Proton Beam Radiotherapy for Pediatric Gliomas: Early Outcomes and Dose Comparison

소아 신경교종 양성자치료의 조기 성적 및 선량 비교

고현강

^1,3

¹

¹

¹

²

²

^1,2

국립암센터

양성자치료센터,

소아암센터,

서울대학교병원 방사선종양학과

Proton Beam Radiotherapy for Pediatric Gliomas:

Early Outcomes and Dose Comparison

Hyeon Kang Koh, M.D.

, Byung Jun Min, Ph.D.

, Jeong Hoon Park, Ph.D.

, Kwan Ho Cho, M.D.

, Hyeon Jin Park, M.D.

, Sang Hoon Shin, M.D.

and Joo-Young Kim, M.D.

1

Proton Therapy Center and

Center for Pediatic Oncology, Research Institute and Hospital, National Cancer Center, Goyang,

3

Department of Radiation Oncology, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

Background: Proton beam radiotherapy (PBT) has shown to provide high radiation dose to tumors and to save surrounding normal tissues because of its physical characteristics, Bragg peak. In the current study, we report the early outcomes for pediatric patients with intracranial gliomas treated with PBT and compared PBT plan (pencil beam scan- ning and double scattering) with intensity modulated radiotherapy (IMRT) plan and three dimensional-conformal radiotherapy (3D-CRT) plan.

Methods: Clinical data from 18 consecutive children with intracranial gliomas who under- went PBT from May 2007 to April 2012 was collected. The median follow-up duration was 16 months (range 6-69).

Results: There were 9 patients with brain stem glioma, 2 patients with optic pathway glioma, 2 patients with low grade glioma (LGG), 2 patients with anaplastic astrocytoma (AA) and 3 patients with glioblastoma multiforme (GBM). The median overall survival for patients with brain stem glioma was 11 months. Patients with optic pathway glioma, LGG or AA were all alive without progression except one patient. Among patients with GBM, one patient had no evidence of disease 25 months after PBT. When PBT plan was compared to those of IMRT and 3D-CRT for patients with LGG or AA and one patient with brain stem glioma by DVH analysis, PBT showed better sparing effect on normal tissue compared to IMRT and 3D-CRT, especially in low dose area.

Conclusion: PBT could be delivered safely and effectively to pediatric patients with gliomas. For confirming the clinical benefits of PBT, further follow-up is necessary.

pISSN 2233-5250 / eISSN 2233-4580 Clin Pediatr Hematol Oncol 2013;20:40∼50

Received on April 8, 2013 Revised on April 16, 2013 Accepted on April 20, 2013

Corresponding author: Byung Jun Min Proton Therapy Center, National Cancer Center, 323, Ilsan-ro, Ilsandong-gu, Goyang 410-769, Korea

Tel: +82-31-920-1726 Fax: +82-31-920-0149 E-mail: [email protected]

Key Words: Proton beam therapy, Glioma, Pediatrics, Organ sparing treatment

서 론

소아 종양 치료에 있어서 치료의 목표는 완치의 확률을 높 이는 것뿐만 아니라 치료로 인한 부작용을 최소화 하는 것이 다[1]. 양성자치료(proton beam radiotherapy)는 브래그최대 점(Bragg peak)이라는 물리적인 특성이 있어 종양에는 고선 량의 방사선을 주고 주변 정상조직은 보호할 수 있기 때문에 소아 종양의 완치율은 높이고 많은 치료의 급성, 초기, 후기 부작용을 없앨 수 있으며[2] 현재 세계적으로 성장기에 있는 소아청소년의 고형암 치료에 널리 사용되고 있다[3-14].

1990년대, 미국 캘리포니아의 Loma Linda 병원에서 임상 적인 양성자치료의 첫 시작을 필두로 이후 양성자치료기는 1990년대 15대에서 2000년대 28대가 더 증가하여 2013년 4월 현재 전세계의 43곳에서 양성자치료기가 가동되고 있다[15].

뇌신경교종(glioma)은 분화도에 따라 악성도가 낮은 저등 급교종(low grade glioma)과 악성도가 높은 고등급교종(high grade glioma)으로 분류되며, 발생하는 부위에 따라 시신경의 주행로를 따라 생기는 시신경교종(optic glioma), 뇌간에 생기 는 뇌간교종(brain stem glioma) 등으로 나누어 진다[16]. 저 등급교종의 치료는 수술적 접근이 가능한 부위에 발생한 경우 가능한 한 완전절제를 목표로 하며 수술적 접근이 불가능한 부위에 발생하였거나 수술 후 병의 진행이 발생한 경우, 수술 후 잔존 종양이 남아있는 경우 등이 방사선치료의 적응증이 된다[16-18]. 항암화학요법은 매우 어린 영아들이 방사선 치료 를 받는 경우 방사선치료에 대한 부작용이 높아질 수 있다는 보고들에 따라 방사선치료를 늦추는 목적으로 사용되기도 하 며 항암화학요법을 통해 종양제어율을 높이고자 하는 시도들 이 계속되고 있다[19-21]. 고등급교종의 치료는 완전절제를 목 표로 하는 수술 후 방사선치료를 시행하며 다양한 종류의 항 암화학요법들이 사용되고 있다[19,22-24].

소아 뇌신경교종에 대한 방사선치료 시 신경인지기능장애, 신경내분비장애, 이차암 발생 등의 부작용이 문제로 인식되어 왔고 이는 방사선치료를 받은 연령, 방사선치료 후 시간 경과, 원발 종양의 위치, 처방선량 및 부피에 의해 영향을 받는 것으 로 알려졌다[25-27]. 이에 양성자치료가 일정 선량을 받는 정 상조직의 부피를 줄이는 것으로 방사선치료로 인한 부작용을 줄일 수 있는 방법으로 대두되고 있다[28-32].

따라서 본 연구에서는 뇌신경교종(glioma)으로 양성자치료 를 받은 환아들의 병력 및 치료 성적을 알아보고, 이 가운데 5명의 환아를 선택하여 양성자치료계획(pencil beam scan- ning 방법과 double scattering 방법), 세기조절방사선치료

(intensity modulated radiotherapy, IMRT) 계획, 삼차원입체 조형치료(3-dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT) 계획을 비교하여 양성자치료계획의 정상조직 보호 능력을 알 아보고자 하였다.

대상 및 방법

1) 대상 환자

2007년 5월부터 2012년 4월까지 국립암센터에서 뇌의 신경 교종으로 양성자치료를 받은 19명 환아들 가운데, 완화 목적 의 치료를 시행 받은 1명을 제외한 총 18명의 환아를 대상으 로 후향적연구를 시행하였다. 환아의 분포는 뇌간교종(brain stem glioma) 9명, 시신경교종(optic glioma) 2명, 저등급교종 (low grade glioma) 2명, 역형성성상세포종(anaplastic as- trocytoma) 2명, 교모세포종(glioblastoma multiforme) 3명이 었다.

2) 양성자치료 방법

치료계획의 단계부터 치료까지 마취 상태에서 진행한 환아 는 6명(33%)이었다. 모든 환아가 컴퓨터축단층촬영(CT)을 통 한 치료계획을 시행 받았고 CT 영상은 3 mm 간격으로 두정 부터 2번 경추까지 영상을 얻었다. CT 치료계획 시 환아의 움직임을 고정시키기 위하여 열가소성 가면(Uni-frame ther- moplastic, CIVCO Medical Solutions, Orange City, IA, USA) 을 이용하여 환아의 두부부터 어깨까지 고정하였다. CT 치료 계획 영상을 얻은 후, 각 환아의 자기공명 영상을 CT 치료계 획 영상에 합성하여 표적체적 윤곽그리기에 도움이 되도록 하 였다. 치료계획은 double scattering 방식의 양성자치료계획 으로 계획하였으며 Eclipse proton planning system (Eclipse proton v8.1, Varian Medical Systems, Inc.. Palo Alto, CA, USA)을 사용하여 계획되었다.

3) 치료 계획법에 따른 선량 비교

2명의 저등급교종 환아, 2명의 역형성성상세포종 환아, 1명

의 뇌간교종환아를 선택하여 각 환아의 치료계획용 CT 영상

에 계획용표적체적(planning target volume), 정상뇌, 해마,

수정체, 안구, 시신경, 시신경교차, 뇌하수체, 와우, 내이 등을

표시 하였다. 각 환아에 대한 삼차원입체조형치료계획, 세기

조절방사선치료계획, double scattering 방법을 이용한 양성자

치료계획, pencil beam scanning 방법을 이용한 양성자치료

계획을 만들어 비교하였다. 양성자치료 방법은 사이클로트론

(cyclotron)에서 생산된 양성자빔을 이용하는 방법에 따라

scattering 방법과 scanning 방법으로 나뉜다. Double scatter- ing 방법은 cyclotron에서 생산된 양성자빔이 두 개의 scat- terer를 통과하여 하나의 조사면이 된 후 block과 compensa- tor에 의해 기하학적으로 원하는 모양으로 변형되어 종양에 전달되는 방법이다. 반면에 pencil beam scanning 방법은 scatterer, block, compensator를 필요로 하지 않으며, 에너지 세기(-230 MeV)가 다른 수 개에서 수백 개로 세분화된 양성자 빔이 gantry 내 자기장에 의해 조절되어 심부에 위치한 종양 에 원하는 모양으로 전달되는 방법으로 양성자치료 중 가장 정교한 방법이다. Pencil beam scanning 방법에 사용된 양성 자 spot size는 5 mm로 모델링되었다. 방사선조사면 개수는 각 환아의 종양 크기, 종양 위치 및 정상조직의 위치관계를 고려하여 2-6개로 정하였다. 삼차원입체조형치료계획과 세기 조절방사선치료계획은 6MV X선을 이용한 3-6개의 조사면을 사용하였고, 양성자치료계획은 2-4개의 조사면을 사용하였다.

삼차원입체조형치료계획, 세기조절방사선치료계획, double scattering 방법을 이용한 양성자치료계획은 Eclipse treatment planning system (Eclipse v8.1, Varian Medical Systems, Inc., Palo Alto, CA, USA)을 사용하였고, pencil beam scan- ning 방법을 이용한 양성자치료계획은 Raystation treatment planning system (RayStation v3.0, RaySearch Laboratories, Stockholm, Sweden)을 사용하여 계획되었다. Pencil beam scanning을 이용한 양성자치료계획은 X선에서의 세기조절방 사선치료처럼 선조건을 사용하는 역방향치료계획(inverse planning)을 이용하였다. 치료계획 후 각 환아의 계획용표적 체적 및 각 정상 조직에 대한 네 개의 치료 계획의 선량체적히 스토그람(dose-volume histogram)을 비교하였다.

4) 통계분석

뇌간교종 환아 9명에 대한 생존율은 Kaplan-Meyer 방법을 이용하여 측정하였고, SPSS version 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하였다.

결 과

1) 뇌간교종

뇌간교종으로 양성자치료를 받은 환아는 9명(남 : 녀=5 : 4) 이었다. 양성자치료를 받았을 때의 연령은 4-9세(중앙연령: 5 세) 이었다. 양성자치료 전 조직검사를 한 경우는 2명이었다.

9명의 환아 모두 뇌간교종 진단 후 바로 양성자치료를 시행 받았으며 양성자치료가 주치료가 되었다. 중간 추적관찰 기간 은 11개월(범위, 7-40)이었고 중간생존기간도 11개월이었다.

분석 당시 2명의 환아가 생존해 있었으며 각각 40개월, 35개 월 째 생존하였다.

2) 시신경교종, 저등급교종, 역형성성상세포종, 교모세포종 Table 1에 각 환아의 특성, 양성자치료 전 치료경과, 양성 자치료 후 결과를 정리하였다. Case 1의 시신경교종을 가진 19세 남아는 안상종양으로 2회의 수술과 2회의 감마나이프를 시행받은 후 5년 후 재발하여 수술과 수 차례의 항암화학요법 후 양성자치료를 위해 의뢰되었다. 양성자치료 후 44개월 째 병은 안정적인 상태이다. Case 2의 시신경교종을 가진 12세 남아는 항암화학요법 후에도 병이 진행하는 양상을 보여 양성 자치료를 위해 의뢰되었고, 59.4 Gy의 양성자치료 후 18개월 째 안정적인 상태이다.

Case 3의 저등급교종을 가진 여아는 생후 17개월에 절제생 검을 통하여 좌측 측뇌실의 저등급교종으로 진단받았으며 이 후 1년 6개월 가량의 항암화학요법 후 안정적인 상태로 경과 관찰 하던 중 병의 진행이 보여 생후 45개월에 양성자치료를 받았다. 양성자치료 후 8개월에 연수막파종 발생하여 이후 여 러 차례의 항암화학요법 진행 중에 있으며 양성자치료 후 63 개월 째 생존해 있다. Case 4의 11세 남아는 좌측 소뇌의 저등 급교종으로 2회의 부분절제술 후 54 Gy의 양성자치료를 받았 으며 이후 15개월째 안정적인 상태이다.

Case 5의 역형성성상세포종을 가진 남아는 산전 진단으로 좌측 후두정엽의 종괴 진단받았다. 출생 후 수술 시행받고 수 차례의 항암화학요법 진행 후 세 번째 수술에서 전절제술을 받은 후 생후 13개월에 양성자치료를 위해 의뢰되었다. 40 Gy의 양성자치료 후 69개월째 무병상태이다. Case 6의 여아 는 우측 시상의 역형성성상세포종으로 4개월 간의 항암화학 요법 후 생후 19개월에 54 Gy의 양성자치료 시행 받았으며 이후 59개월 째 안정적인 상태이다.

Case 7의 교모세포종 환아는 좌측 두정엽의 병변으로 전절 제술 후 61.2 Gy의 항암화학요법 및 방사선치료 동시요법을 시행 받은 후 보조항암화학요법까지 완료하였다. 이후 3개월 만에 재발하여 전절제술 시행 후 양성자치료 위해 의뢰되었으 며 45 Gy의 양성자치료 후 25개월째 무병상태이다. Case 8과 Case 9의 교모세포종 환아들은 양성자치료 후 각각 14개월과 6개월에 사망하였다.

3) 치료계획법에 따른 선량 비교

Fig. 1-5는 2명의 저등급교종 환아, 2명의 역형성성상세포

종 환아, 1명의 뇌간교종 환아의 삼차원입체조형치료계획

(3-dimensional conformal radiotherapy, 이하 3D-CRT), 세기

Table 1. Patient characteristics of optic glioma, low grade glioma, anaplastic astrocytoma and glioblastoma

PBT Pathology Lesion OP PBT

dose

Disease course

before proton Outcomes

1

2 3

4 5

6 7

8

9 M

M F

M M

F M

F

M

19 yr

12 yr 45 mo

11 yr 13 mo

19 mo 10 yr

15 yr

10 yr

Pilocytic astrocytoma

No Bx

Pilomyxoid astrocytoma

Pilocytic astrocytoma AA

AA GBM

GBM

GBM

Supra-sella optic nerve

Rt optic nerve Lt lateral ventricle

Lt Cbll

Lt occipito-parietal

Rt thalamus Lt parietal

Thalamus

Thalamus

STR

No Bx

STR GTR

Bx GTR

Bx

Bx

54 Gy

59.4 Gy 54 Gy

54 Gy 40 Gy

54 Gy 45 Gy

60 Gy

54 Gy

1991/9 OP, 1992/3 GKS, 1999/12 OP, GKS 2004/6 OP, CTx 2008/7-2009/4 TMZ 2009/6/ proton 2009/4 Observation 2010/11-2011/2 CTx 2011/8 proton 2005/7 Excisional Bx 2005/7-2006/12 CTx F/U per 3 month 2007/11 proton 2011/5 OP 2011/5 2^nd OP 2011/10 proton 2006/4 OP 2006/4-2006/9 CTx 2006/9 2^nd OP 2006/9-2006/11 TMZ 2006/11-2007/1 CTx 2007/3 3^rd OP 2007/4 proton 2007/7 Bx

2007/8-2007/12 CTx 2008/2 proton 2009/8/ GTR

2009/9-11CCRT, 2009/11-2010/8 CTx 2010/11 recur

2010/12 GTR 2011/1 proton 2007/6 Bx

2007/8 proton & TMZ

2011/1 Bx 2011/2 proton

44 months stable

18 months stable 8 months

LMS 63 months

alive 15 months

stable 69 months

NED

59 months stable 25 months

NED

8 months LMS 14 months

dead 4 months

LMS 6 months

dead PBT, proton beam therapy; OP, operation; yr, years; STR, subtotal resection; GKS, gamma knife surgery; CTx, chemotherapy; TMZ, temozolomide; Bx, biopsy; mo, months; LMS, leptomeningeal seeding; Cbll, cerebellum; AA, anaplastic astrocytoma; GTR, gross total resection; NED, no evidence of disease; GBM, glioblastoma; CCRT, concurrent chemoradiotherapy.

조절방사선치료계획(intensity modulated radiotherapy, 이하 IMRT), double scattering 방법을 이용한 양성자치료계획 (double scattering proton beam radiotherapy, 이하 DS), pencil beam scanning 방법을 이용한 양성자치료계획(pencil beam scanning proton beam radiotherapy, 이하 PBS)에 대 한 선량분포단면(각 Fig.의 A), 계획용표적체적(종양에다 일 정한 여백을 준 부피)에 대한 선량체적히스토그람 비교(각

Fig.의 B-‘ㄱ’ 자 모양에 가까울수록 종양에 처방 선량이 잘

들어가고 있음을 의미함), 정상 뇌조직에 대한 선량체적히스

토그람 비교(각 Fig.의 C- 그래프 모양이 낮게 위치할수록 적

은 부피의 정상 뇌조직에 방사선 또는 양성자선이 들어감을

의미함), 각 환아별 양성자치료로 정상조직 보호기능이 뚜렷

한 장기에 대한 선량체적히스토그람 비교(각 Fig.의 D)를 나

타낸 것이다. 환아마다 종양의 위치가 다르기 때문에 양성자

Fig. 1. (A) Treatment plan of 3-dimensional conformal radiotherapy (3D), intensity modulated radiotherapy (IMRT), double scattering

Table 2. Number of beams for each case

3D-CRT IMRT DS PBS

Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3 Fig. 4 Fig. 5

4 4 4 4 3

4 6 4 4 5

3 2 2 4 4

3 2 2 4 3 3D-CRT, 3-dimensional conformal radiotherapy; IMRT, intensity modulated radiotherapy; DS, double scattering proton therapy;

PBS, pencil beam scanning proton therapy.

치료로 정상조직 보호기능을 얻을 수 있는 장기들이 각각 달 랐다. 각 예에서 치료계획에 사용된 빔의 개수는 Table 2에 표시하였다.

Fig. 1은 저등급교종을 가진 45개월 여아(Table 1, Case 3)

의 치료계획이다. Fig. 1의 (A)는 방사선 또는 양성자선이 조

직에서 분포하는 양상을 보여주는 치료계획 단면영상으로, 각

치료계획의 CT 영상을 비교해볼 때, 치료계획 단면영상에 색

이 포함되지 않는 부분이 방사선 또는 양성자선이 지나가지

않는 부분인데 PBS＞DS＞IMRT＞3D-CRT 순으로 방사선 또

는 양성자선으로부터 보호되는 부분이 많음을 알 수 있다. 따

라서 치료계획 단면영상에서 정상 뇌조직의 보호가 PBS＞D

S＞IMRT＞3D-CRT 순으로 잘 되고 있으며, 이는 Fig. 1의 (C)

에서 나타나는 정상 뇌조직에 대한 선량체적히스토그람에서

도 증명되고 있다. Fig. 1의 (B)는 계획용표적체적에 대한 선

량체적히스토그람을 나타낸 것으로, 처방선량 54 Gy에서 가

장 가깝게 ‘ㄱ’ 자 모양으로 그래프가 떨어지는 경우 계획용표

적체적에 처방선량이 가장 잘 포함되고 있음을 의미하는데,

PBS＞DS＞IMRT＞3D-CRT 순으로 ‘ㄱ’ 자 모양에 가까운 모

Fig. 2. (A) Treatment plan of 3D, IMRT, DS and PBS for 11-year-old boy with low grade glioma (Table 1, Case 4). Hippocampus

양을 하고 있어 양성자치료계획(DS, PBS)이 X선 치료계획 (3D-CRT, IMRT)보다 계획용표적제적에 처방선량을 잘 포함 하고 있으며 양성자치료계획 중 PBS 가 좀 더 처방선량을 잘 포함하고 있다. Fig. 1의 (D)는 좌측 와우에 대한 선량체적히 스토그람을 나타낸 것으로 pencil beam scanning 방법을 이 용한 양성자치료(굵은선으로 표시)가 가장 정상뇌조직과 좌측 와우를 보호하는 치료계획임을 보여주고 있다.

Fig. 2는 저등급교종을 가진 11세 남아(Table 1, Case 4)의 치료계획 및 선량체적히스토그람을 보여주고 있다. Fig. 2B는 계획용표적체적에 대한 선량체적히스토그람을 나타낸 것으 로, Fig. 1의 경우와 마찬가지로 양성자치료계획법 중 PBS가 계획용표적체적에 처방선량 54 Gy를 가장 잘 포함하고 있다.

정상뇌조직에 대한 보호 기능(Fig. 2C)은 양성자치료계획법 (DS, PBS)이 X선 치료계획법(3D-CRT, IMRT) 보다 우수하며 특히 30 Gy 이하의 저선량이 들어가는 부피의 차이가 큼을

알 수 있다. 해마에 대한 보호 기능(Fig. 2D)은 30 Gy 이하의 저선량 부위에서는 양성자치료계획법(DS, PBS)이 우수하고, 30 Gy 이상의 선량 부위에서는 역방향치료계획법을 사용하는 IMRT와 PBS가 우수한 것으로 나타났다. 따라서 해마에 대한 보호기능은 PBS법이 가장 우수하였다.

Fig. 3은 좌측 두정엽 부위에 역형성성상세포종을 가진 13 개월 남아(Table 1, Case 5)의 치료계획 및 선량체적히스토그 람으로써, 앞선 경우들과 마찬가지로 양성자치료가 계획용표 적체적에 40 Gy의 처방선량을 가장 잘 포함하고 있으며, 정상 뇌조직 및 시신경교차에 대한 가장 우수한 보호 기능을 보여 주고 있다.

Fig. 4는 우측 시상에 역형성성상세포종을 가진 19개월 여

아(Table 1, Case 6)의 치료계획 및 계획용표적체적, 정상뇌조

직, 좌측 측두엽에 대한 선량체적히스토그람을 보여주고 있

다. 앞선 예들과 마찬가지로 이 경우에도 PBS가 가장 좋은

Fig. 3. (A) Treatment plan of 3D, IMRT, DS and PBS for 13-month-old boy with anaplastic astrocytoma (Table 1, Case 5). (B) DVH

치료계획 및 정상조직 보호 기능을 보여주고 있다.

뇌간교종을 가진 9명의 환아 중 분석 당시 35개월 째 생존 상태인 3세 남아(양성자치료 당시 연령)를 선택하여 4가지 치 료계획을 만들어 보았고, Fig. 5에 치료계획 및 선량체적히스 토그람을 제시하였다. 계획용표적체적이 처방선량을 포함하 는 정도는 네 가지 치료계획 모두 비슷하였다. 정상조직 보호 기능을 보았을 때 PBS의 경우 정상뇌조직 및 시신경교차에 가장 적은 선량이 들어갔다.

고 찰

본 연구에서 소아 신경교종의 치료에 있어 양성자치료가 안전하고 효과적인 치료임을 보여 주었다. 또한 치료계획을 비교하였을 때 양성자치료가 X선 치료(삼차원입체조형치료, 세기조절방사선치료)보다 처방선량이 계획용표적체적을 더

잘 포함하고, 정상조직 보호 측면에서도 볼 때, 더 적은 범위 의 정상조직에 방사선이 들어간다는 장점을 보여주었다. 이는 양성자의 브래그최대점 특성을 이용한 것으로, X선에 비해 양 성자는 주변 정상조직의 방사선 피해를 최소화하면서 심부에 위치한 종양에 많은 양의 방사선을 전달할 수 있기 때문이다.

특히 양성자치료계획법 중 pencil beam scanning 방법이 종

양에 선량을 가장 잘 포함하면서 정상조직에 가장 적게 영향

을 주었다. Double scattering 방법은 block과 compensator를

사용하기 때문에 양성자빔의 진입 부분 조절에 한계가 있지

만, pencil beam scanning 방법은 double scattering 방법보다

정확하게 원하는 위치와 모양으로 양성자빔을 종양에 전달할

수 있다. 그 동안 국립암센터의 양성자치료기는 double scat-

tering 방식의 양성자치료만 가능하였기 때문에 본 연구의 환

아들은 double scattering 방식으로 치료를 받았으나 2013년

6월 이후부터 pencil beam scanning 방식으로 치료가 가능하

Fig. 4. (A) Treatment plan of 3D, IMRT, DS and PBS for 19-month-old girl with anaplastic astrocytoma (Table 1, Case 6), Temporal

여 이로 인해 이득이 예상되는 환아들은 pencil beam scan- ning 방식으로 양성자치료를 받을 예정이다.

소아 신경교종의 양성자치료에 대한 연구는 드물지만 Loma Linda 병원에서 양성자치료를 받은 소아 저등급 성상세 포종과 소아 시신경교종에 대한 보고가 있다[11,12]. 27명의 저등급성상세포종 소아에 대한 연구에서는 평균 55.2 Gy의 양성자치료를 시행하였고 평균 추적관찰 기간 39개월에 국소 제어율 78%, 생존율 85%로 이전 다른 연구들의 X선 치료 결 과와 비슷한 결과를 보였다. 치료 부위별로 결과를 보았을 때 시신경로나 간뇌부위의 종양은 5년 국소제어율 78%, 생존율 88%를 보고하여 다른 X선 치료의 40-50%의 결과에 비교하여 우수함을 강조하였다. 또한 뇌간교종 환자 중 각각 38, 40, 80개월의 생존자가 있었던 것을 볼 때 뇌간교종 환자들도 장 기 생존의 가능성이 있기 때문에 정상조직에 해로움이 덜 한 양성자치료를 뇌간교종 환자들에게도 적용하는 것이 의미 있

을 수 있음을 주장하였다[11]. 시신경교종에 대한 보고에서는 7명의 환자를 대상으로 연구를 진행하였으며 기존의 X선을 이용한 삼차원입체조형치료계획과 이차원치료계획을 양성자 치료계획과 비교하였다. 총 54 Gy의 양성자치료를 시행하였 으며 중간 추적관찰 기간 37개월에 모든 환자가 국소재발 없 이 생존해 있는 상태였고, 발병시 시력을 가지고 있었던 환아 에서는 추적관찰 후에도 모두 시력이 안정적이었다. 양성자치 료계획을 X선 치료계획들과 비교하였을 때, 양성자치료계획 의 경우에서 처방선량이 종양을 가장 잘 포함하고 있었고 주 변 정상조직에 들어가는 부피와 선량이 가장 적었다[12].

소아 뇌종양 치료에 있어 치료 후에 올 수 있는 신경인지기

능장애, 신경내분비장애, 이차암 발생 등의 치료 후유증에 대

한 염려가 소아 뇌종양 치료를 어렵게 만드는 하나의 큰 요인

이 되어 왔다. Merchant 등에 따르면, 신경인지기능에 영향을

미치는 방사선량에는 역치 선량이 존재하지 않으며[25], 신경

Fig. 5. (A) Treatment plan of 3D, IMRT, DS and PBS for 3-year-old boy with brain stem glioma. Optic chiasm is indicated by white

내분비기능도 20 Gy 미만의 낮은 선량에서도 기능장애가 올 수 있음을 선량체적 모델을 통해 제시하였다[26]. Travis는 호 치킨 림프종이나 고환암으로 소아 때 흉부 또는 복부에 방사 선치료를 받은 환자에서 4 Gy의 낮은 선량에서도 이차암이 발생함을 보고하였다[27]. 따라서 소아 뇌종양 치료에 있어 방 사선치료의 목표는 종양에 목표로 하는 선량분포를 해치지 않 으면서 최대한 적은 부피의 정상조직에 최대한 적은 선량이 들어가도록 하는 것이다. 이 목표를 달성함에 있어 양성자치 료가 기존의 X선 방사선치료보다 장점이 있음을 보여주는 연 구들이 있다. Merchant 등은 시신경교종, 두개인두종, 천막하 뇌실막종, 수모세포종 환아 각각 10명씩 총 40명을 대상으로 양성자치료계획과 X선 방사선치료계획을 비교하여 방사선량- 인지능력 모델에 적용시켜 치료로 인한 인지능력의 영향을 비 교하였다. 이 연구에서 와우, 시상하부 등 작고 중요한 조직들 은 종양이 바로 붙어 있지 않는 한 양성자치료계획을 통해

보호될 수 있음을 보여 주었다. 방사선량-인지능력 모델로 측

정하였을 때, 수모세포종과 두개인두종 환아들은 양성자치료

를 받았을 때 X선 방사선치료를 받았을 때 보다 더 높은 IQ

점수를 가질 것으로 예상되었으며, 시신경교종 환아들은 양성

자치료를 받았을 때 읽기 능력 점수가 더 높을 것으로 예상되

었다[28]. Miralbell 등은 뇌막옆 횡문근육종 환아 한 명과 수

모세포종 환아 한 명을 대상으로 양성자치료계획과 X선 치료

계획을 비교하였으며 방사선 유발 이차종양의 예상 발병률이

X선 치료에서 더 높음을 보고하였다[29]. 또한 Paganetti 등은

4세와 14세의 시신경교종과 척추 유잉육종이라는 임상적인

대본을 정해 놓은 상태로 전신모형을 가지고 연구를 진행하였

으며 양성자치료계획과 세기조절방사선치료를 비교하였을 때

양성자치료계획이 이차종양의 위험도가 더 낮음을 보고하였

다[30]. 본 연구의 환아들에서 추적관찰 기간 동안 보고된 양

성자치료로 인한 부작용은 없었다.

양성자치료계획 방식 중 pencil beam scanning 방식이 종양 에 대한 치료 효과는 극대화하면서 정상 조직에는 방사선의 영 향을 최소화할 수 있음을 제시한 연구들이 있다. MacDonald 등은 뇌신경계의 생식세포종으로 양성자치료를 받았던 환아 22명을 대상으로 치료계획 비교 연구를 진행하였고 X선 세기 조절방사선치료, double scattering 방식의 양성자치료, pen- cil beam scanning 방식의 치료계획을 비교하였으며 이 중 pencil beam scanning 방식의 치료 계획이 정상 뇌조직을 가 장 잘 보호하였다고 보고하였다[13]. Beltran 등은 14명의 두 개인두종 환자들을 대상으로 MacDonald 등의 연구와 마찬가 지 방법으로 치료계획 비교 연구를 진행하였고 역시 pencil beam scanning 방식의 양성자치료가 가장 종양에 대한 치료 효과를 극대화하면서 정상 조직을 가장 잘 보호함을 보고하였 다[14]. Brodin 등은 수모세포종 환자들을 대상으로 X선 삼차 원입체조형치료, X선 호형치료, pencil beam scanning 방식 의 양성자치료계획을 비교하였고, Athar 등은 모형을 이용하 여 두개골과 척추에 종양이 있다고 가정한 후 X선 세기조절방 사선치료계획과 pencil beam scanning 방식의 양성자치료계 획을 비교하여 두 연구 모두에서 pencil beam scanning 방식 의 양성자치료계획이 이차종양의 예상 발생률이 가장 낮은 것 으로 보고하였다[31,32].

본 연구는 대상 환자가 적다는 점, 짧은 추적관찰 기간으로 부작용의 평가가 어렵다는 점, 후향적 연구이기 때문에 선택 오차의 가능성이 존재한다는 점에서 한계점이 있을 수 있겠 다. 그러나 국내의 소아 신경교종 대상의 양성자치료가 안전 하고 효과적인 치료임을 제시한 점에서 의미가 있겠다. 소아 신경교종의 치료는 다학제적접근이 반드시 필요한 분야이기 때문에 양성자치료로 이득이 예상되는 소아 신경교종을 가진 환아가 적절한 시기에 양성자치료를 받을 수 있도록 모두의 노력이 필요하겠다[16,19,22].

결론적으로 향후 pencil beam scanning 방식의 양성자치료 를 통해 많은 환아들이 이득을 얻을 수 있을 것으로 예상되며, 양성자치료의 임상적인 이득을 확실히 증명하기 위해 추가적 인 추적관찰이 더 필요하다.

감사의 글

본 연구는 양성자선을 이용한 고형암치료의 새로운 응용및 치료법 개발을 위한 전향적 임상연구, 국립암센터 Grant No.

1310080-1을 받아 진행되었습니다.

본 연구의 교신저자인 민병준 박사는 현재 강북삼성병원 방사선종양학과에 근무 중입니다.

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