단국대학교병원 임상병리과

임앙병리검마파악외 "1 : 며133뀐 머12오， 95-106 , 200 1.

반코마이신에 대한 감수성이 저하된 황색포도구균에 대한 반코마이신과 각종 항균제들의 병합 효과 비교

단국대학교병원 임상병리과

김민중·나학균·임인수·김종완

Combination Effects of Various Antibiotics with Vanco ^DlY cin against Staphylococcus aureus with Reduced Susceptibility to

Vancomycin

Kim, Min Jαmg.， N a, Hak K yun., Rh ee m, In Soo. , Kim, Jα19 Wan

Department of Clinicα1 Pathology , Dankook University Hospital

Combination effects of various beta-lactam antibiotics with vancomycin against methicillin- resistant Staphylococcus aureus (MRSA) which were detected as hetero-vancomycin resistant Staphylococcus aureus (h etero-VRSA) by Mu 3-medium method , were evaluated. 24 MRSA

str없ns of 22 inpatients , isolated in Dankook University Hospital from July-November 1998 ,

were subjected to the study. MICs of antibiotics , alone or in combination , were tested with the agar dilution method. An d fractional inhibitory concentration index (FIC index) were calculated to estimate the combination effect. πle average FIC index of imipenem ,

cepha10thin , flomoxef , cefpirome , arbekacin in combination with vancomycin was 0.608 , 0.682 , 0.743 , 0.811 , 0.840 respectively. So that we concluded that in most cases , beta-lactam antibiotic with vancomycin show relatively effective against hetero-VRSA , considering that their avearage FIC index was close to 0.5. We thought that the combination of vancomycin with imipenem is useful and recommendable choice of therapy in κ1RSA infection.

Key words : hetero-VRSA , Mu 3-medium , FIC index

1. 서

VISA 혹은 glycopeptide-intennediate Staphylococcus

aureus, GISA) 01 얼본(페ramatsu et a l., 1997) 과 미

반코마이신에 중간 내성인 황색포도구균 국(CDC， 1997; Sieradzki et a l., 1999; Turco et a l.,

(vancomycin-intennediate Staphylococcus aureμs， 1998) , 프랑스(Poly et a l., 1998) 등에 서 뿐 아니 라

국내에서도 최근 발견되었다(Kim et a l., 1999). 더 -lactam 항균제가 길항작용을 보이는 것윤 이 또한 GISA의 전단계로 생각되고 있는 hetero- 용하는 방법으로， BHI-4 한천배지에 균윤 접종한 vancomycin resistant Staphylococcus aurelα (hetero- 후 aztreonam , cefixime , cefminox 등 의 셔 -lactam VRSA) 에 대한 연구도 계속되고 있다(국립보건 제가 포함된 디스크를 올려놓고 3TC 에서 하룻

원， 1999). Hetero-VRSA의 확실한 검출법은 po- 밤 배양하면 길항작용이 나타나는 경우 균이 두

pulation analysis 이지만 임상병리 검사실에서 시 껍게 자란 동심원대가 관찰되므로 판별된다.

행하기에는 어려운 점이 많으며， hetero- VRSA의 최 소억 제농도(minimal 삐ùbitory concentratio n, MIC) 가 2-4 uglrnL이기 때문에 통상적인 감수성 검사

Hiramatsu등은 hetero-VRSA 및 VRSA에 대 하 여 반코마이신은 저 농도의 서 -lactam 항균제와 병용 사용시 길항작용( antagonism)을 보인다고 로는 vancomycin sensitive Staphylococcus aureus 보고하였으며 (Hanaki et a l., 1998) , 최근 Climo 등 (VSSA) 와의 감별이 불가능하다. 은 vancomycin과 셔 -lactam 항균제의 병합사용이 미국의 임상검사실 표준화위원회 (National Co- 반코마이신 감수성이 저하된 황색포도구균에 대 mmittee for Clinical La boratory Stan없rds， NCCLS) 해 상승적 인 (synergistic) 항균작용을 보인다고 보 기준으로는 반코마이신의 황색포도구균에 대한 고하였다(Climo et a l., 1999). 본 연구는 단국대병 최소억제농도가 4 ugl mL _{이하이면 감수성，} 8-16 원에서 검출된 hetero-VRSA 균주들을 대상으로 uglmL이면 중간내성， 32 ugl mL 이상이변 내성이 더 -lac때n 항균제를 비롯한 여러 항생제뜰과 반 다. 현재까지 환자에서 분리된 반코마이신 내성 코마이선을 병합치료시 어떠한 항균제들이 보다 균주들의 MIC는 8uglmL이기 때문에 NCCLS 기 효과적인지를 평가하고자 하였다.

준에 따르면 중등도 (intermediate) 내성균이어서 glycopeptide-intermediate S. aureus (GISA) 등으로 불리기도 한다. 그러나 Hiramatsu 등은 NCCLS 의 최소억제농도 32 uglmL은 임상적으로 너무 높다 고 판단하여 이들 균주들에 대하여 VRSA 라는 명칭을 사용하고 있다.

MIC 8 uglmL인 VRSA는 디스크 확산법으로

검출되지 않는다. 자동분석기에 의한 MIC도 부 적합한 경우가 많지만 감수성 검사의 표준방법 인 액체배지 희석법이나 E-test에 의한 MIC 검사 법은 시간과 비용이 많이 요구된다. 이에 대하여 반코마이신이 포함된 brain heart infusion (Bffi) 한천배지를 선별배지로서 사용하는 것을 Tenover

등(1998) BHI-6 , 페r뻐latsu 등(1997) BHI-4 이 권장 하였다. 또한 Hiramatsu 등은 MIC가 2-4 uglmL이 기 때문에 통상적인 감수성 검사로는 VSSA와의 감별이 불가능한 hetero- VRSA를 선별할 수 있는

II. 재료 및 방법

1 . 재 료

단국대학교병원에서 1998 년 7월부터 1998 년 11 월까지 분리된 MRSA 균주를 대상으로 Mu 3 hetero-VRSA screening 한천 배 지 (Beckton Dickin- son , Japan)를 사용하여 hetero- VRSA로 선별된 균 주 중 24균주를 본 연구의 실험 대상으로 하였다.

2. 방 법

항균제 감수성 검사 방법은 한천희석법 (agar

dilution method) 을 사용하여 최소억제농도를 측

정하였고， 대조균주로는 반코마이신 내성 Mu 50 ,

hetero-VRSA Mu 3 균주를 사용하였다.

Roussel , UK) , in너penem (IPM; Merck Sh따p &

Dohme , It aly) , arbekacin (ABK , Meiji Seika , Japan) 를 사용하였다. 대상 약제는 황색포도구균 및 MRSA에 대하여 효과가 있는 것으로 알려져 있 는 약제들을 선정하였다. 항포도구균제 (antista- phylococcal antibiotics) 로 알 려 져 있 는 제 1 세 대

cephalosporin 중에서 cephalothin을 선택하였고，

제 2세 대 cephalosporin 중에 서 staphylococcus에 효 과 적 이 며 (Simon et a l., 1988) glycopeptide 계 열 과 병합 사용시 효과가 있는 것으로 알려져 있는

oxacephem 계 열 의 flomoxef와 역 시 병 합 사용시

imipenem (IP M) 및 arbekacin (ABK) 의 5종류 항 균제의 vancomycin (VCM)에 대한 병합 효과를 비교하였다.

반코마이신에 대한 한천희석법에 의한 MIC는 대조균주인 Mu 50 이 8 uglmL로 평가되었으며 본원 균주는 MIC 4 u gJmL 이 상인 것 이 4균주가 있 었 다(Table 1).

일반적으로 항균제의 병합사용시 FIC index가 0.5보다 적은 경우로 상승효과(synergism) 가 있다 고 평가되며， FIC index가 2보다 큰 경우는 길항 작용 (antago띠sm) 이 있는 것으로 평 가된다(Garrod 효과가 있는 것으로 알려져 있는 carbapenem 계 and Waterworth , 1962).

열의 imipenem을 선택하였다(Kouda et a l., 2000). 반코마이신과 병합시의 5 종의 항균제의 FIC

그리 고 저114세 대 cepahlosporin 중 비 교적 그 람양 index의 평 균치 는 imipenem(0.608) < cephalothin

성균에 효과적인 것으로 보고되는 cefpirome을 (0.682) < fl이noxef(0.743) < cefpirome(0.811) <

선택하였다{Strenkos성 and Nix , 1993). 또한 MRSA arbekacin(0.840) 의 순서로서 5종의 항균제 모두 에 대하여 효과적인 것으로 알려져 있는 arbekacin 에서 0.5보다 큰 값을 보여 상승효과를 보여주지 을 선택하였다(정 등， 1997; Kouda et a l., 2α)()). 않았지만(Table 1 - Table 5) 비교적 0.5 에 근접한

최소발육저지농도(MIC) 의 측정은 대상 균주 값을 보여주었다.

들을 혈액한천매지(한국배지)에서 24시간 계대배

양하여 0.5 McFarland (10 ⁸ αU/ mL)로 농도를 조 N. 고

절하여 teicoplanin 또는 vancomycin과 cephalothin , flomoxef , imipenem, cefpirome 이 함유된 br빠1 heart infusion agar (BHIA , Difco) 에 접 종하여 3TC 에 서

18시간 배양후 최소억제농도를 측정하였다.

두 약제의 상호작용은 삼actional inhibitory con- centration (FIC) index로 평 가하였 다.

FIC index 병용시 MIC 치 (A 약제)

단제시 MIC 치 (A 약제)

병용시 MIC 치 (B 약제) 단제시 MIC 치 (B 약제)

ill. 렬 과

화 를

Hiramatsu 등은 MIC가 8 ugl mL 인 부분집 단

( subpopulation) 이 10- ⁶ 이상의 비율로 존재하는 황

색포도구균 균주를 hetero- VRSA라고 명명하였

고， hetero- VRSA도 반코마이신 치료에 실패하는

경우가 보고되고 있어 MIC가 8 ug/ mL 이상인 VRSA의 전구 체 (precursor) 라고 생 각하였 다(Hira­

matsu et a l., 1997). hetero-VRSA의 검 출률은 국내 외적으로 문헌에 따라 다르게 보고되고 있어， 아 직까지 명확하지 않으며 국내에서도 다양한 결 과가 보고되고 었다. 영국에서 1167H 병원의 303

개의 MRSA 균주를 대상으로 조사한 바에 의하

면 이 중 단 1 균주만이 hetero- VRSA로 보고 되 었 단국대학교병원에서 1998 년 7월부터 1998 년 고 (Woodford et a l., 2α)())， 홍콩의 한 대학병원에 11 월까지 분리된 MRSA로부터 hetero- VRSA로 선 서는 5.8% 가 보고되었으며 (Wong et a l., 1999) 독 별된 균주 중 22환자 24 겸체에 대하여 cep뼈lothin 일의 듀셀도르프 지역 117H 병원의 연구에서는

(CEn , flomoxef (FMO X), cefpirome (CPR) , 8 .2 %의 hetero- VRSA가 보고되었다(Geisel et a l.,

Table 1. Co mbination effect of cephalothin with vancomycin on hetero-VRS A.

Strains Alone** Combination

Pt.* Sp. No. VCM CET VCM CET FIC index

98-39 2 128 64 1.000

98-80 5 128 2 64 0.900

2 98-45 2 256 64 0.750

98-81 4 256 64 0.500

3 98-28 4 128 64 0.750

4 98-11 2 128 0.508

5 98-12 2 128 0.5 64 0.750

6 98-52 3 128 64 0.833

7 98-62 2 128 16 0.625

8 98-63 2 128 8 0.563

9 98-78 3 64 0.5 32 0.667

10 98-79 2 128 0.5 64 0.750

11 98-6 2 64 16 0.750

12 98-9 2 128 16 0.625

13 98-14 3 128 2 4 0.698

14 98-43 2 128 32 0.750

15 98-58 2 128 32 0.750

16 98-59 3 128 64 0.833

17 98-76 4 256 64 0.500

18 98-77 2 256 128 1. 000

19 98-40 2 128 8 0.563

20 98-41 2 128 0.5 64 0.750

21 98-3 2 256 16 0.563

22 98-36 3 128 0.5 32 0 .4 17

0.682(Mean)

Mu 3 3 128 2 8 0.729

Mu 50 8 128 2 8 0.313

* P t., Patient Number; Sp. No. , Specimen Number

** MIC (ug/ml)

Table 2. Combination effect of f1 omoxef with vancomycin on hetero-VRS A.

Strains Alone** Combination

P t.* Sp. No. VCM FMOX VCM FMOX FIC index

98-39 2 128 2 2 1. 016

98-80 5 128 2 16 0.525

2 98-45 2 256 128 1. 000

98-81 4 256 128 0.750

3 98-28 4 128 2 4 0.531

4 98-11 2 128 0.5 64 0.750

5 98-12 2 128 0.5 32 0.500

6 98-52 3 128 2 4 0.698

7 98-62 2 128 2 1. 008

8 98-63 2 128 64 1.000

9 98-78 3 128 16 0 .4 58

10 98-79 2 128 0.5 64 0.750

11 98-6 2 128 2 1. 008

12 98-9 2 128 64 1. 000

13 98-14 3 128 2 2 0.682

14 98-43 2 128 32 0.750

15 98-58 2 128 2 1. 008

16 98-59 3 128 2 4 0.698

17 98-76 4 256 2 64 0.750

18 98-77 2 128 2 2 1. 016

19 98-40 2 128 2 0.516

20 98-41 2 128 8 0.563

21 98-3 2 128 32 0.750

22 98-36 3 128 0.5 32 0 .4 17

0.743(Mean)

Mu 3 3 128 2 4 0.698

Mu 50 8 128 2 16 0 .3 75

* P t., Patient Number; Sp. No. , Specimen Number

** MIC (ug/m l)

Table 3. Combination effect of cefpirome with vancomycin on hetero-VRS A.

Strains Alone Combination

P t.* Sp. No. VCM CPR VCM CPR FIC index

98-39 2 128 64 1.000

98-80 5 128 2 16 0.525

2 98-45 2 128 2 4 l. 031

98-81 4 128 2 4 0.531

3 98-28 4 128 2 8 0.563

4 98-11 2 128 16 0.625

5 98-12 2 64 16 0.750

6 98-52 3 128 2 8 0.729

7 98-62 2 64 2 1. 016

8 98-63 2 64 2 1. 016

9 98-78 3 128 0.5 32 0 .4 17

10 98-79 2 64 16 0.750

11 98-6 2 64 2 1. 016

12 98-9 2 64 2 l. 016

13 98-14 3 128 2 16 0.792

14 98-43 2 128 0.5 64 0.750

15 98-58 2 64 2 l. 016

16 98-59 3 128 64 0.833

17 98-76 4 128 2 32 0.750

18 98-77 2 128 2 0.5 1. 004

19 98-40 2 64 16 0.750

20 98-41 2 64 16 0.750

21 98-3 2 128 2 2 1. 016

22 98-36 3 128 0.5 64 0.667

0.811(Mean)

Mu 3 3 128 2 16 0.792

Mu 50 8 64 2 16 0.500

* ^{P t.,} Patient Number; Sp. No. , Specimen Number

** MIC (ug/m l)

Table 4. Co mbination

of imipenem WÏth vancomycin on hetero- VRS A.

Strains Alone** Combination

P t.* Sp. No. VCM IPM VCM IPM FIC index

98-39 2 128 64 1.000

98-80 5 128 2 0 .4 08

2 98-45 2 128 2 0.25 1.002

98-81 4 128 2 0.25 0.502

3 98-28 4 64 8 0 .3 75

4 98-11 2 128 0.5 64 0.750

5 98-12 2 128 0.5 32 0.500

6 98-52 3 128 64 0.833

7 98-62 2 64 2 0.531

8 98-63 2 64 2 0.531

9 98-78 3 64 0 .3 49

10 98-79 2 64 0.5 0.508

11 98-6 2 64 2 0.531

12 98-9 2 64 2 0.531

13 98-14 3 128 64 0.833

14 98-43 2 64 16 0.750

15 98"'58 2 64 2 0.531

16 98-59 3 128 64 0.833

17 98-76 4 128 2 2 0.516

18 98-77 2 128 2 0.5 1. 004

19 98-40 2 64 0.516

20 98-41 2 64 0.516

21 98-3 2 128 8 0.563

22 98-36 3 64 0.5 32 0.667

0.608(Mean)

Mu 3 3 128 2 0.674

Mu 50 8 64 2 2 0.281

* P t., Patient Number; Sp. No. , Specimen Number

** MIC (ug/ml)

Table 5. Combination effect of arbekacin with vancomycin on hetero- VRS A.

Strains Alone** Combination

P t.* Sp. No. VCM ABK VCM ABK FIC index

98-39 2 8 0.5 4 0.750

98-80 5 2 4 0 .2 5 0.925

2 98-45 2 4 0.25 2 0.625

98-81 4 4 2 0.750

3 98-28 4 8 0.5 4 0.625

4 98-11 2 2 2 0.25 1. 125

5 98-12 2 16 0.563

6 98-52 3 8 0 .2 5 4 0.583

7 98-62 2 4 2 0.25 1. 063

8 98-63 2 8 0.5 2 0.500

9 98-78 3 8 0.25 4 0.583

10 98-79 2 8 2 0.25 1. 031

11 98-6 2 8 0 .2 5 4 0.625

12 98-9 2 8 0.25 4 0.625

13 98-14 3 2 0.5 2 1.167

14 98-43 2 2 2 1.500

15 98-58 2 8 0.5 2 0.500

16 98-59 3 8 0.5 8 1. 167

17 98-76 4 8 2 4 1.000

18 98-77 2 8 0.5 0.563

19 98-40 2 16 8 1. 000

20 98-41 2 16 8 1. 000

21 98-3 2 4 2 1. 000

22 98-36 3 8 2 0.583

0.840(Mean)

Mu 3 3 2 4 0.25 1 .4 58

Mu 5 8 8 2 4 0.750

* Pt., Patient Number; Sp. No., Specimen Number

** MIC (ug/ml)

1999). 단국대병원에서 1998년 7월부터 10월까지 ugjmL로 보고되었으나 그후 재검사에서는 8 임상검체에서 분리된 뼈SA 균주를 대상으로 ugjmL로 나왔으며， population analysis를 시행한 Mu3 배지에 의한 검출방법으로서 22% (28 균주 결과 일본에서 발견된 VRSA인 M u5 0 균주와 동 /126균주)의 heter o- VRSA를 보고하였고(임 등，

1999), 세브란스병원에서 1980년에서 1985 년 사 이에 분리된 균주에서 13%, 1990년부터 1998 년 까지 분리된 균주의 27%, 1999년의 검체에서는

일한 MIC 8 ugjmL로 분석되어 1999년 보고되었

q( Kim et al., 1999).

일본에서 2037R 병원을 대상으로 조사한 바에

의하면 hetero- VRSA의 빈도는 대학병원뜰에서는

21% 가 추정된다고 하였다(박 등， 1999). 또한 삼 9.3% 이었으며 비 대학병원에서는 1 .3%이었다 성서울병원에서는 9.7%(14균주1144 균주)를 보고 (Hiramatsu et al., 1997). 비록 국내에서 hetero- 하였다(김 등， 1998). 그러나 서울대병원의 경우 VRSA 검출율이 다양하게 보고되고 있지만 1997 1998년 4월부터 1999년 8월까지의 MRSA 235 균 년 MRSA패혈증으로 사망한 대장암 환자의 검 주에서 hetero- VRSA는 검출되지 않았다고 보고 체에서 Mu 50과 동일한 MIC 8 ugjmL의 VRSA 하였다(김 등， 2α)()). 이러한 다양한 분리빈도를 가 보도된 바 있고 3 차 병원에서의 MRSA의 분 나타내는 이유는 아직까지 구체적으로 표준화된 리율이 70-80% 를 차지하며(김 등， 1997; Chong 하 검출방법이 명확하지 않은 것과 지역에 따라 분 때.， 1998) 항균제의 사용이 많은 국내의 현실을 포하는 MRSA균주의 특성 이 다르기 때문으로

생각된다. 일본에서 분리된 vancomycin MIC 8 ug/mL의 Mu 50 균주는 clonal type II A로 보고되 었다(Hiramatsu et al., 1997).

고려할 때 국내의 반코마이신에 대한 감수성이 저하된 MRSA균주들의 유병율은 일본의 경우와 크게 다르지 않을 것으로 생각되었다.

본 연구는 서 -lactam제와 반코마이신의 FIC

국내외의 VRSA 감염증례를 살펴보면， 1996년 index를 산출함으로서 hetero- VRSA의 이들 항균 5 월 일본의 준텐도 대학병원에서 MRSA 창상감 제의 병합하여 사용할 때 일어남 수 있는 상호 염 환자에서 최초로 VRSA가 분리되었으며 작용을 확인하고자 하였고， 문헌 (Climo et al., (돼ramatsu et al., 1997), 1997년 7월 미 국의 미 시 1999; Hanaki and 돼ramatsu， 1999) 에 서 보고된 간주에서 장기간 외래통원 중인 복막투석 환자 hetero- VRSA에 대한 반코마이신 및 테이코플라 에서 두 번째의 VRSA 감염이 발생하였다(CDC， 닌과 더 -lactam제의 병합사용의 상승효과가 국내

1997). 미국에서 두 번째 세계에서 세 번째인 균주에 대해서도 나타나는지를 확인하고자 하였

VRSA가 뉴저지에서 오랫동안 반코마이신 치료 다. Kouda 등의 MRSA에 대한 반코마이신의 병 를 받고 있던 MRSA 균혈증 환자에서 분리되었 합효과 연구에서는 상승효과가 flomoxef (syner-

다(Turco et a1., 1998). 미 국에 서 세 번 째 VRSA gism rate 97.3%), imipenem (synergism rate 97.2%)

감염은 뉴욕주에서 발생하였으며 (Sieradzki et a1., 의 순서로 나타났으며 (Kouda et a1., 2α)())， hetero-

1999) 프랑스에서는 1995 년 백혈병으로 입원한 2 VRSA를 대상으로 한 본 연구에서는 imipenem

세 환아에 서 중심 정 맥 카테 터 와 연 관된 MRSA (average FIC index 0.608), cehalothin (average FIC 균혈증에서 발생하였으나 1998 년에서야 VRSA index 0.682), flomoxef (average FIC index 0.743) 의 감염으로 보고되었다(Poly et al., 1998). 한국에서 순서로 효과적인 것으로 평가되어 hetero-VRSA 는 1997년 4월 대장암 환자의 요부농양과 관련 에서는 imipenem이 본 연구의 대상 항균제 중 반

된 MRSA 패혈증으로 시프로플록사신， 메트로니

다졸， 반코마이신 등으로 치료했지만 2주만에 사 망하였다. 사망 전 자동분석기에서의 MIC 는 4

코마이신과 병합 상용시 가장 효과적인 것으로

사료되었다. 그리고 MRSA에 대하여 효과적인

것으로 알려져 있는 arbekacin은 본 연구에서는

반코마이신과 병합사용시 beta-lac없n제제보다는 한 것으로 사료되었다.

FIC index가 높았지만 일부 균주에서는 0.5 대의 FIC index를 보여 주었다(19%=η24)

한국에서의 MRSA의 분리빈도는 높으며 항균 제의 사용량 역시 많으며， 이미 국내에서 VRSA 가 출현하였으므로 우리나라의 VRSA 감염의 잠 재적인 위험율은 매우 높다고 생각할 수 있다.

따라서 VRSA를 효과적으로 예방 및 치료하기 위해서는 반코마이신 사용의 제한， 전파 예방을 위한 감염관리가 필요하며， 신속하고 민감하면 서 비용효과적인 방법으로 VRSA틀 검출 및 보 고할 수 있는 능력을 갖추어야 하며， VRSA의 경 우 효과적인 항균제를 찾기 위한 추가 검사를 실시할 수 있도록 하여야 할 것이다.

v. 본 론

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는 imipenem(0.608) < cep뼈lothin(0.682) < flomoxef (0.743) < cefpirome(0.811) < arbekacin(0.840) 의 순 서였다. 5종의 항균제 모두에서 0.5보다 큰 값을 보여 상승효과를 보여주지 않았지만 특히，

imipenem , cephalot피n， flomoxef 등의 껴 -lactam제 제에서 상승효과의 기준이 되는 0.5 에 비교적 근접하여 임상적으로 내성이 강한 MRSA의 치 료에 도움이 될 것으로 사료되 었다. 따라서 반코 마이신에 대한 감수성이 저하된 hetero- VRSA에

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