The Effectiveness and Tolerability of Topiramate and Lidocaine Add-on Therapy in Children with Refractory Status Epilepticus

소아 난치성 간질중첩증에서 토피라메이트와 리도케인 추가치료의 효능 및 내약성

경북대학교 어린이병원 소아청소년과

강봉화・손영수・김정은・황수경・권순학

Submitted: 15 May, 2014 Revised: 24 June, 2014 Accepted: 28 June, 2014

Correspondence to Soonhak Kwon, MD

Department of Pediatrics, Kyungpook National University Children's Hospital, 807 Hogook-ro, Book- gu, Daegu 702-210, Korea

Tel: +82-53-420-5704, Fax: +82-53-425-6683 E-mail: [email protected]

The Effectiveness and Tolerability of Topiramate and Lidocaine Add-on Therapy in Children with Refractory Status Epilepticus

Purpose: This study was aimed to compare the effectiveness and tolerability of topiramate add-on therapy versus lidocaine add-on therapy in children with refrac- tory status epilepticus.

Methods: We performed a retrospective analysis of children with refractory status epilepticus who were hospitalized at Kyungpook National University Hospital during the period 2005 to 2012. We divided them into two groups, Group A (midazolam, MDZ, and Topiramate, TPM:11 patients) and Group B (midazolam and lidocaine, LDC:7 patients). Furthermore, they were sub-categorized according to children's sex, age, seizure duration, and seizure type. To comepare the effectiveness and tolerability between the two groups, we evaluated seizure freedom, ＞50% seizure reduction, adverse events and mortality rates, respectively.

Results: In MDZ/TPM group, average dosage of midazolam infusion was 10.8±6.8 mcg/kg/min, seizure freedom was achieved in 1 out of 11 patients (9%) and ＞50%

seizure reduction was in 2 out of 11 patients (18%). On the other hand, in MDC/

LDC group, average dosage of midazolam infusion is 11.3±5.2 mcg/kg/min, seizure freedom was achieved in 2 out of 7 patients (29%) and ＞50% seizure reduction was 3 out of 7 patients (43%). Aside from the promising effects, there was no significant difference between the two groups.

Conclusion: In children with refractory status epilepticus, topiramate or lidocaine add-on therapy seemed to be effective and fairly tolerated and showed no serious adverse effects. Therefore they can be an alternative treatment option. However, further studies are required.

Key Words: Refractory status epilepticus, Midazolam, Topiramate, Lidocaine, Children

Bong Hwa Kang, MD¹, YoungSoo Sohn, MD¹, Jung Eun Kim, MD¹, Su Kyeong Hwang, MD¹, Soonhak Kwon, MD¹

Department of Pediatrics, Kyungpook National University Children's Hospital, School of Medicine, Daegu, Korea

서론

난치성 간질중첩증은 일차 그리고 이차 항경련제에 반응하지 않고 경련이 30분 이상 지속되는 것 또는 적절한 치료에도 불구하고 원상태로 돌아오지 않고 경련이 지속되는 상태를 말한다^1,2).

난치성 간질중첩증의 고전적인 치료방법은 벤조디아제핀(Lorazepam)에 반응이 없 을 경우 페니토인(phenytoin)을 이용하고 이에 경련이 지속되는 경우 페노바비탈 (phe­

nobarbital)을 이용하는 것이었다. Copyright © 2014 by The Korean Child Neurology Society

http://www.cns.or.kr

새로이 제안되는 치료 방법은 벤조디아제핀에 이어 페니토인을 이 용하는 것을 기본으로 하면서 이후에도 경련이 지속되는 경우 레베티 라세탐(Levetiracetam), 발프로익산(valproic acid) 또는 다른 항경련 제를 추가로 써서 경련을 조절하는 방법이다. 이후에도 경련이 지속되 면, 미다졸람(midazolam, MDZ) 또는 프로포폴(propofol), 펜토바 비탈(pentobarbital) 등을 지속적으로 정맥 주입요법을 하면서 중환 자실(ICU)에서 조기에 Electroencephalography (EEG) 모니터링을 시행하며 경련을 조절하는 치료 프로토콜이 제안되고 있다.

본 연구는 소아의 난치성 간질중첩증에서 미다졸람을 지속적 정맥 주입을 하면서 토피라메이트(topiramate, TPM)의 추가 투여를 시행 한 경우와, 미다졸람의 지속적 정맥주입을 하면서 리도케인 (lidocaine, LDC)을 추가 투여하여 그에 따른 임상에서의 효능 및 내약성에 관하 여 연구한 것이다.

대상 및 방법

1. 대상

2005년 1월부터 2012년 12월까지 경북대학교병원 소아청소년과에 난치성 간질중첩증으로 입원한 환자를 대상으로 후향적으로 분석하 였다. 이 환자들 가운데 일차 항경련제 치료 후에도 지속적으로 경련 이 있어 미다졸람의 지속적 정맥주입을 한 환자에서 토피라메이트 경 구투여를 추가로 시행한 환자와, 미다졸람의 지속적 정맥주입을 하면 서 리도케인을 추가로 투여한 환자들을 대상으로 경련의 조절여부와 부작용에 대하여 연구하였다.

2. 방법

1) 연구 대상자의 특성

연구 대상자들은 성별, 나이, 경련 지속시간, 경련 유형에 따라 분류 하였으며, 경련유형은 경련성 (convulsive), 비경련성(non­convulsive) 으로 나누었다. 환자들은 미다졸람 지속적 정맥주입 치료를 받았으 며, 이에 토피라메이트 추가치료를 받은 군은 MDZ/TPM로 리도케인 추가치료를 받은 군은 MDZ/LDC로 각각 명명하여 두군 간의 특성을 비교하였다.

2) 방법

토피라메이트는 Naso­Gastric tube (NG tube)를 이용하여 1­2 mg/kg/day 부터 시작하여 하루에서 이틀 간격으로 1­2 mg/kg/day (max 20 mg/kg/day)씩 임상적 효과를 보일 때까지 증량하였다. 리 도케인은 1­2 mg/kg 부터 bolus로 주고, 3.5 mg ±1.3 mg/kg/hr 로 지속적으로 정주하며 용량을 증량하였다.

3) 효과

MDZ/TPM과 MDZ/LDC두 군간에는 나이, 미다졸람 지속적 정맥 주입의 용량, 경련이 50% 이상 감소된 경우, 그리고 24시간 이상경련 이 없는 상태의 세부사항으로 나누어 평가하였다.

3. 통계학적 분석

본 연구의 자료분석은 Yates chi square test 또는 Fisher extract

two­tailed test를 이용하여 평균±표준편차, %로 표시하였고, 통계 적으로 P<0.05 인 경우를 유의한 값으로 설정하였다.

결과

1. 연구대상자의 특성

토피라메이트를 경구 투여한 그룹은 총 11명 중 남아가 5명, 여아가 6명이었으며, 리도케인을 투여한 그룹은 총 7명 중 남아가 2명, 여아 가 5명이었다. 나이는 MDZ/TPM 그룹에서 74.9개월(16.9­132.9개월) 이었으며, MDZ/LDC 그룹에서 62.3개월(20.2­104.4개월)이었다. 경 련유형은 MDZ/TPM 그룹에서는 경련성이 81.8%, 비경련성이 18.2%

이었으며, MDZ/LDC 그룹에서 경련성이 7명 모두 경련성이었으며, 그 중 1명은 비경련성도 동반되었다(Table 1, 2).

2. 치료 결과

미다졸람 주입용량은 MDZ/TPM 그룹에서 평균 10.8±6.8 mcg/

kg/min 였으며, seizure freedom의 기준은 24시간 이상 경련이 없었 던 경우로 11명 중 1명(9%) 이었으며, 경련이 50% 이상 감소한 경우 는 11명중 2명(18%) 이었다. 반면 MDZ/LDC 그룹에서 미다졸람 주입 용량은 평균 11.3±5.2 mcg/kg/min 였으며, seizure freedom은 7명 중 2명(29%) 이었으며, 경련이 50% 이상 감소한 경우는 7명 중 3명 (43%) 이었다(Table 3).

MDZ/LDC 그룹에서 상기 약제 투여 전까지 7명 환자 모두에서 4가 지 이상의 약제가 사용되었고, 벤조디아제핀, 페니토인, 페노바비탈은 7명 모두에서 이용되었으며, 그 후 발프로익산, Levetiracetam, 토피 라메이트를 리도케인 추가 투여 전에 이용하였다(Table 4).

Table 1. Demographic and Clinical Features of Topiramate Group MDZ/TPM (n=11)

M:F 5:6

Age (month) 74.9±58.0

Seizure duration (min) 320±554.7 (30-1440) Seizure type (C/NC) 81.8%

18.2%

TPM given by N-G tube: 1-2mg/kg/day

→ increase 1-2 mg/kg/day q 1-2 days (max 20 mg/kg/day)

MDZ, midazolam; TPM, topiramate, C, conversive; NC, non-convulsive.

Table 2. Demographic and Clinical features of Lidocaine Group MDZ/LDC (n=7)

Sex (M:F) 2:5

Age (month) 62±42

Seizure type (C/NC*) 7/(1*) Midazolam infusion 11.3±5.2 mcg/kg/min Mean dosage of LDC 1-2 mg/kg→3.5±1.3 mg/kg/hr MDZ, midazolam; LDC, lidocaine.

3. 부작용

부작용은 MDZ/TPM 그룹에서 11명중 5명(45%)에서 나타났으며, MDZ/LDC 그룹에서는 7명중 3명(43%)에서 나타났다. 일부 환자에 서 중복된 부작용이 있었으며, MDZ/TPM 그룹에서 부작용은 호흡기 관련 부작용이 3명, 저혈압이 1명, 고체온이 1명, 패혈증으로 인한 사 망이 1명에서 있었다. MDZ/LDC 그룹에서는 호흡기 분비물 증가가 2 명, 저혈압이 1명이었고, 1명의 환자에서는 소변량 감소로 인하여 나 중에 급성신부전으로 사망하였다. 결국 두 그룹에서 사망률은 MDZ/

TPM 그룹에서 11명 중 1명(9%), MDZ/LDC 그룹에서 7명중 1명 (14%)으로 나타났다 (Table 5).

고찰

이 연구는 난치성 간질중첩증 환자에게서 미다졸람의 지속적 주입 상태에서 토피라메이트 추가 치료와 리도케인의 추가 치료를 하여 그 효능 및 내약성에 대하여 연구한 것이다.

간질 중첩증은 신경학적 응급 상태로 즉각적인 중재가 필요하며, 조절되지 않을 경우 심각한 신경학적 후유증을 남길 수 있다. 치료제 로는 벤조디아제핀이 일차 치료제로 가장 많이 이용되었으며, 이차 치 료제로 페니토인이 이용되어 왔다³⁾.

미다졸람은 벤조디아제핀계 약물로서 소아 간질중첩증 치료의 주 요약제로 이용하며, 몇몇 연구들에서 소아의 간질중첩증에서 first

choice로 이용되었음이 보고된 바 있다³⁾. 미다졸람은 수용성 약물로 보통 마취 전 처치나 진정제로 이용되어 왔으며, 항경련제로서도 효과 가 주목할 만 하고 몇몇 임상 연구에서 난치성 간질중첩증을 조절하 는데 성공적임이 입증된 안전하고 효과적인 약제이다²⁾. 난치성 간질 중첩증환자의 사망률은 16­44%로 다양하게 보고되고 있는데, 최근 몇몇 연구에서 미다졸람을 주입한 소아에서 사망률이 매우 낮게 나 타났다⁴⁾.

토피라메이트는 Na+ channel 봉쇄⁵⁾, Gamma­aminobutyric acid (GABA) receptor에 대한 γ­aminobutyrate의 활동증가⁶⁾, non­ N­

methyl­D­aspartate (NMDA) glutamate receptor에 대한 길항 작 용⁷⁾, Ca++ channel에 대한 봉쇄⁸⁾, carbonic anhydrase isozyme에 대한 억제⁹⁾가 그 작용 기전으로 알려져 있다. 경구로 복용시 흡수가 빠르고 혈장내에서 1­4시간안에 최고 농도에 이르고, 시간에 따른 농 도가 투여 용량에 비례하는 특성을 가진다¹⁰⁾. 토피라메이트는 개발 당 시 성인의 난치성 부분간질의 보조 약물로 효과가 알려져 있었지만, 소아에서 부분 간질 뿐 아니라 다양한 형태의 간질에서 효과가 있음 이 보고 되었으며, 소아의 난치성 간질 중 부분 간질에서 약물 치료에 효과가 있음이 확인 되었다⁵⁾. 부작용은 신경계 부작용으로 졸리움, 집 중장애, 행동장애, 인지장애 등이 있으며 그 외에도 식욕부진, 체중감 소 등이 있으며 그 빈도는 다양하다¹¹⁾.

리도케인은 sodium channel blocking agent로 다른 이차 약제보 다 호흡기능 저하 없이 경련을 조절할 수 있는 장점을 가졌다¹²⁾. SpO2 저하가 동반된 급성 뇌병증 환자에서 지속적 리도케인 정주를 한 경 우 SpO2의 저하를 더 악화 시키지 않았으며, 뿐만 아니라 리도케인은 의식수준의 변화 없이 약제 반응을 나타내어, drowsiness를 야기하 지 않고, 열성경련 환자에 사용 할 경우 급성 뇌병증으로 부터 구분이 용이하여 입원기간을 줄일 수 있는 장점을 지녔다¹²⁾. 리도케인은 만성 폐쇄성 호흡기 질환을 가진 성인 및 소아에서 심각한 장애(disability) 나 호흡부전을 동반한 경우 이용될 수 있을 것이다.

본 연구에서 MDZ/TPM 그룹에 비해 MDZ/LDC 그룹에서 미다졸 람의 평균 주입용량이 더 높았는데, 이것은 결과적으로 MDZ/TPM 그 룹보다 MDZ/LDC 그룹에서 seizure freedom 및 50% 이상 경련이 감소한 환자가 더 많은 결과를 나타낸 것에 미다졸람의 약물 효과가 어느 정도 큰 역할을 하였을 것으로 생각된다.

토피라메이트 경구 복용 용량은 본 연구에서는 1­2 mg/kg/day 부 터 시작하여 하루에서 이틀 간격으로 1­2 mg/kg/day (max 20 mg/

Table 3. Comparison of Clinical Effectiveness between MDZ/TPM and MDZ/LDC Group

MDZ/TPM (n=11) MDZ/LDC (n=7) Age, month 74.9±58.0 62.3±42.1 Dose of MDZ, mcg/kg/min 10.8±6.8 11.3±5.2 Dose of Study Drugs, mg/kg/hr 6.3±1.5 mg/kg/d 3.5±1.3 Effectiveness

Seizure free 1/11 (9%) 2/7 (29%) >50% reduction 2/11 (18%) 3/7 (43%) Adverse Events 5/11 (45%) 3/7 (43%) Mortality 1/11 (9%) 1/7 (14%) Fisher exact probability test (two-tailed): no significant difference.

Table 4. Treatment prior to MDZ/LDC Group Treatment prior to MDZ/LDC (n=7)

Pt 1: LZP, f-PHT, PB, LEV, TPM, PfP Pt 2: LZP, f-PHT, PB, VPA Pt 3: LZP, f-PHT, PB, LEV

Pt 4: LZP, f-PHT, PB, LEV, TPM, PfP, KTM Pt 5: LZP, f-PHT, PB, VPA

Pt 6: LZP, PHT, PB, VPA, LEV, TPM Pt 7: LZP, PHT, PB, VPA, LEV, TPM

LZP, lorazepam; fPHT, fosphenytoin; VPA, valproic acid; LEV, levetiracetam;

TPM, topiramate; PfP, profopol; KTM, kletamine.

Table 5. Adverse Events of TPM and LDC Adverse Events TPM 5/11 (45%)

Respiratory compromise (3), hypotension (1) Hyperthermia (1)

Died of sepsis (10) LDC 3/7 (43%)

Airway secretion ↑(2), hypotension (1), Decreased urine output (1)

Died of ARF (1)

TPM, topiramate; LDC, lidocaine; ARF, acute renal failure.

kg/day) 으로 증량하는 방법을 이용하여 평균 6.3±1.5 mg/kg/d를 복용하였다. 이것은 난치성 간질중첩증 환자를 대상으로 한 다른 연 구들에서 초기 토피라메이트를 1­5 mg/kg/d 부터 시작하여 5­25 mg/kg/d로 수일에 걸쳐 증량하였을 때 최고용량에 도달 후 24­72 시간 내에 경련이 멈춘 연구와 비슷한 용량에서 효과를 나타내었다^13,

14). 또 다른 연구에서는 난치성 간질중첩증 환자에서 최소한 2가지의 항경련제를 주어 치료용량에 도달했음에도 불구하고 경련이 지속될 때 토피라메이트를 10mg/kg/d를 이틀 동안 준 뒤, 유지용량으로 5 mg/kg/d를 주었을 때 초기용량의 토피라메이트를 주고 21시간 안에 경련에 효과를 나타낸 연구와 비교해보면 이번 연구에서 초기 복용용 량이 적은 것으로 나타났다²⁾.

리도케인은 초기 1­2 mg/kg 부터 bolus로 주고, 3.5 mg ±1.3 mg/

kg/hr로 지속적으로 정주하며 용량을 증량하였는데, 리도케인은 반 감기가 8­17 min으로 초기 bolus로 0.6­3 mg/kg loading infusion 후 지속적 유지용량으로 1­4 mg/kg/hr를 주입해야 적절한 혈액 내 농도를 유지한다는 이전 보고들과 비슷한 용량에서 효과를 나타내었 다고 볼 수 있다¹²⁾. 또한 심각한 소생술과 집중치료를 요구하는 심혈 관계 증상은 4일 동안 4.5 mg/kg/hr로 주입했을 경우 나타난 경우도 보고되어 있다¹⁵⁾.

효과면에서 seizure freedom은 MDZ/TPM 그룹에서 11명중 1명 으로 9%로, MDZ/LDC 그룹에서 7명 중 2명, 즉 29%에서 seizure fredom이 있었던 것에 비해 낮았으나, 두 그룹간에 통계학적 유의성 (P=0.53)은 없는 것으로 나타났다. 경련이 50%이상 감소한 것은 MDZ/

TPM 그룹에서 11명중 2명으로 18%에서, MDZ/LDC 그룹에서 7명 중 3명으로 43%에서 경련이 감소한 것으로 나타났다. 이것 또한 통계 적으로 유의한 차이는 없었으나, 미다졸람 지속적 주입에 리도케인 병합요법을 시행함으로써 seizure freedom이 대상환자 군에서 거의 반수에서 효과를 나타내었음을 알 수 있다. 이것은 미다졸람 지속적 주입요법에 리도케인의 추가 치료를 시행하기 전 여러 약제를 이용한 Table 4를 보아 토피라메이트를 포함한 이미 다른 약제에 큰 효과가 없는 경우, 리도케인 추가치료를 도입하여 그 효과에 대해 평가한 것 을 염두에 두어야 할 것이다.

부작용면에서는 일부의 경우 한 환자에게 중복적으로 부작용이 나 타났으며, 결과적으로 MDZ/TPM 그룹에서 11명 중 5명에서 부작용 이 발생하였으며, 호흡부전, 저혈압, 고체온, 패혈증으로 사망이 1명에 서 있었다. MDZ/LDC 그룹에서는 7명 중 3명의 환자에서 부작용이 나타났으며, 리도케인으로 인한 직접적인 호흡저하는 낮았으나, 호흡 기 분비물 증가, 저혈압이 부작용으로 있었으며, 한 환자에서는 소변 량 감소로 인하여 급성신부전으로 사망하였다. 토피라메이트의 경우 약제 자체로 인하여 사망으로까지의 심각한 부작용은 없었다.

본 연구 결과를 토대로 소아에서 난치성 간질중첩증에서의 치료는 벤조디아제핀 및 페니토인을 일차 약제로 사용하고, 이에 반응 않고 경련이 지속되는 경우 미다졸람의 지속적 주입에 토피라메이트 추가 치료 및 리도케인 추가 치료 또한 심각한 부작용이 적은 선택적인 치 료 방법이 될 수 있을 것으로 생각된다. 토피라메이트의 경우 경구섭 취 및 소화가 불가능한 환자에서는 이용이 제한되는 단점이 있을 수 있겠지만, 아직까지 확립된 용량 및 사용시기에 대한 연구가 부족한

실정이다. 이번 연구는 또한 연구 환자의 수가 부족하여 통계학적으 로 유의성을 얻을 수 없었으나 추가적인 연구를 통해서 적절한 용량 및 치료 시기 결정에 도움이 될 수 있는 방법을 모색해야 할 것으로 사료된다.

요약

목적: 소아의 난치성간질중첩증 환자에게서 미다졸람의 지속적 정 맥주입 요법에 토피라메이트 추가 치료와 리도케인의 추가치료를 시 행하여 경련 조절에 대한 효능 및 부작용을 분석하고자 하였다.

방법: 2005년 1월부터 2012년 12월까지 경북대학교병원 소아청소 년과에 난치성 간질중첩증으로 입원한 환자를 대상으로 후향적 분석 을 시행하였다. 환자들 가운데 일차 항경련제 치료 후 에도 지속적으 로 경련이 있어 미다졸람 지속적 정맥주입을 한 환자에서 토피라메이 트 경구투여를 추가로 시행한 그룹을 MDZ/TPM 그룹(11명)으로, 리 도케인을 추가로 투여한 그룹을 MDZ/LDC 그룹(7명)으로 나누어 두 그룹 간의 성별, 나이, 경련 지속시간, 경련 유형에 따라 분류하였으며, 경련의 조절여부와 부작용에 대하여 평가하였다.

결과: 미다졸람의 주입용량은 MDZ/TPM 그룹에서 평균 10.8±6.8 mcg/kg/min 였으며, seizure freedom은 24시간 이상경련이 없었던 경우로 11명 중 1명(9%) 이었으며, 경련이 50% 이상 감소한 경우는 11명 중 2명(18%) 에서 있었다. 반면 MDZ/LDC 그룹에서 미다졸람 의 주입용량은 평균 11.3±5.2 mcg/kg/min 였으며, seizure freedom 은 7명 중 2명(29%)이었으며, 경련이 50% 이상 감소한 경우는 7명 중 3명(43%) 이었다. 두 그룹간의 효능에 대한 평가에서 통계적인 유의 성은 없었다. 부작용은 일부의 경우 한 환자에게 중복적으로 발생하 였으며, 결과적으로 MDZ/TPM 그룹에서 11명 중 5명(45%)에서 부작 용이 발생 하였으며 호흡부전, 저혈압, 고체온 및 패혈증으로 사망이 1명에서 있었다. MDZ/LDC 그룹에서는 7명 중 3명(43%)에서 부작용 이 있었으며, 호흡기 분비물 증가, 저혈압 및 한 환자에서는 소변량 감 소로 인하여 급성 신부전으로 사망하였다.

결론: 소아의 난치성 간질중첩증에서 미다졸람의 지속적 주입에 토 피라메이트 추가 치료 및 리도케인의 추가 치료가 비교적 효과적이고 심각한 부작용이 적은 선택적인 치료 방법이 될 것으로 생각되며, 용 량 및 약제 사용 시기에 관한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

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