Nephroprotective Effects of Manjeonmoktong-san on Cisplatin-induced Rat Acute Renal Failure

대한한방내과학회지 제31권 3호(2010년 9월) Korean J. Orient.Int. Med. 2010:31(3)620-630

620

․교신저자: 강석봉 대구시 수성구 상동 165번지

대구한의학교 부속 대구한방병원 신계내과학교실 TEL: 053-770-2102 FAX: 053-770-2055 E-mail: [email protected]

萬全木通散이 Cisplatin으로 誘發된 흰쥐의 急性腎不全에 미치는 影響

김도년, 윤경민, 신현철, 강석봉 대구한의대학교 부속한방병원 신계내과학교실

Nephroprotective Effects of Manjeonmoktong-san on Cisplatin-induced Rat Acute Renal Failure

Do-nyeon Kim, Gyeong-min Yoon, Hyeon-chul Shin, Seok-bong Kang Dept. of Oriental Internal Medicine Graduate School, Deagu Haany University ABSTRACT

Purpose :The object of this study was to observe the nephroprotective effects ofManjeonmoktong-san(MJMTS), which has traditionally been used as Korean medicine for treating various renal diseases, on cisplatin-induced rat acute renal failure.

Methods :At first, three different dosages of MJMTS extract were orally administered once a day for 28 days. On the 23rd day after MJMTS extract treatment, cisplatin was treated. Then, 5 days after cisplatin treatment, all the rats (6 groups of 8 rats each) were checked in the present study. The changes to the body weight, kidney weight, serum BUN and creatinine levels were observed with changes on the kidney MDA and GSH contents. The results were compared with captopril 100mg/kg in which the effects on cisplatin-induced acute renal failures were already confirmed.

Results :It showed dramatical decrease on the body weight, increase of serum BUN and creatinine levels were detected in cisplatin control as compared with intact control. In addition marked increase of kidney MDA contests and decrease of kidney GSH contents were also detected in cisplatin control as compared with intact control. it means that cisplatin induced ARF are induced by oxiidative stress and related lipid peroxidation in the present study. However, these ARFs and inhibition of antioxidant effects induced by cisplatin were dose-dependently reduced by treatment of all three different dosages ofMJMTS extracts.

Conclusion :This study suggests that MJMTS extracts have favorable effects on the cisplatin-induced rat ARF.

Key words : Manjeonmoktong-san(wanquanmutong-san),ARF, Cisplatin, Antioxidant effect

Ⅰ. 緖 論

신부전이란 어떤 원인이든지 신기능의 이상으로 체액의 항상성이 유지될 수 없는 상태를 말하며, 질소대사산물, 수분, 전해질의 축적을 일으켜서 각

종 증상이 나타나는 임상증후군으로서 고질소혈증 이 특징적이며 급성과 만성으로 크게 나눌 수 있 다¹. 그 중 급성신부전은 수시간, 수주 내에 신장의 급성기능장애에 의해 blood urea nitrogen(BUN) 또는 creatinine과 같은 노폐물의 체내축적이 일어 나는 것을 의미한다^1,2.

萬全木通散은《醫學入門 外集 卷三下》에 “治陰 虛 爲陽所湊 膀胱中有積熱也. 故小便難而黃”라고 하여 膀胱에 積熱로 인해 尿閉가 된 것을 치료한

김도년⋅윤경민⋅신현철⋅강석봉

621 다고 하여 처음 등장하는 처방이며, 滑石, 木通, 赤

茯苓, 車前子 및 瞿麥의 5가지 약재로 구성되어 있 으며³, 전통적으로 小便不利, 急性尿閉 등의 질환에 사용되어 온 처방이다. 현재까지 萬全木通散의 약 효에 관하여, 우⁴는 萬全木通散이 신장기능을 개선 해 체내 전해질불균형을 해소하고, 배설기능을 촉 진한다고 보고하였으나, 신장에 대한 보호 또는 급 성신부전에 대한 치료효과에 관련된 연구는 찾아 볼 수 없다.

이번 연구에 사용된 cisplatin은 흔히 사용되는 항암제 중 하나로, 신장독성과 같은 심한 부작용이 수반되므로 그 사용이 제한 받고 있으며⁵, 전형적 인 세뇨관의 구조적 이상에 의해 급성신부전을 유 발하는 것으로 알려져 있다^6-9. 따라서 본 연구에서 는 萬全木通散의 cisplatin으로 유발된 급성신부전 증에 대한 효과를 평가하고자, 28일간 萬全木通散 물추출물을 매일 100, 300 및 500 mg/kg의 농도로 각각 경구투여하고, 萬全木通散 투여 23일에 cisplatin 을 투여하였다. Cisplatin 투여 5일 후 모든 실험동 물을 희생하여, 체중 및 신장중량의 변화, 혈중 BUN, creatinine 함량의 변화와 glutathione(GSH), malondialdehyde(MDA) 함량의 변화를 관찰하여 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.

Ⅱ. 材料 및 方法

1. 材 料 1) 실험동물

체중이 120~140g인 48마리의 암컷 Sprague-Dawely 랫트(6-week old upon receipt, SLC, Japan)를 7일 간의 순화과정을 거쳐 실험에 사용하였고, 순화과 정 및 실험 전 기간 동안 온도(20-25℃)와 습도 (30-35%)가 조절된 사육실에서 랫트용 polycarbonate 사육상자에 5마리씩 수용하여 사육하였으며, 명암 주기(light : dark cycle)는 12시간 주기로 조절하 였고, 사료(Samyang, Korea)와 물은 자유롭게 공급 하였다. 본 실험에 사용된 모든 실험동물은 Guide

for the Care and Use of Laboratory Animals [Department of Health, Education, and Welfare Publication (National Institute of Health) 85-23, 1996]에 준하여 취급하였다.

2) 실험약재

약재는 대구한의대 한방병원 약제과에서 매입한 것을 현미경하에서 관능검사를 통하여 선정하여 사용 하였으며, 본 실험에 사용된 萬全木通散 1貼 분량의 조성은 아래와 같다(Table 1).

韓藥名 生藥名 重量(g)

滑 石 Talcum 8

木 通 Akebia quinata Decaisne 4 赤茯苓 Pachyma hoelen Rumph 4 車前子 Plantago asiatica L. 4 瞿 麥 Dianthus chinensis L. 4

Total 5 types 24

Table 1. Composition of Manjeonmoktong-San

2. 方 法

1) 萬全木通散 추출물 제조

선정된 약제 5貼 분량(120 g)을 취하여 정제수 2,000 ml로 가열 추출한 후, 흡인여과한 여과액을 rotary vacuum evaporator(N-N type; LAB Camp, Daejeon, Korea)로 감압농축하여 점조성의 추출물 을 얻은 다음 programmable freeze dryer(PVTFD10A

; ilShin Lab, Seoul, Korea)를 사용하여 동결건조 시켜 총 16.26 g(수율 약 13.55%)의 회갈색의 물추 출물을 얻어 실험에 사용하였다. 준비한 萬全木通 散 추출물은 -20℃의 냉장고에 보관 후 실험에 사 용하였으며, 본 실험에서 사용한 용매인 증류수에 100 mg/ml의 농도까지 비교적 잘 용해되었다.

2) 실험군 분리 및 약물의 투여

실험동물은 정상대조군과 cisplatin을 투여할 군 으로 나누고, cisplatin을 투여할 군은 다시 증류수, captopril 100 mg/kg(이하 captopril 투여군), 萬全 木通散 추출물 100 mg/kg(이하 MJMTS 100), 萬 全木通散 추출물 300 mg/kg(이하 MJMTS 300),

萬全木通散이 Cisplatin으로 誘發된 흰쥐의 急性腎不全에 미치는 影響

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萬全木通散 500 mg/kg(이하 MJMTS 500)을 투여 할 군으로 나누었다<Table 2>. 통상적으로 萬全木 通散 1貼 분량에서 추출물 3.68 g을 임상에서 60 kg 성인이 하루 3회 투여하므로, Kg 당 60 g을 3회 즉 180 mg/kg을 사용하므로, 본 실험에서는 이를 근거로 대략 2배인 300 mg/kg을 중간 용량으로 선 정하였으며, 100 mg/kg을 저용량으로, 500 mg/kg 을 고용량 투여군으로 선정하였다. 각 군은 8마리 씩이며, 萬全木通散 추출물 및 captopril은 각각 멸 균 증류수에 용해시켜 동물 체중 kg당 5 ml의 용 량(투여용량은 체중/200 ml로 했음)으로 매일 1회 씩 28일간 금속제 Zonde가 부착된 3ml syringe를 이용하여 강제 경구투여 하였다. 정상대조군의 경 우, 萬全木通散 투여기간 동안 멸균증류수만 동일 한 방법으로 경구투여하였으며, cisplatin 대신 생 리식염수만 동일한 방법으로 복강 투여하였다.

Groups Cisplatin/Test article/Dose (mg/kg/day) Control Intact Distilled water and saline

treated (5 ml/kg) Cisplatin Distilled water and

cisplatin 5 mg/kg treated Reference Captopril Captopril 100 mg/kg andcisplatin 5 mg/kg treated

MJMTS

MJMTS

100 MJMTS 100 mg/kg and cisplatin 5 mg/kg treated MJMTS

300 MJMTS 300 mg/kg and cisplatin 5 mg/kg treated MJMTS

500 MJMTS 500 mg/kg and cisplatin 5 mg/kg treated MJMTS,Manjeonmoktong-sanwater extracts;MJMTS, captopril or vehicle were dosed at 5ml/kg volume, once a dayfor 28 days 8 rats per group, total 6 groups were used this study; Acute renal failures were induced by single intraperitoneal injection of cisplatin at 5 days before sacrifice; All animals were sacrificed after 28 days of test article treatment, at 5 days after cisplatin treatment.

Table 2. Experimental Design Used in Single Dose Toxicity Test

3) 급성신부전의 유발

급성신부전을 유발하기 위하여 최종희생 5일전 cisplatin(cis-diaminedichloroplatinum; Sigma, USA) 5 mg/kg을 단회 복강투여하였다. Cisplatin은 생리 식염수에 녹여 실험동물 체중 kg당 5 ml의 농도로 23gauge의 needle이 부착된 3 ml syringe로 투여하 였으며, 정상대조군에서는 cisplatin 대신 멸균 생 리식염수만 동일한 방법으로 투여하였다. 본 실험 에서는 萬全木通散의 신장보호 효과를 실험적으로 밝히고, 그 작용 기전 을 확립하기 위해, 보다 강력 한 효과를 보일 필요성이 요구되기에 미리 28일간 약물을 투여한 후 급성신부전을 유도하는 방법을 선택하였다.

4) 체중 측정

모든 실험동물의 체중을 투여시작 1일전, 투여시 작일, 투여 7, 21, 23일(cisplatin 투여일) 및 28일 (최종희생일)에 각각 측정하였으며, 사료섭취에 따 른 체중변화를 최소화하기 위해 투여시작일, cisplatin 주입일 및 최종희생일에 모든 실험동물은 18시간 정도 절식시켰다.

5) 신장중량의 측정

최종희생일에 모든 실험동물의 좌측신장을 적출 하여 분리한 다음 각각의 중량을 측정하여, 절대중 량으로 하였으며, 체중의 변화에 수반된 이차적 변 화를 최소화하기 위해 체중에 대한 각각의 장기 절대중량의 비율인 상대중량을 하기의 공식[2]을 이용하여 산출하였다.

6) 혈중 BUN의 측정

Cisplatin 주입직전 및 최종희생일에 모든 실험 동물을 18시간 이상 절식 후 안와정맥총에서 약 0.5 ml의 혈액을 채취하였으며, 상온에서 1시간 정 도 방치한 다음 3,000 rpm으로 원심분리하여 혈청 을 분리하였다. 이후 자동혈액분석장치(Toshiba 200 FR, Japan)를 이용하여 혈중 BUN 함량을 각 각 측정하였다.

7) 혈중 Creatinine의 측정

Cisplatin 주입직전 및 최종희생일에 모든 실험

김도년⋅윤경민⋅신현철⋅강석봉

623 동물을 18시간 이상 절식 후 안와정맥총에서 약

0.5 ml의 혈액을 채취하였으며, 상온에서 1시간 정 도 방치한 다음 3,000 rpm으로 원심분리하여 혈청 을 분리하였다. 이후 자동혈액분석장치(Toshiba 200 FR, Japan)를 이용하여 혈중 creatinine 함량 을 각각 측정하였다.

8) 신장내 MDA 및 GSH 함량의 측정

최종희생일에 모든 실험동물을 18시간 이상 절 식 후 개복하여 신장을 적출한 다음, 멸균생리식염 수로 세척하고 주변 지방조직을 제거하였다. 이후 Kavutcu 등¹⁰의 방법으로 얼음으로 냉각시켜 0.15 M/L KCl 및 1.9 mM/L ethylenediaminetetraacetic acid가 함유된 용액에서 homogenize하고, 상층액을 분리하여 MDA 및 GSH를 측정하였다. 신장내 단 백질함량은 Lowry 등¹¹의 방법으로 bovine serum albumin을 standard로 이용하여 측정하였으며, 지 질과산화정도(lipid peroxidation)는 Dahle 등¹²의 방법으로 2-thiobarbituric acid를 이용하여 MDA nmole/g protein 단위로 측정하였다. 또한 항산화 정도를 판단하기 위해, Eyer와 Podhradsky¹³의 방 법으로 microplate reader에 적응시킨 enzymatic recycling procedure를 이용하여 GSH μmole/g protein 단위로 측정하였다.

3. 통계처리

모든 수치는 평균 ± 표준편차로 표시하였으며, 다중비교검증을 이용하여 통계처리를 실시하였고, 분산동질성을 Levene test를 실시하여 검증하였다.

등분산일 경우 one way ANOVA test를 실시한 다 음 least-significant differences(LSD) test로 사후검 증을 실시하여 군간의 유의성을 측정하였다. 비등 분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test를 실시하여 유의성이 인정된 경우에는, Mann- Whitney U-Wilcoxon Rank Sum W를 실시하여 군 간의 유의성을 검증하였다. 모든 통계처리는 SPSS for Windows(Release 14.0K, SPSS Inc. USA)를 이 용하여 평가하였으며, p-value가 0.05 이하인 경우

통계적 유의성을 인정하였다.

Ⅲ. 結 果

1. 체중의 변화

정상대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의 성 있는(p<0.01) 현저한 체중의 감소가 cisplatin 투 여 후 인정되었으며, 따라서 cisplatin 투여 후 증체 량 및 실험 전 기간 동안의 증체량 역시 각각 정상 대조군에 비해 유의성 있는(p<0.01) 감소를 나타내 었다.

한편 captopril, MJMTS 300, 500 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는(p<0.01 또는 p<0.05) 체중의 증가가 인정되었으며, cisplatin 투여 후 증체량 및 실험 전 기간 동안의 증체량 역 시 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는(p<0.01) 증가를 나타내었다. 그러나, 정상 및 cisplatin 대조 군과 비교하여 실험물질 전 투여기간 동안에는 의 미있는 체중 및 증체량의 변화는 인정되지 않았다 (Table 3, Fig. 1).

Groups

Body weight gains during cisplatinPre

treatment (23days)

After cisplatin treatment

(5 days)

Total experimental

periods (4 weeks) Controls

Intact 44.75±3.15 10.00±2.67 54.75±3.06 Cisplatin 43.88±6.60 -12.88±3.27* 31.00±7.78*

Captopril

100 mg/kg 47.63±6.21 -4.75±5.90*^,# 42.88±3.98*^,#

MJMTS

100 40.88±4.02 -7.88±2.23*^,# 33.00±3.30*

300 42.25±2.71 -4.50±3.07*^,# 40.75±4.27*^,#

500 43.88±7.51 -2.38±3.58*^,# 46.50±6.23*^,#

Values are expressed Mean±SD of eight rats (g); *p<0.01 compared with intact control; #p<0.01 compared with cisplatin control.

Table 3. Changes on the Body Weight Gains

김도년⋅윤경민⋅신현철⋅강석봉

627 의 증가와 GSH 함량의 감소가 인정되어, 이전의

보고들6-9,14-19,20-25과 유사하게, 지질과산화에 의한

항산화억제로 인한 급성신부전이 cisplatin 투여에 의해 유발되었다. 한편 본 실험에 사용한 MJMTS 100, 300 및 500 투여에 의해 이러한 cisplatin 유발 급성신부전증이 투여용량 의존적으로 경감되어, 萬 全木通散이 급성신부전등의 신장질환에 매우 유효 할 것으로 판단된다. 특히 MJMTS 300의 cisplatin 유발 급성신부전증에 대한 효과는 본 실험의 결과, 100 mg/kg의 captopril 투여군과 유사한 것으로 관 찰되었다.

Cisplatin 투여 후 인정된 체중 및 증체량의 감 소는 cisplatin 자체의 직접적인 독성 또는 cisplatin 에 의해 유발된 급성신부전증에 수반된 이차적인 변화로 판단되며, 현재까지 이러한 체중의 변화는 신장보호효과가 있는 활성물질의 탐색에 있어 가 장 기본적인 지표로 사용되어 왔다^30-32. 따라서 본 실험에서 MJMTS 100, 300 및 500 투여에 의해 투 여용량 의존적인 cisplatin에 의한 체중감소 억제효 과가 인정된 점은 萬全木通散의 급성신부전에 대 한 효과를 간접적으로 나타내는 증거로 판단된다.

Cisplatin 투여에 의해 급성신부전이 진행됨에 따라 신장종창이 유발되며, 결과적으로 신장중량의 증가가 초래되고, 이러한 신장중량의 변화억제 역 시 신장보호효과가 있는 활성물질의 탐색에 사용 되어 왔다^25,33,34. 따라서 본 실험의 결과, MJMTS 100, 300 및 500 투여군, captopril 투여군에서 인정 된 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 신장중량 의 감소는 萬全木通散 및 captopril이 cisplatin 유 발 급성신부전에 유효한 효과를 나타내는 직접적 인 증거로 생각된다.

BUN은 단백질분해의 대사산물인 요소질소의 혈중함량을 나타내는 혈액생화학적 지표로, 혈중 BUN의 상승은 일반적으로 신장질환의 존재를 의 미한다³⁵. Cisplatin 유발 급성신부전에서도 현저한 혈중 BUN 함량의 증가가 초래된다^24,35-38. 또한 creatinine은 비단백질 유래의 근육대사에 의해 형

성되는 질소산물로, BUN과 함께 혈중 creatinine 함량의 증가는 사구체여과율의 감소를 의미한다³⁵. Cisplatin 유발 급성신부전에서도 혈중 BUN 함량 의 증가와 함께 creatinine 함량의 증가가 초래되므

로^25,32, 이들 혈중 BUN및 creatinine 함량의 변화

역시 cisplatin 유발 급성신부전을 판단하는 기본적 인 지표로 이용되어 왔다. 따라서 MJMTS 100, 300 및 500 투여 후 인정된 혈중 BUN 및 creatinine 함량의 감소는 萬全木通散의 cisplatin 유발 급성신 부전에 대한 유효한 효과를 나타내는 직접적인 증 거로 판단된다.

또한 본 실험의 결과, 지질과산화에 의해 cisplatin 투여 후 신장내 MDA 함량의 증가가 인정되었다.

최근 연구에 따르면, GSH 함량의 감소로 인한 oxidative stress에 의해 cisplatin이 급성신부전을 일으키는 것으로 알려져 있고, free radical scavenger agent 즉, 항산화제투여에 의해 cisplatin 유발 급성 신부전증이 억제되는 것으로 알려져 있다³⁹. 본 실 험에서도 신장내 GSH 함량의 감소와 함께 MDA 함량의 증가가 cisplatin 투여에 의해 유발되었다.

따라서 지질과산화에 의한 항산화효과억제가 유발 되었다. 한편 이러한 신장내 MDA 함량의 증가와 GSH 함량의 감소가 MJMTS 100, 300 및 500 투여 에 의해 투여용량 의존적으로 인정되었으므로, 萬 全木通散의 cisplatin 유발 급성신부전증에 대한 효 과가 항산화효과에 의해 유발되는 것으로 판단된 다. 한편 萬全木通散 자체의 항산화효과는 아직까 지 알려져 있지 않으나, 木通⁴⁰, 赤茯苓⁴¹ 및 車前子

42에 대한 항산화효과가 이미 알려져 있다. 또한 항 산화와 항염증작용은 서로 긴밀한 관련이 있으며⁴³, 萬全木通散 구성약재 중, 木通⁴⁴, 赤茯苓⁴⁵ 및 車前 子⁴⁶에 대한 항염증효과도 알려져 있어, 이러한 항 산화와 항염증효과 역시 cisplatin 유발 급성신부전 증에 대한 萬全木通散의 기전으로 작용할 가능성 이 매우 높아 앞으로 다양한 방면으로의 기전적 연구가 수행되어야 할 것으로 생각된다.

萬全木通散이 Cisplatin으로 誘發된 흰쥐의 急性腎不全에 미치는 影響

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V. 結 論

萬全木通散의 급성신부전에 대한 효과를 확인하기 위하여, cisplatin 유발 급성신부전 흰쥐모델을 이용 하여 체중과 신장중량변화, 혈중 BUN과 creatinine 함량변화, 신장내 MDA와 GSH 함량변화를 관찰 한 후 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. 萬全木通散 투여는 cisplatin 주입 후 체중감소를 억제하는 효과가 있음이 투여용량 의존적으로 유의성 있게 인정되었다.

2. 萬全木通散 투여는 cisplatin에 의한 신장중량의 증가를 억제하는 효과가 있음이 투여용량 의존 적으로 유의성 있게 인정되었다.

3. 萬全木通散 투여는 cisplatin에 의한 혈중 BUN, creatinine 함량의 증가를 억제하는 것이 투여용 량 의존적으로 유의성 있게 인정되었다.

4. 萬全木通散 투여는 cisplatin에 의해 유발된 신장 내 MDA 함량의 증가와 GSH 함량의 감소를 투 여용량 의존적으로 억제하는 것으로 유의성있게 인정되었다.

이상의 결과에서 萬全木通散은 항산화에 의한 지질과산화를 억제하여 cisplatin 유발 급성신부전 에 매우 양호한 효과를 나타내는 것으로 판단된다.

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