실제 임상진료에서 Pertuzumab 유발 설사의 발생률과 약물 치료 현황

접수: 2019년 5월 23일, 승인: 2019년 7월 17일 연락처: 이주연, 03080, 서울시 종로구 대학로 103

서울대학교 약학대학 및 종합약학연구소 Tel: (02) 3668-7872, Fax: (02) 874-4169 E-mail: jypharm@snu.ac.kr

임석아, 03080, 서울시 종로구 대학로 103 서울대학교병원 내과, 서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교 암연구소

Tel: (02) 2072-0850, Fax: (02) 762-9662 E-mail: moisa@snu.ac.kr

Correspondence to: Ju-Yeun Lee, PhD

College of Pharmacy and Research Institute of Pharma- ceutical Sciences, Seoul National University, 103 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea

Tel: +82-2-3668-7872, Fax: +82-2-874-4169 E-mail: jypharm@snu.ac.kr

Seock-Ah Im, MD, PhD

Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Cancer Research Institute, Seoul National University, 103 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea

Tel: +82-2-2072-0850, Fax: +82-2-762-9662 E-mail: moisa@snu.ac.kr

실제 임상진료에서 Pertuzumab 유발 설사의 발생률과 약물 치료 현황

서울대학교병원 약제부

, 서울대학교병원 내과

, 서울대학교 의과대학 내과학교실

, 서울대학교 암연구소

,

서울대학교 약학대학 및 종합약학연구소

박소현

¹

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¹

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¹

¹

¹

^2,3,4

⁵

Incidence of Pertuzumab Induced Diarrhea and

Its Pharmacological Treatment Pattern in a Real Clinical Practice

So Hyun Park, BS

, Seol Hee Park, BS

, Eun Jeong Shin, MS

, Sung Hwan Kim, BS

, Sung Yun Suh, MS

, Yun Hee Jo, PhD

, Yoon Sook Cho, MS

, Seock-Ah Im, MD, PhD

and Ju-Yeun Lee, PhD

1

Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital,

Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital,

3

Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine,

Cancer Research Institute, Seoul National University,

College of Pharmacy and Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Seoul National University, Seoul, Korea

Objective: Although the combination of trastuzumab with pertuzumab showed better therapeutic efficacy, the adverse events

were relatively higher than trastuzumab monotherapy. We aimed to identify the incidence and pharmacological management

pattern of the pertuzumab induced diarrhea in a real-world clinical practice. Methods: This retrospective study included 178

patients diagnosed with HER2-positive breast cancer and treated with either docetaxel, trastuzumab (control group, n=92) or

docetaxel, trastuzumab, pertuzumab (±carboplatin) (pertuzumab group, n=86) as neoadjuvant or metastatic treatment between

2014 and 2017 at Seoul National University Hospital. The primary outcome was the incidence of pertuzumab induced diar-

rhea compared with control group. Results: The incidence of diarrhea in the pertuzumab group was significantly higher than

the control group (75.6% vs. 16.3%, p＜0.001). Pertuzumab induced diarrhea occurred more frequently in the first cycle

than the other cycles. Antidiarrheal medications, mostly loperamide, were prescribed in 62.8% (54/86) of patients and

26.4% (151/573) of cycles with pertuzumab. The prevalence of preemptive prescription of antidiarrheals in the first cycle

was relatively low. In multivariate analysis, we could not find associated factors with pertuzumab induced diarrhea other

than chemotherapy cycle administered. Conclusion: This study showed that the incidence of diarrhea in pertuzumab group

were significantly higher than control group, especially in the first cycle, in real world practice. When treating breast can-

cer patients with pertuzumab, awareness of diarrhea and careful management plan is needed. (JPERM 2019;11:96-101)

Key Words: Adverse events; Breast cancer; Diarrhea; Incidence; Pertuzumab

서 론

유방암 환자 중 약 20%는 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)가 과발현되어 있는 HER2 양성 유방암이 며, 이 경우 암의 진행이 빠르고 예후가 좋지 않다고 알려져 있다.

Trastuz umab은 HER2 양성 유방암 환자에게 대표적 으로 사용되는 약제로 HER2를 억제하여 신호전달을 차단 하지만 trastuzumab을 사용하는 약 15%의 환자에서 내성이 발생한다고 알려져 있다.

Pertuzumab은 HER2와 다른 HER 수용체(EGFR, HER3, HER4)와의 이합화(dimerization)를 억 제한다. 이러한 기전을 바탕으로 pertuzumab과 trastuzumab 병용 시 trastuzumab으로 인한 내성을 극복하고 복합적으로 신호전달을 차단하기 때문에 더욱 효과가 있음이 입증되었 다.

현재 pertuzumab은 HER2 양성 유방암 환자에게서 수 술 전 보조요법(neoadjuvant)과 전이성 유방암 치료제로 사 용되고 있다. 그러나 대규모 임상시험 결과 pertuzumab을 사 용함에 따라 이상반응 양상도 변하였는데 그 중 가장 빈도 가 가장 증가한 이상반응은 설사였으며(46.3% vs 66.8%), 모 든 독성 등급에서 이상반응발생률이 증가하였다.

Pertuz umab은 HER2와 EGFR의 이합화도 억제하기 때문에 EGFR 억제제와 유사한 이상반응을 나타낸다. 다른 항암제 에 의한 설사와는 달리 EGFR tyrosine-kinase inhibitor (TKIs) 에 의한 설사는 과도한 염화물 분비의 결과로 생각되며 일 종의 분비성 설사로 분류된다.

이러한 분비성(secretary) 설사는 항암치료 기간 뿐 아니라 항암을 중단하여도 간헐적 으로 발생할 수 있고 삶의 질을 감소시킨다. 또한, 설사로 인해 탈수나 신기능 부전, 전해질 이상, 대사성 산증, 영양 결핍, 피로 등이 유발될 수 있어 항암치료에도 영향을 미칠 수 있다.

현재까지 pertuzumab의 효과와 이상반응에 관한 연구는 대부분 임상시험을 기반으로 시행되었으며, 실제 진료 현장 에서 발생하는 전반적인 이상반응 양상과 설사의 발생률에 대한 연구는 제한적이다. 본 연구는 pertuzumab을 투여 받은 HER2양성 유방암 환자를 대상으로 설사를 비롯한 주요 이 상반응의 발생률을 살펴보고 주기 별 설사 발생률과 설사 발생 관련 인자 및 약물 치료 현황을 분석하고자 하였다.

대상 및 방법

1. 연구 대상

본 연구는 2014년부터 2017년 7월까지 HER2 양성 유방암 을 진단받은 후 서울대학교병원에서 수술 전 보조요법을 받 은 유방암 환자 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 후향 적으로 진행하였다. Pertuzumab 투여군은 docetaxel, carboplatin, trastuzumab, pertuzuamb을 수술 전 보조요법으로 투여 받거

나 docetaxel, trastuzumab, pertuzumab을 투여 받은 전이성 유 방암 환자로 정의하였으며, docetaxel과 trastuzumab을 투여 받은 환자를 대조군으로 정의하였다.

병리기록, 경과관찰 및 환자정보가 명확하지 않은 경우는 제외하였고, 진단 시 19세 미만인 환자, 남성 유방암 환자, 외국인 환자, 임상시험으로 pertuzumab을 투여 받은 환자, pertuzumab을 중간에 추가하여 사용한 환자들은 모두 제외 하였다. 본 연구는 서울대학교병원 의학연구윤리심의원회 의 승인을 받아 진행하였다(IRB No. 1708-091-878).

2. 이상반응 분석 및 용량 강도 분석

이상반응 평가는 미국 국립암연구소(National Cancer Insti- tute, NCI)의 이상반응 공통용어기준(CTCAE, Common Ter- minology Criteria for Adverse Events) version 4.03을 기준으 로 하였다.

설사 이상반응의 경우 의무기록의 기술을 근거로 판단하 였으며, 그 정도는 CTCAE로 평가하였다. 설사 횟수에 관한 명확한 기록이 없는 경우 의료진의 임상적인 판단을 근거로 평가하였다. 임상적 판단이란 외래 방문 시 단순 설사 증상 호소를 기록하고, 특별한 조치 기록이 없는 경우 1등급, 설 사 관련 치료약을 처방한 경우는 2등급, 응급실 내원 증상 으로 설사를 호소한 경우를 3등급으로 간주하였다. 단, 항생 제나 다른 원인에 의한 설사 발생으로 기록된 경우는 제외 하였다.

설사 발생과 관련이 있는 요인 분석을 시행하였으며, 설 사 발생이 항암 치료에 미치는 영향을 확인하기 위해 상대 용량강도(relative dose intensity, RDI)를 계산하였다. 용량 강 도(dose intensity, DI)는 일정기간 동안 투여된 약물을 의미 하며 상대용량강도는 치료 종료 시점 동안 계획한 치료 용 량강도 대비 실제 치료 용량강도를 계산한 값으로서 pertu- zumab의 용량강도는 투여된 pertuzuamb의 양을 투여기간으 로 나눠서 구했으며, 상대용량강도는 실제 투여된 용량과 계획했던 용량의 비로 구하였다.

3. 통계 분석 방법

자료들은 Microsoft Excel 2007

(Microsoft, Redmond, USA)

을 이용하여 정리하였고, 환자 특징 및 이상반응 관리 방법

은 기술적 통계를 사용하였으며 두 군에서 이상반응 발생률

비교 분석은 χ

test를 이용하였다. Pertuzumab 투여군에서

한 개체당 반복되는 항암주기(cycle)에 따른 이상반응의 발

생률은 일반화 추정방정식(generalized estimating equation,

GEE)을 사용하였고, 설사 발생에 영향을 미치는 관련 인자

(연령, 체중, 진단일로부터 치료시점, 주기, 치료 목적) 분석

은 GEE를 통한 단/다변량분석을 사용하였다. 모든 통계 처

리는 SPSS version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)와 R

Baseline demographic Control group (n=92) Pertuzumab group (n=86) p-value

Age, median (range) 51 (28-76) 50 (33-71) 0.16

＜65 years (N, %) 80 (87) 82 (95.4)

≥65 years (N, %) 12 (13) 4 (4.6)

Height (cm, Mean±SD) 158.7 (±5.2) 158.8 (±4.6) 0.93 Weight (kg, Mean±SD) 59.6 (±8.4) 56.9 (±8.2) 0.03 BMI (kg/m

, Mean±SD) 23.5 (±3.2) 22.6 (±3.3) 0.06

ECOG performance status 0.58

0 65 (70.7) 62 (72.1)

1 20 (21.7) 13 (15.1)

2 0 1 (1.2)

Unknown 7 (7.6) 10 (11.6)

Menopause status 0.63

Pre 44 (47.8) 42 (48.8)

Post 35 (38) 39 (45.3)

Unknown 13 (14.1) 5 (5.8)

Treatment factor

Treatment type ＜0.001

Neoadjuvant 86 (93.5) 59 (68.6)

Metastatic 6 (6.5) 27 (31.4)

Cancer characteristics

Cancer type 0.37

Invasive ductal carcinoma 89 (96.7) 85 (98.8) Invasive lobular carcinoma 1 (1.1) 0

Unknown 2 (2.2) 1 (1.2)

Cancer stage

I, II 21 (23.9) 17 (19.8) 0.001

IIIA-B 40 (43.5) 20 (23.3)

IIIC 24 (26.1) 22 (25.6)

Ⅳ 6 (6.5) 27 (31.4)

Estrogen receptor 0.56

Negative 35 (38.0) 36 (41.9)

Positive 57 (62.0) 50 (58.1)

Progesterone receptor 0.67

Negative 63 (68.5) 57 (66.3)

Positive 29 (31.5) 29 (33.7)

BMI, Body Mass Index; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.

Table 1. Baseline characteristics of patients

version 3.4.1 (The R Project for statistical Computing, Vienna, Austria; http://www.r-project.org)을 이용하여 분석하였고, p-value 가 0.05 미만이면 통계학적으로 유의하다고 판정하였다.

결 과

1. 연구 대상자의 특성

모든 환자는 여성이었으며, pertuzumab 투여군 86명과 대 조군 92명을 포함하여 총 178명의 환자가 분석에 포함되었 다. 환자 연령의 중앙값은 대조군의 경우 51세(범위, 28-76 세) pertuzumab 투여군의 경우 50세(범위, 33-71세)로 유의한

차이가 없었으며, 또한 유방암 진단 당시의 연령, 신장, 체 질량지수, ECOG 일상생활수행력, 폐경 여부도 두 군에서 유의한 차이가 없었다(표 1).

2. 이상반응 발생률 분석

두 그룹에서 관찰된 이상반응은 설사, 호중구감소증, 열

성 호중구감소증, 구내염, 신경병증, 근육통, 피로, 발진이었

다. 대조군에 비해 pertuzumab 투여군에서 발생률이 높은 이

상반응은 설사(15% vs 65%, p＜0.001)이었으며 낮은 이상반

응은 호중구감소증(15.2% vs 8.1%, p=0.038), 근육통(45% vs

22%, p＜0.001), 피로(11% vs 6%, p=0.028)이었다(표 2).

Type of adverse events

Pertuzumab group (n=86)

Control group

(n=92) p-value Diarrhea, N (%) 65 (75.6) 15 (16.3) ＜0.01 Neutropenia, N (%) 7 (8.1) 14 (15.2) 0.04 Febrile neutropenia, N (%) 7 (8.1) 7 (7.6) 0.46 Stomatitis, N (%) 18 (21) 15 (16.3) 0.61 Neuropathy, N (%) 15 (17.4) 12 (13.0) 0.64 Myalgia, N (%) 22 (25.6) 45 (49) ＜0.01 Fatigue, N (%) 6 (7) 11 (12.8) 0.03 Rash, N (%) 19 (22.1) 12 (13.0) 0.92 Table 2. Incidence of adverse events in pertuzumab treated patients compared with control group

Cycle Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Cycle 4 Cycle 5 Cycle 6

Early-stage breast cancer (N) 59 59 59 55 52 46

Incidence of diarrhea (N, %) 39 (66.1) 34 (57.6) 26 (44.1) 22 (40.0) 14 (26.9) 2 (4.3) Loperamide prescription (N, %) 10 (16.9) 35 (59.3) 21 (35.6) 14 (25.5) 16 (30.8) 14 (30.4)

Metastatic breast cancer (N) 27 26 24 21 19 15

Incidence of diarrhea (N, %) 15 (55.6) 9 (34.6) 7 (29.2) 3 (14.3) 5 (26.3) 4 (26.6) Loperamide prescription (N, %) 5 (18.5) 8 (30.8) 6 (25.0) 2 (9.5) 2 (10.5) 2 (13.3) Table 3. Incidence of diarrhea and proportion of loperamide prescription during neoadjuvant treatment in patients with HER2(＋) early-stage breast cancer and metastatic breast cancer

Factor N (%) Adjusted odds ratio (95% CI) Age

＜40 years 10 (11.6) 1.00

≥40 years 76 (88.4) 0.68 (0.40-1.30) Weights

＜55 kg 36 (41.9) 1.00 55-64 kg 39 (45.3) 1.35 (0.31-2.60)

≥65 kg 11 (12.8) 1.33 (0.50-3.70) Time since diagnosis

＜15 days 12 (14.0) 1.00 15-30 days 45 (52.3) 0.71 (0.32-1.72) 31-365 days 13 (15.1) 0.99 (0.37-2.66)

≥365 days 16 (18.6) 1.20 (0.38-3.73) Chemotherapy cycle

1 - 1.00

2 - 0.59 (0.36-0.97)

3 - 0.37 (0.21-0.67)

4 - 0.27 (0.14-0.50)

5 - 0.20 (0.10-0.38)

6 - 0.06 (0.02-0.14)

≥7 - 0.20 (0.05-0.71)

Treatment goal

Neoadjuvant 59 (68.6) 1.00 Metastasis 27 (31.4) 0.50 (0.22-1.10) Table 4. Factors associated with pertuzumab induced diarrhea 설사 이상반응을 주기 별로 분석해 보았을 때 한 주기 이

상 설사를 경험한 환자 수의 비율(16.3% vs 76.7%)과 한 번 이상 설사가 나타난 주기의 비율(5.7% vs 35.1%) 모두 pertu- zumab 투여군에서 높았다(p＜0.001). 설사 발생 시 지사제를 처방 받은 환자의 수는 대조군에서 6.5%, pertuzumab 투여 군에서 62.8%였다. 설사 이상반응의 심각도 등급에 따른 발 생률은 pertuzumab 투여군이 대조군에 비하여 1-3 등급의 경우 더 높은 경향을 보였으나 통계적으로는 유의하지 않았 다(p=0.52). 두 군 모두 설사로 인해 항암 치료를 중단한 경 우는 없었다.

3. Pertuzumab 유발 설사의 투여주기별 발생률과 이에 대한 약물치료 현황

Pertuz umab 투여군을 치료 목적에 따라 수술 전 보조요법 을 받은 환자(n=59)와 전이성 유방암 환자(n=27)로 나눠서 설사 발생률을 분석한 결과 각각 83%, 59%였다. 주기 별로 설사 발생률을 분석하였을 때 1주기 39명(66.1%), 2주기 34 명(57.36%), 3주기 26명(44.1%), 4주기 22명(40%), 5주기 14 명(26.9%), 6주기 2명(4.3%)로, 1주기와 2주기에서는 50% 이 상의 환자가 설사를 경험하였고 1주기에서 가장 많이 발생 하였다. 주기 별 설사 조절 약물 사용 현황을 분석한 결과 1

주기 10명(16.9%), 2주기 35명(59.3%), 3주기 21명(35.6%), 4 주기 14명(25.5%), 5주기 16명(30.8%), 6주기 14명(30.4%)였 다. 처음으로 지사제 처방을 받은 환자수는 1주기에서는 10 명, 2주기에서는 26명, 3주기에는 3명, 5주기, 6주기에 모두 1명이었다.

전이성 유방암 환자들 중 16명(59%)에서 설사가 발생하

였으며 그 중 1주기에서 15명(55.6%), 2주기에서 9명(34.6%),

3주기 7명(29.2%), 4주기 3명(14.3%), 5주기 5명(26.3%), 6주

기 4명(26.6%)이었으며, 18주기 이후부터는 설사가 발생하

지 않았다. 지사제 처방을 받은 환자는 1주기에서 5명

(18.5%), 2주기에서 8명(30.8%), 3주기에서 6명(25.0%), 4주

기 2명(9.5%), 5주기 이상은 모두 3명 이하였다(표 3).

4. 치료지연 및 상대용량강도

설사 이상반응 발생군과 미발생군으로 나누어 보았을 때, 기존에 계획되었던 치료 기간 대비 이상반응 발생군과 미 발생군에서 각각 평균 9일, 8.3일의 치료지연이 발생하였다.

이상반응 발생군과 미발생군에서의 상대용량강도를 비교 시 모두 95.2%로 유의미한 차이는 없었다.

5. 설사 발생 연관 인자 분석

설사 발생과 연관되어 있는 인자를 확인하기 위한 단변량 분석에서는 연령, 체중, 진단일로부터 치료시점, 주기, 치료 목적이 유의한 인자로 확인되었으며, 이들 인자를 포함한 다변량 분석에서는 항암치료 첫 주기 투여가 다른 주기 투 여에 비해서 설사 발생과 연관이 있는 독립적인 변수로 확 인되었다(표 4).

고 찰

본 연구에서는 실제 진료현장에서 기존의 항암 치료에 pertuzumab을 추가하였을 때 유의하게 설사 발생률이 증가 한 것을 확인할 수 있었다(p＜0.001). 또한 본 연구에서 확 인한 실제 진료 현장에서의 설사를 경험한 환자 비율 (76.7%)로 다국가 임상시험(NeoSphere (51%), CLEOPARTRA (66.8%))

에서 관찰된 결과 보다 높지만, 이들 연구에서 아 시아인만을 별도로 분석하였을 때의 발생률(74.4%)과 유사 하다는 것을 확인할 수 있었다.

이러한 높은 발생률에도 불구하고 발생시 즉시 대처할 수 있는 약을 미리 처방 받은 경우는 상대적으로 적었다. 현재까지 알려진 pertuzumab에 의한 이상반응 발생은 모두 임상시험을 기반으로 하고 있 다. 임상시험에서는 pertuzumab 투여 시 설사를 비롯하여 호 중구감소증 등이 유의하게 증가하였으나 본 연구에서는 호 중구감소증은 임상시험 보다 낮게 관찰된 반면 설사의 발생 률은 높은 경향을 보였다. 이는 의료진들이 호중구감소증이 라는 이상반응 발생을 심각하게 인지하고 예방적 granulocyte- colony stimulating factor (GCSF)를 사용한 결과로 추정해 볼 수 있다. 이에 비해, 설사는 임상시험에서 관찰된 결과 보다 진료 현장에서의 발생률이 유의하게 높았으며, 이는 진료 시 이상반응에 적극적으로 대처할 수 있는 약물(pre-emptive medication) 처방에 대한 고려가 필요하며, 향후 이에 대한 연구가 필요함을 시사한다.

설사 발생이 항암 치료에 미치는 영향을 확인하였을 때 설사가 발생한 군이 치료 지연기간이 좀더 길었으나 유의한 차이는 확인하기 어려웠으며, 상대용량강도 또한 유의한 차 이를 나타내지 않았다. 유방암의 경우 일반적으로 상대용량

강도가 85% 미만인 경우 항암 치료에 영향이 있다고 알려 져 있으므로

pertuzumab 투여 시 발생하는 설사는 항암치 료에는 영향을 주지 않음을 확인할 수 있었다.

1주기 투여가 pertuzumab 관련 설사 발생에 영향을 미치 는 인자로 확인되었는데 이는 1주기에 부하 용량으로 다른 주기에 비해 2배 용량이 투여되는 것과 관련이 있는 것으로 해석할 수 있다. 설사 발생으로 인한 약물 처방은 2주기에 63%가 처방되었는데 이는 설사가 발생한 이후에 증상 호소 후 약물 처방이 이루어지고, 이는 비교적 선제적으로 설사 발생 시 복용할 수 있는 약물을 처방하는 경우는 적다고 추 정해 볼 수 있다. Pertuzumab은 현재까지 연구된 바에 따르 면 용량조절이 불가한 약물이고 효과적인 치료 농도에 도달 하기 위해 부하용량(840 mg)이 필요하다는 점을 고려하였 을 때 설사에 대한 빠른 대처를 위해서 1주기에 설사 발생 시 바로 대처할 수 있는 선제적 약물(preemptive medication) 처방이 필요할 것으로 사료된다.

본 연구에서 수술 전 보조요법의 pertuzumab군은 대조군 에 비해서 carboplatin이 추가로 투여되었으며, 실제 대조군 에 비해서 설사의 빈도가 증가된 것은 carboplatin에 의한 설 사도 일부 반영되었을 것으로 판단된다. 설사 발생과 관련 이 있는 인자 분석의 단변량 분석에서 전이성 유방암 환자 에서의 사용과 수술 전 보조요법에서의 사용이 유의한 차이 를 보였던 것도 carboplatin 포함 여부가 일부 설명할 수 있 을 것으로 판단된다. 하지만 다변량 분석에서는 이러한 carboplatin 포함 여부의 차이를 포함한 환자군의 차이가 유 의한 인자로 확인되지는 않았다(표 4).

본 연구는 임상시험 기반이 아닌 실제 진료 현장에서

pertuzumab을 투여 받은 환자를 대상으로 이상반응의 발생

현황과 설사 이상반응 발생률과 약물치료현황을 분석했다

는 것에 의의가 있다. 하지만 연구 결과를 고찰할 때 다음의

한계점을 고려해야 한다. 본 연구가 후향적 의무기록 검토

설계로 환자군 선택에서의 편향이나 및 이상반응 기록의 미

비의 가능성을 배제할 수 없다. 환자가 1주기에 설사를 호

소한 이후에 2주기부터는 보고를 하지 않아서 첫 번째 주기

에 더 발생률이 높았을 가능성 또한 배제할 수 없다. Pertu-

zumab의 무작위배정 연구에서 설사에 대한 빈도가 높았기

때문에 진료 과정에서 설사에 대해 좀더 적극적으로 기록해

서 생기는 편향도 데이터 해석에 고려될 필요가 있다. 설사

기록이 명확히 기록되어 있지 않은 경우는 의료진의 판단기

준으로 설사 등급을 정의했기 때문에 실제 설사 빈도를 이

용한 중증도 평가와 차이가 있을 수 있다. 또한 처방된

loperamide의 환자 실제 복용 여부는 확인할 수 없다는 한계

가 있다. 하지만 pertuzumab 투여군과 대조군 모두에서 같은

판단 기준을 사용함으로써 평가의 동일성을 유지하려고 노

력하였다.

결론적으로, 본 연구에서 pertuzumab 임상시험에서 설사 발생률보다 실제 진료 환경에서 설사 발생률이, 특히 1주기 에 높게 나타남을 확인하였다. 이러한 결과는 유방암 환자 에게 pertuzumab 치료 시 첫 주기부터 설사 이상반응을 인 지하고 이를 주의하고, 적극적인 약물요법에 대한 고려가 필요함을 시사한다.

REFERENCES

1. Slamon D, Clark G, Wong S, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177-82.

2. Yao E, Zhou W, Lee-Hoeflich ST, Truong T, Haverty PM, Eastham-Anderson J, Lewin-Koh N, Gunter B, Belvin M, Murray LJ, Friedman LS, Sliwkowski MX, Hoeflich KP.

Suppression of HER2/HER3-Mediated Growth of Breast Cancer Cells with Combinations of GDC-0941 PI3K Inhibitor, Trastuzumab, and Pertuzumab. Clin Cancer Res 2009;15:4147-56.

3. Behr TM, Béhé M, Wörmann B. Trastuzumab and Breast Cancer. N Engl J Med 2001;345:995-8.

4. Nahta R, Yu DH, Hung MC, Hortobagyi GN, Esteva FJ.

Mechanisms of disease: understanding resistance to HER2-targeted therapy in human breast cancer. Nat Clin Pract Oncol 2006;3:269-80.

5. Nahta R, Hung M-C, Esteva FJ. The HER-2-Targeting Antibodies Trastuzumab and Pertuzumab Synergistically Inhibit the Survival of Breast Cancer Cells. Cancer Res 2004;64:2343-6.

6. Capelan M, Pugliano L, De Azambuja E, Bozovic I, Saini KS, Sotiriou C, Loi S, Piccart-Gebhart MJ. Pertuzumab: new hope for patients with HER2-positive breast cancer. Ann Onc 2013;24:273-82.

7. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V,

Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, in- flammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:25-32.

8. Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V, Campone M, Ciruelos E, Ferrero JM, Schneeweiss A, Heeson S, Clark E, Ross G, Benyunes MC, Cortés J; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372:724-34.

9. Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, Roman L, Pedrini JL, Pienkowski T, Knott A, Clark E, Benyunes MC, Ross G, Swain SM; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2012;366:109-19.

10. Frieling T, Heise J, Wassilew S. Multiple Kolonulzera mit Perforationen und Tod nach der Behandlung eines malignen Melanoms mit Sorafenib. DMW-Deutsche Medizinische Wochenschrift 2009;134:1464-6.

11. Adams CW, Allison DE, Flagella K, Presta L, Clarke J, Dybdal N, McKeever K, Sliwkowski MX. Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, pertuzumab. Cancer Immunol Immunother 2006;55:717-27.

12. Saltz LB. Understanding and managing chemotherapy-induced diarrhea. J Support Oncol 2003;1:35-46.

13. Swain SM, Im YH, Im SA, Chan V, Miles D, Knott A, Clark E, Ross G, Baselga J. Safety profile of Pertuzumab with Trastuzumab and Docetaxel in patients from Asia with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: results from the phase III trial CLEOPATRA.

Oncologist 2014;19:693-701.

14. Raza S, Welch S, Younus J. Relative dose intensity delivered to patients with early breast cancer: Canadian experience.

Curr Oncol 2009;16:8-12.