호흡부전 증후, 흉막유출, 신부전, 쇼크 등과 같은 전신 염증 반응 증후(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)가 초래될 수 있다. 이는 포스포리파아제, 엘라스타제, 트립신 등과 같은 활성화된 효소들과 TNF-α, 혈소판 활성 인자와 같은 사이토카인들에 의해 유발될 수 있다.³⁵ 한편 급성췌장염이 발생하면 면역학, 세균학 형태인 방어벽들이 손상을 받아 국소, 전신 감염이 발생하는데, 그 예로 급성췌 장염에서 세균에 대한 장투과성 증가와 대장에서 장간막 림 프절, 복막액, 혈류로 세균 전위와 이들 부위에서 췌장자체 로의 전위가 증명되고 있다.³⁶

만성췌장염

1. 원인

만성췌장염의 병인으로는 만성 알코올 섭취, 부갑상선기 능항진증, 담석 등의 담관계 질환, 외상, 췌장섬유종, 췌장기 형 등이 알려져 있으며, 만성췌장염 환자의 30-40%는 특별 한 원인을 발견할 수 없는 특발성인 경우이다.³⁷ 병인은 지 역에 따라 다소 차이가 있어 서구의 경우에는 음주가 원인 의 60-70%를, 중국과 같은 동양권에서는 담관계 질환이 40-50%를 차지하며, 인도나 아프리카에서는 단백질이나 지 방이 결핍된 음식물 섭취 또는 독성물질 섭취에 의한 열대 췌장염이 높은 빈도를 차지한다. 우리나라에서는 만성 알코 올 섭취가 56.5%로 가장 많았으며 특발성은 31.3%이다.

만성췌장염의 원인 위험인자들은 Table 2와 같다.³⁸ 즉, 만 성췌장염 발생에 관련이 있는 것으로 추정되는 원인을 기준 으로 첫 글자를 따서 TIGAR-O (toxin-metabolic, idiopathic, genetic, autoimmune, recurrent and severe acute pancreatitis associated chronic pancreatitis, obstructive chronic pancreatitis) 분류로 알려져 있다.

1) 독성 및 대사이상 (1) 알코올

알코올은 만성췌장염의 가장 흔한 원인이다. 그러나 알코 올 유발 만성췌장염 발생에 대한 병태생리 이해는 매우 부 족한 실정이다. 즉 만성음주자의 15% 정도에서만 만성췌장 Fig. 1. Inflammatory mediators of acute pancreatitis. Regardless of the inciting event, a number of powerful inflammatory mediators are produced both locally and systemically during acute pancreatitis.

TNF, tumor necrosis factor; PAF, platelet activation factor; N.O., nitric oxide; IL, interleukin; INF, interferon; ATN, acute tubular necrosis; ARDS, acute respiratory distress syndrome.

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염이 발생하며, 알코올 만성췌장염 환자의 약 30%에서는 알코올 섭취량이 비교적 경미하기 때문에 알코올 이외의 환 경유전 요인이 만성췌장염 발생에 영향을 미치는 것으로 생 각한다. 알코올이 췌장에 미치는 영향은 다음과 같다.

① 췌관내압 상승

에탄올은 췌관내압을 증가시켜 췌장간질 내로 췌액 역류 를 초래하여 췌장소화효소에 의한 췌장의 자가소화를 유발

하고 기타 독성물질의 췌장 내 접근을 용이하게 하여 췌장 손상을 초래할 수 있기 때문에 췌장염 발생에 매우 중요한 인자다. 췌관내압에 영향을 미치는 요인은 췌액 분비량, 췌 액 점도, 오디괄약근 압력 변화와 췌관 결석 또는 협착 등이 다. 즉 알코올은 오디괄약근의 기저압을 증가시키며, 췌관 내피세포 간의 세포결합을 느슨하게 하여 췌장간질로 췌관 내 채액 역류를 증가시킨다.^39,40 또한 췌장소화효소 분비증 가와 췌장의 중탄산 분비액 감소로 췌액 내 단백질 농도가 증가함으로써 췌액 내 단백전(protein plug)이 형성되어 췌관 폐색을 유발한다.^41,42

② 췌장소화효소 합성 변화

알코올 섭취는 췌장에서 트립시노겐과 chymotrypsin 합성 은 증가시키고 항트립신 억제제의 합성 분비는 감소시킨

다.^43,44 그리고 리소솜 효소인 cathepsin B의 합성을 증가시

켜 췌장 내 소화효소의 자가 활성화 가능성을 높여 췌장염 의 발생 가능성을 증가시킨다.

③ 췌장혈류량 변화

알코올은 췌장 혈액 순환량을 감소시켜 췌장의 허혈손상 을 초래하며, 또한 췌장의 유리산소기 생성을 증가시켜 췌 손상을 유발한다.⁴⁵

④ 췌장포상세포에 대한 직접 작용

에탄올은 포상세포 내 콜레스테롤 에스터 축적 또는 포스 포리파제 A2의 활성을 유도하여 세포막을 약화시켜 세포내 소기관을 불안정하게 만든다.^46,47 생체막의 불안정화로 cathepsin B가 유출되어 췌장 내 소화효소의 자가 활성화가 유 발된다.

(2) 흡연

흡연은 췌장염 유발 위험인자이다. 그 기전은 아직 규명 되지 않았으나 흡연 시 췌장의 중탄산염 분비를 저하되고 혈중 트립신 억제능과 α1-antitrypsin치가 감소한다.

(3) 고칼슘증, 고지혈증, 약제

2) 유전 인자

(1) PRSS-1 돌연변이

1996년 Whitcomb 등이 유전 췌장염 가계에서 cationic tryp- sinogen을 만들어내는 protease serine 1 유전자(PRSS-1)에 변 이가 일어나서 췌장염이 발생하는 것을 밝혔다.^48,49 유전 췌 장염은 상염색체 우성으로 유전되고 감수성 유전자를 가진 사람의 80%에서 재발 급성췌장염을 일으킨다. 첫 번째 발 견된 변이는 122 codon에서 알기닌이 히스티딘으로 대치된 R122H 변이이며, 이후 A16V, K23R, N291, N29T, R122C변 이 등이 보고되었다. 정상 췌장 내에서 트립시노겐이 비정 상적으로 활성화되어 트립신으로 바뀌면 이에 대한 방어기 전으로 트립신이 스스로 다른 트립신을 분해시켜 비활성화 한다. 그러나 트립시노겐에 R122H 변이가 발생하면 트립신 Table 2. Etiologic Risk Factors Associated with Chronic Pan-

creatitis: TIGAR-O Classification System (version 1.0) Toxic-metabolic

Alcoholic Tobacco smoking Hypercalcemia Hyperparathyroidism

Hyperlipidemia (rare and controversial) Chronic renal failure

Medications

Phenacetin abuse (possibly from chronic renal insufficiency) Toxins

Organotin compounds (e.g., DBTC) Idiopathic

Early onset Late onset Tropical

Tropical calcific pancreatitis Fibrocalculous pancreatic diabetes Other

Genetic

Autosomal dominant

Cationic trypsinogen (codon 29 and 122 mutations) Autosomal recessive/modifier genes

CFTR mutations SPINK1 mutations

Cationic trypsinogen (codon 16, 22, 23 mutations) α1-antitrypsin deficiency (possible)

Autoimmune

Isolated autoimmune chronic pancreatitis Syndromic autoimmune chronic pancreatitis Sjogren syndrome-associated chronic pancreatitis Inflammatory bowel disease-associated pancreatitis Primary biliary cirrhosis-associated chronic pancreatitis Recurrent and severe acute pancreatitis

Postnecrotic (severe acute pancreatitis) Recurrent acute pancreatitis

Vascular disease/ischemic Postirradiation

Obstructive Pancreatic divisum

Sphincter of Oddi disorders (controversial) Duct obstruction (e.g., tumor)

Preampullary duodenal wall cysts Posttraumatic pancreatic duct scars

(7)

에 의해 인지되는 부위의 구조가 변경되어 비정상적으로 활 성화된 트립신이 분해되지 못하고 계속 활성화되어 췌장염 을 유발한다.

(2) CFTR 돌연변이

낭성섬유증은 CFTR 돌연변이에 의한 열성 상염색체 질 환이다. 특발 만성췌장염이 CFTR의 복합 이형돌연변이와 관련이 있다.^50,51

(3) SPINK1 (PSTI) 돌연변이

PSTI는 SPINK1로도 불리며, 췌장 내에서 trypsinogen이 비 정상적으로 트립신으로 활성화되면 PSTI이 활성화된 트립 신에 부착되어 트립신의 작용을 억제하는 방어 역할을 담당

한다.^52,53 이 유전자의 변이는 N34S, P55S가 가장 빈번하며,

PSTI 변이 단독만으로는 췌장염이 잘 발생하지 않는다. 서 양인에서 SPINK1 변이는 유전 췌장염에서 20%, 알코올 췌 장염 7%, 특발 췌장염 21%에서 발견된다.

3) 자가면역 췌장염

췌장염이 Sjogren 증후군, 염증 대장염 등의 자가면역 질 환과 동반되어 드물게 나타나는 것은 이미 잘 알려진 사실 이다. 그러나 기존 자가면역 질환 없이 췌장염만으로 발현 되는 자가면역 췌장염은 고글로블린혈증, 항핵항체 양성, 췌장종대, 췌장 내 림프구와 형질세포 침윤, 부신피질호르 몬 치료에 호전 등을 보이는 새로운 형태의 췌장염으로 우 리나라에서도 그 보고가 증가되고 있다.⁵⁴

일본 췌장학회에서 제안한 진단기준은 방사선 소견으로 췌장의 미만상 종대와 주췌관의 국소 또는 미만의 불규칙한 협착, 검사실 소견으로 IgG 상승 또는 자가항체 검출, 조직

병리 검사에서 췌장 내 림프구와 형질세포 침윤이나 섬유화 를 기준으로 한다.⁵⁵

2. 발생기전

만성췌장염은 조직 병리학으로 비가역 해부학 췌장의 손 상을 수반하는 염증 질환으로 이형성 췌관, 국소 증식 췌관 세포, 포상세포의 소실, 섬유화 등의 병리조직 특성을 지닌 다. 최근 췌장 섬유화 생성 과정의 연구에 괄목할 만한 진보 로 만성췌장염의 병인론이 새롭게 인식되고 있다.

1) 발생기전에 대한 가설

만성췌장염의 병인에 대한 가설은 Table 3과 같다.⁵⁶ (1) 췌관 폐쇄설

만성 알코올 섭취는 단백질 농도가 높고 중탄산염의 양이 적은 췌액의 분비를 유발하여 췌관 내 단백질 침전, 단백전 과 췌석의 형성으로 췌관 손상, 췌관 주위 염증, 나아가서는 포상세포 위축, 췌관협착 등이 초래되고 결국 췌실질의 섬 유화로 진행된다는 가설이다. 만성췌장염에서는 췌액 내에 칼슘 침전을 방지하는 lithostathine이 감소되어 칼슘 탄산염 침전을 억제하지 못해 췌관 내 결석이 생성한다.

(2) 괴사-섬유화설

반복되는 급성췌장염에 의한 췌장 손상이 결국에는 만성 췌장염으로 발전한다는 가설이다. 급성췌장염 초기에 지방 과 췌장실질의 출혈을 동반한 괴사는 소엽 주위 괴사를 야 기하고 소엽 사이 췌관 변형을 초래하여 협착이나 확장을 유발한다. 이러한 변화는 췌액 분비에 영향을 주어 췌관 내 단백질 침착과 췌석 형성을 유발하고 반복되면서 만성췌장 염으로 발전한다.

(3) 포상세포 손상설

췌관이나 포상세포가 알코올이나 알코올 대사산물에 의 한 직접 손상으로 췌장염이 발생한다는 가설이다. 포상세포 에 대한 손상의 원인으로 유리기 생성, 리소좀 가수분해 효 소에 의한 효소원의 조기 활성화, 콜린 과자극에 의한 췌장 효소 분비장애 등이 있다.

2) 섬유화와 성상세포

췌장의 섬유화는 알코올 남용, 반복되는 염증, 영양결핍, 외상 등에 의한 만성 손상의 특징 소견이다. 일반적으로 섬 유화는 조직 내 세포간질물질(extracellular matrix, ECM)의 성분이나 양의 병적 변화이기 때문에 조직 내에서 세포간질 물질 교체를 조절할 수 있는 능력을 지닌 세포는 섬유화 과 정에서 중요한 역할을 담당한다. 췌장에서 세포간질물질 교 체는 췌장 성상세포에 의해 조절되며 성상세포가 세포간질 물질의 단백질들을 합성하거나 분해할 수 있는 효소, 즉 matrix metalloproteinase (MMPs)도 합성할 수 있다.⁵⁷ Table 3. Pathogenetic Hypotheses in the Etiology of Alcoholic

Pancreatitis

- Big duct hypotheses Biliary-pancreatic reflux

Sphincter of Oddi (SO) obstruction or hypersecretion Duodenopancreatic reflux

Increased ductal permeability

- Small duct hypothesis (unfavorable secretory changes) Increased viscosity or hypersecretion of proteins Increased lactoferrin

Decreased lithostathine (pancreatic stone protein) - Initial acinar cell injury

Toxic metabolite hypothesis Unopposed free radical injury Hyperstimulation of leukocytes Lysosomal hyperactivity Cholinergic hyperactivity Abnormal trafficking of proteins The role of stellate cells Necrosis-fibrosis sequence

(8)

건강인에서 성상세포는 정상조직의 구조를 유지하는 데 필요하다. 반대로 췌장손상 시 성상세포는 형태, 기능에서 변형되어 세포간질물질 단백을 대량 침착시켜 췌장의 섬유 화를 초래한다. 만성췌장염 환자나 실험 췌장섬유화를 지닌 실험동물의 췌장에서 섬유화가 된 부위를 근접하여 관찰하 면 α-smooth muscle actin (α-SMA)에 염색되는 세포를 발견 할 수 있고, desmin과 platelet-derived growth factor (PDGF) β에 대한 염색이 증가되는데 이는 췌장 성상세포 활성화와 증식을 반영하는 소견들이다.^57,58 또한 섬유화된 부위에서 α-SMA에 염색되는 세포는 procollagen mRNA에 대한 염색 에도 양성을 보이는 것을 보아 활성화된 췌장 성상세포는 섬유화된 췌장 내 교원질의 일차 주요 근원으로 볼 수 있 다.⁵⁹

(1) 성상세포의 특성

췌장에서 세포간질물질을 생성하는 세포는 근섬유세포의 특징인 α-SMA 발현, 교원질과 fibronectin 합성 등을 지녔기 때문에 이를 초기에는 섬유모세포로 기술하였다. 이 세포는 세포질 내 retinoid를 지닌 지방을 많이 저장한 세포로 섬유 모세포나 모세혈관의 혈관주위세포(pericyte)에서 기원한 다.⁶⁰ 섬유모세포에서 기원한 지방을 내포한 세포는 소엽사 이나 소엽 내 결체조직에 분포되며, 혈관 주위세포에서 기 원된 세포들은 내피세포에 부착한다.⁶⁰ 백서에서는 나이가 들수록 desmin이나 α-SMA에 양성인 췌장 성상세포의 수가

증가되며, 만성췌장염 환자에서도 췌장 성상세포의 수가 현 저히 증가된다.^61,62

췌장 성상세포를 분리 배양하면 세포 내 retinoid를 함유 한 지방과립의 수와 크기는 감소하면서 α-SMA의 표현과 세포간질물질 합성이 증가한다.^61,62 특히 지방을 저장한 세 포에서 retinoid를 측정해보면 레티놀(retinol)과 retinyl-palmitate 의 세포 내 용량이 의미있게 감소한다. 즉, 이는 췌장성상세 포 표현형이 지방저장 표현형(fat-storing phenotype)에서 근 섬유모세포 표현형(myofibroblast-like phenotype)으로 전환되 기 때문이다. 근섬유모세포 표현형은 I, III형 교원질, fibro- nectin과 같은 세포간질물질의 합성과 분비를 증가시킨다 (Fig. 2).

(2) 성상세포의 활성화 요소

췌장손상 시 췌장 성상세포가 활성화되는 데 관여하는 요 소들을 확인하기 위해서 성상세포를 배양하는 연구들이 진 행되었다. 즉 배양된 성상세포는 알코올, 알코올의 대사물 질인 아세트알데히드, 산화스트레스, 성장인자 그리고 사이 토카인 등과 같은 원인 활성인자에 노출 시 세포증식, α- SMA 발현 그리고 교원질을 합성한다. 이의 근거로써, 배양 배지에 에탄올 산화과정을 억제하는 4-methylpyrazole을 투 여하면 아세트알데히드의 생성억제와 더불어 성상세포의 활 성화가 억제된다.⁶³ 또한 아세트알데히드는 malondialdehyde 와 같은 유리산소기를 증가시켜 세포독성을 보이며 성상세

Fig. 2. Characterization of the fat-storing and myofibroblast-like phenotype of pancreatic stellate cells (PSC). During pancreatitis and primary culture, the number and size of retinoid containing fat droplets decrease parallel to the increase of α-smooth muscle actin-expression and extracellular matrix synthesis. The myofibroblast-like phenotype of PSC synthesize and secrete large amounts of collagen types I and III and fibronectin. TGF-β1, bFGF and PDGF, act as fibrogenic mediators stimulating extracellular matrix synthesis.

PDGF represents the most important mitogen-stimulating PSC proliferation.

TGF, transforming growth factor; bFGF, basic fibroblast growth factor; PDGF, platelet derived growth factor; ER, endoplasmic reticulum.

(9)

포를 활성화시키기 때문에 항산화제인 비타민 E 투여 시 성 상세포 활성화가 억제된다.⁶³

성상세포를 활성화시키는 추가 인자로는 췌장염에서 증가 되는 성장인자, 전염증 사이토카인을 들 수 있다.⁶⁴ 배양된 성상세포는 PDGF, TGF-β, TNF-α, IL-1, 그리고 IL-6에 의 해 활성화된다. 또한 성상세포들은 IL-1과 TGF-β를 세포자 체에서 분비할 수 있는 능력을 지녔기 때문에 이 자가분비

고리(autocrine loop)가 사이토카인에 중개된 성상세포 활성 에 포함된다. 따라서 사이토카인에 반복해서 노출된 성상세 포는 지속적으로 활성화되어 대량의 ECM 단백 생성과 침 착을 유발하고 췌장 섬유화를 촉진한다.

알코올에 의한 췌장섬유화기전은 췌장 성상세포가 알코 올에 의해 직접적으로 활성화되는 비괴사염증 경로와 전염 증 사이토카인에 의해 활성화되는 괴사염증 경로로 구분하 여 설명할 수 있다(Fig. 3).⁵⁷

(3) 섬유화 기전

종합하면 췌장염에서 섬유화는 포상세포 손상과 궤사에 서 시작되어 염증 반응, 대식세포 활성화, 혈소판 응집, 성 장요소 분비, 유리산소기 분비, 췌장 성상세포 활성화, 세포 간질물질 합성증가, 세포간질물질 분비장애로 초래된다. 특 히 만성췌장염에서는 세포간질물질 형성에 췌장 성상세포 활성화가 가장 중요한 역할을 담당한다. 췌장 성상세포가 활성화되면 세포는 지방저장 세포 표현형에서 근섬유아세 포 표현형으로 변화되면서 세포 내 지방은 사라지고 교원질 이나 fibronectin과 같은 세포간질물질 합성이 증가된다. 이 러한 변화는 손상된 포상세포, 활성화된 대식세포와 응집된 혈소판으로부터 TGF-β1, basic fibroblast growth factor (bFGF), PDGF, TGF-α 등의 성장인자 분비에 의한 측분비 (paracrine) 자극에 의해 유도된다. 또한 활성화된 성상세포 내에서 생성되는 TGF-β1이나 다른 성장인자에 의한 자가 분비 자극에 의해 유도된다(Fig. 4).⁵⁸

Fig. 3. Postulated fibrogenic pathways in alcoholic pancreatitis. i) The necroinflammatory pathway involving activation of PSC by the cytokines released during pancreatic necroinflammation; ii) the non-necroinflammatory pathway involving activation of PSC by ethanol itself.

PSC, pancreatic stellate cell.

Fig. 4. Simplified model demonstrating cell-cell interactions via soluble mediators in pancreatitis. Activated macrophages and aggregating platelets release fibrogenic mediators stimulating proliferation of pancreatic stellate cells (PSC) and changes in the cellular phenotype to a myofibroblast-like cell. The myofibroblast-like phenotype synthesizes large amount of extracellular matrix including collagen types I, III, and fibronectin. Activated PSC can also stimulate themselves by producting of TGF-β1 (and probably other growth factors). The result of these mechanisms is an increased matrix synthesis leading to pancreatic fibrosis.

TGF, transforming growth factor; bFGF, basic fibroblast growth factor; PDGF, platelet derived growth factor.

(10)

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