*, 조기현

중추성안진과 이상두부충동검사를 보인 항 Yo 항체를 동반한 부종양성 소뇌변성

김지민

*, 조기현

*, 박명호

, 이승한

1전남대학교병원 신경과, ²전남대학교 의과대학 신경과학교실

Paraneoplastic Cerebellar Degeneration with Anti-Yo Antibody Manifested by Central Nystagmus and Abnormal Head Impulse Test

Ji-Min Kim, MD

*, Ki-Hyun Cho, MD

*, Myung-ho Park, MD

, Seung-Han Lee, MD

Department of Neurology, ¹Chonnam National University Hospital and ²Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea

Anti-Yo antibody is the most frequently detected autoantibody in paraneoplastic cerebellar degeneration which manifests pro- gressive gait and limb ataxia, vertigo and nystagmus. Here we report the case of a 42-year-old woman who was diagnosed with paraneoplastic cerebellar degeneration with anti-Yo antibody associated with breast cancer. The patient showed abnormal head- impulse tests with perverted catch-up saccades compatible with the cerebellar dysfunction along with spontaneous downbeat, gaze-evoked and rebound nystagmus. Even after active treatments such as surgical tumor resection, chemotherapy, radiotherapy, and immunotherapy, the symptoms persist for more than one year.

Keywords: Paraneoplastic cerebellar degeneration; Ataxia; Gaze-evoked nystagmus; Head impulse test; Anti-Yo antibodies

서  론

부종양성 신경증후군(paraneoplastic neurologic syndrome)은 종양 환자에서 종양과 직접 연관된 증상과 무관한 신경계통의 손상으로 인해 발생되는 다양한 증후군을 말한다.

이는 신경조직의 직접적인 손상 또는 면역기전에 의해 발생하며, 중추신경계와 말초신경계를 각 각 침범하거나 동시에 침범할 수 있다. 부종양성 신경증후군은 부종 양성 항체에 따라 다양한 임상양상이 나타날 수 있으며, 임상양상을 통해 항체가 확인되기 전 분류하는 데 도움을 받을 수 있다.

부종양성 신경증후군 중 부종양성 소뇌변성(paraneoplastic cere- bellar degeneration)은 면역기전이 소뇌항원(cerebellar antigen)에 작용

하여 유발되는 신경학적 질환군을 말하며, 주로 아급성의 발병을 보 이나 빠르게 진행하는 체간 실조 및 구음장애, 어지럼증 및 안진이 관 찰될 수 있다. 이러한 증상은 수주에서 수개월에 걸쳐 진행한 후 점차 안정화되나, 환자에게 큰 후유증을 남기게 된다.

약 30개 정도의 다양 한 항체들이 부종양성 소뇌변성과 연관되어 있다고 알려져 있으며,

그 중 항-Yo항체는 Purkinje cell cytoplasmic antibody type 1 (PCA-1)이 라고 불리며, 부종양성 소뇌변성의 약 50%에서 발견되는 주된 항체이 다. 주로 고령의 환자 및 난소, 부인과 종양을 가진 환자에서 많이 발견 되나, 간혹 폐종양 환자에서도 발견되기도 한다.

두부충동검사(head impulse test)는 기본적으로 머리회전 시 머리 회전 속도와 동일하게 반대방향으로 안구를 움직여서 선명한 시각을

Correspondence to: Seung-Han Lee, MD

Department of Neurology, Chonnam National University Hospital, 42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 61469, Korea Tel: +82-62-220-6274, Fax: +82-62-228-3461, E-mail: [email protected]

*Ji-Min Kim and Ki-Hyun Cho contributed equally.

Received: Nov. 17, 2017 / Accepted: Dec. 10, 2017

CASE REPORT

유지하게 하는 전정안반사(vestibulo-ocular reflex, VOR)를 평가하는 검사이다. 두부충동검사는 소뇌질환에서 통상 정상으로 알려져 있지 만,

전정소뇌의 국소적인 병변, 또는 소뇌염 등 전체적인 소뇌기능장 애를 보이는 경우 수평 두부충동검사를 시행했을 때 하향 교정단속 운동(perverted or cross-coupled head impulse test)이 발생하거나 오히 려 머리회전방향으로 교정단속운동이 발생하는 현상(reversed cor- rective saccade or back-up saccade) 등 다양한 형태의 두부충동검사 이 상이 소개되고 있다.

저자들은 부종양성 소뇌변성 환자가 보이는 대표적인 소뇌증상 및 소뇌기능이상을 시사하는 다양한 안구운동장애와 더불어 두부충 동검사에서도 이상 소견을 보인 항 Yo 항체 양성의 중년 여성 암환자 증례를 경험하였으며, 이에 문헌 고찰과 함께 보고하고자 한다.

증  례

42세 여자 환자가 4주 전부터 발생하여 빠르게 진행하는 자세불균 형 및 구음장애로 신경과 외래를 방문하였다. 과거력에서 외상, 독성 물질에의 노출 및 감염력 등 특별한 병력은 없었으며, 신경질환, 유전

성 질환의 가족력은 없었다. 주관적으로 증상의 일과성 변동을 호소 하였으나, 증상은 대부분 지속적으로 관찰되었다. 신경학적 검사에서 구음장애, 체간실조증(truncal ataxia)와 심한 자세불균형, 우측 우세 의 양측 상하지의 실조가 관찰되었다. 고위피질검사, 안구운동을 제 외한 다른 뇌신경검사, 감각 및 근력검사에서는 정상이었다.

신경이학적 검사상 양측 측방주시 때 주시유발안진(gaze-evoked nystagmus), 원활추종운동(smooth pursuit)의 장애가 관찰되었고, 수 평두부충동검사에서 하향성분의 교정단속운동이 수평성분과 함께 관찰되었다(perverted or cross-coupled response, supplementary video).

비디오 안구운동검사(SLMed, Seoul, Korea)에서는 주시 차단 시에 지 속적인 순수자발 하향안진과 주시유발안진 및 반동안진(rebound nystagmus)을 확인할 수 있었다(Fig. 1). 비디오 두부충동검사(ICS im- pulse, Taastrup, Denmark)에서는 양측 수평반고리관과 좌측 전반고 리관의 전정안반사 이득(gain)의 증가와 함께 양측 후반고리관에서 전정안반사 이득의 감소가 관찰되었다(Fig. 2).

일반 혈액검사와 전해질, 철분, 구리, 마그네슘 등을 포함한 혈청학 적 검사, 요 분석은 모두 정상이었고 암태아성항원(carcinoembryonic antigen, CEA), 알파태아단백(alpha fetoprotein, AFP)과 같은 종양 표

Fig. 1. Video-oculography. The top panel shows downbeat nystagmus (mean 2.87 deg/sec). The bottom panel shows augmented downbeat nystagmus during fixation

지자 수치는 정상 범위 이내였으며, 갑상선기능검사 및 류마티스 질환 관련 검사도 정상이었다. 뇌척수액검사상에서는 백혈구가 8개로 약 간의 백혈구증다증(pleocytosis) 소견을 보였다. 항 강글리오사이드 항체(anti-ganglioside antibodies) 검사에서는 항GM1 IgG 항체(77.5%), 항GQ1b IgG 항체(31.4%)가 각각 양성 및 경계 값을 보였으나 각각의 항체와 관련하여 흔히 발현되는 사지근력저하 및 안근마비, 무반사 등의 임상적 증상 및 시행된 신경전도검사(nerve conduction study) 상 축삭신경병증에 준하는 활동전위의 감소 등의 전기생리학적 이상소 견은 보이지 않아 환자가 보이는 임상양상과의 연관성은 낮을 것으로 생각하였다. 바이러스 및 세균 표지자 검사에서도 이상소견은 보이지 않았다.

뇌자기공명 확산강조영상에서 우측 소뇌 상방에 고신호 병변이 관 찰되나 환자에서 보이는 안구운동장애와 일치하는 병변은 아닌 것으 로 판단하였고, 소뇌 및 뇌간의 위축 등 이상소견도 없었다.

원인에 대한 평가를 진행하면서 자가면역질환 등에 의한 소뇌기능 장애의 가능성을 염두에 두고 경험적 고용량 스테로이드 정주요법(메 틸프레드니솔론, 1 g/day)을 5일간 시행하였고, 이어서 경구 프레드니

솔론(60 mg/day)으로 전환하여 투약하였으나 증상은 지속되었다.

원인 미상의 소뇌기능장애에 대하여 추가적으로 항 Hu 항체, 항 Ri 항체, 항 Yo 항체와 같은 부종양성 신경증후군 관련 항체검사와 양성 자방출단층촬영(positron emission tomography-computed tomogra- phy, PET-CT)을 시행하였다. PET-CT에서 좌측 유방 위바깥사분역 (upper outer quadrant)에서 악성종양의 증거가 될 만한 고섭취 소견이 관찰되었으며(Fig. 3), 자세한 이학적 검사에서 종괴가 촉진되었다. 이 후 부종양성 신경증후군 관련 항체검사에서 항 Yo 항체 양성소견이 확인되었고, 종괴의 병리학적 검사에서 침윤성 유관암(invasive duc- tal carcinoma)으로 진단되어 수술을 시행하였다. 수술 후 조직병리검 사결과 종양의 크기는 32 mm였으며, 림프절로의 미소전이(microme- tastases)가 1개 확인되었지만 임상 및 영상학적으로 원격전이는 확인 되지 않아 최종병기는 pT2pN1mi였으며, 현재 추가적인 방사선치료 및 항암화학치료를 13개월째 시행 중에 있다.

그러나 유방암에 대한 적극적인 치료에도 안구증상 및 신경학적

증상은 지속적으로 관찰되어 추가적인 고용량 스테로이드 정주요법

(메틸프레드니솔론, 1 g/day)을 5일간 시행하였고 이어서, 경구 프레드

Fig. 2. Video head impulse test. The video head impulse test shows various vestibulo-ocular reflex (VOR) gains. VOR gains are increased in the both horizontal canals

니솔론 및 면역억제제(mycophenolate mofetil 250 mg BID)를 복용하 며 외래에서 추적관찰 중이나 발병 후 증상은 여전히 지속되고 있다.

고  찰

부종양성 소뇌변성은 다양한 종류의 악성종양과 관련되어 나타나 는 부종양성 신경증후군의 일환으로 아급성 양상의 발병에 뒤따라 비교적 빠른 진행을 보이는 것으로 알려져 있고, 약 65%에서 원발종양 의 진단 전에 신경학적 증상이 발생하는 양상을 보인다.

부종양성 소뇌변성의 발생기전은 명확하게 밝혀지지 않았으나, 종 양 세포 및 신경 조직 간의 항원성 공유 때문으로 생각되고 있으며, 이 를 일으키는 원인으로 항 Yo 항체를 포함하여 다양한 항체들이 규명 되어 있다. 이러한 항체의 발견이 진단에 중요하지만, 항 Yo 항체와 관 련된 수동 및 능동 면역(passive and active immunization)이 동물모델 에서 질병을 일으킬 수 없었던 점과 혈청 및 뇌척수액에서의 항체 역 가가 질병의 경과와 일치하지 않는 점을 미루어 최근 문헌들에서는 세 포독성 T 림프구가 부종양성 소뇌변성의 발생기전에 중요한 역할을 하는 것으로 제안되고 있다.

부종양성 소뇌변성 환자의 뇌척수액검사에서는 단백질수치의 상 승과 함께 높은 IgG 지수 값, 림프구 우세양상의 백혈구증가증과 함 께 83%에서 올리고클론띠(oligoclonal band) 양성을 보일 수 있다.

뇌 자기공명영상에서 질병초기에는 비교적 정상소견이 관찰되나, 질병 의 진행에 따라 전반적인 소뇌위축이 관찰될 수 있다.

일반적인 부종양성 신경증후군에서는 종양의 완전절제 등 항원을 제거하면 자가면역기전의 면역반응이 둔화되고 신경학적 증상의 안 정과 호전을 유도할 수 있다고 알려져 있지만,

부종양성 소뇌변성에

있어서 정립된 치료는 아직 없는 실정이다. 일반적으로 면역치료는 큰 효과가 없으며 종양에 대한 치료 역시 부종양성 소뇌변성으로 인한 신경학적 증상의 호전을 기대할 수는 없고 결국 약 10%의 소수 환자 에서만 보조기 없이 독립 보행이 가능한 것으로 알려져 있다.

부종양성 소뇌변성 환자의 증상은 주로 중증도 이상의 체간 및 사 지 실조증과 함께 심한 자세불균형, 복시, 현훈, 구음장애 등이 있으 며, 안구운동과 관련해서는 외측 주시 및 눈 모음 시에 악화되는 하향 안진을 보이며 간혹 상향안진과 원활추종운동의 장애를 동반할 수 있다고 알려져 있다.

그러나 신경안과적인 소견에 대한 체계적인 연 구결과는 아직 부족한 실정이다.

이 증례에서 특이한 점 중의 하나는 일부 항 강글리오사이드 항체 가 양성으로 관찰되었던 점이다. 특히 항GQ1b 항체증후군의 경우 안 구운동장애와 함께 실조증을 보일 수 있기 때문에 이것이 원인이 되 었을 가능성도 검토하였으나, 실조증 외에는 전형적인 안구운동장애 및 안검하수 등 증상들이 관찰되지 않았던 점, 항GQ1b IgG 항체가 경 계영역 정도의 증가를 보인 점, 일반적으로 3-6개월 정도의 경과를 거 쳐 호전을 보이나 이 증례에서는 1년 이상 증상이 지속적인 점 등을 볼 때 강글리오사이드와 연관된 증상일 가능성은 낮을 것으로 판단 하였다.

그러나 종양세포가 다양한 강글리오사이드 항체를 과다발 현시킬 수 있고, 암발생의 과정에서 비정상적인 당화(glycosylation)가 강글리오사이드의 형성에 관여하는 것으로 알려져 향후 부종양성 신경증후군과 항 강글리오사이드 항체 간의 관련성에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

이 증례에서는 기존에 보고되었던 하향안진, 주시유발 및 반동안

진, 원활추종운동 장애 외에도 두부충동검사에서도 이상을 확인할

수 있었다. 두부충동검사는 1988년 Halmagyi와 Curthoys가 처음 보

Fig. 3. Whole body positron emission tomography-computed tomography (PET-CT). Whole body PET-CT scanning shows about 1.4cm sized focal hypermetabolic lesion

고한 이래 특별한 장비 없이도 간단히 시행할 수 있는 전정안반사 검 사로서 최근에는 정량화가 가능한 비디오 두부충동검사 장비의 개 발과 함께 급성어지럼증 환자에서 소뇌경색 등 중추성 질환과 말초 성 전정신경염을 감별하는 수단으로 각광을 받고 있다.

통상 소뇌질 환에서는 두부충동검사가 정상인 것으로 알려져 있으나, 최근 연구 결과 타래(flocculus)를 침범하는 국소경색이 있는 경우, 소뇌염 등 전 체적인 소뇌 병변에서 다양한 형태의 이상소견이 보고되었다.

우리 증례와 같은 광범위한 소뇌 병변에서는 두부충동검사에 의 해 발생하는 교정성 단속운동의 방향이 오히려 머리이동방향으로 향 하는 reversed corrective saccade 또는 back-up saccade가 관찰될 수 있 는데, 이는 전정신경핵에 대한 탈억제에 의해서 전정안반사의 이득이 오히려 증가함으로 인해 나타나는 현상으로 설명한다.

우리 증례에 서도 비디오 두부충동검사에서 수평반고리관의 이득이 증가하였는 데 이러한 기전에 의할 것으로 생각해볼 수 있었다. 그러나 실제 육안 으로는 reversed corrective saccade가 뚜렷하게 관찰되지 않았다. 즉, 비 디오 두부충동검사에서 전정안반사 이득의 증가가 다소 과장되었을 가능성도 생각해봐야 하는데, 비디오 두부충동검사가 더 민감도가 높은 점과 비디오 고글의 slippage에 의해 이득이 증가해보이는 현상 등을 원인으로 생각해볼 수 있다.

또한 우리 증례에서도 관찰되었듯이 수평으로 두부충동검사를 시 행하였는데 교정단속운동은 수직성분이 같이 나타나는 cross-cou- pling 현상에 의한 perverted head impulse test (cross-coupled head im- pulse)도 보고되어 있다.

이는 수평 head-shaking 후 하향안진이 보이 는 것과 유사하게 소뇌기능 이상에 따른 두부충동검사의 한 가지 소 견으로 여겨지며, 발생기전은 소뇌기능장애에 따라 전반고리관에 대 한 상대적인 탈억제가 안구운동의 upward bias를 일으키고 이에 따라 하향성분의 교정성 단속운동이 발생하는 것으로 생각된다.

기존의 보고되었던 대부분의 부종양성 소뇌변성 환자들과 같이 저자들이 보고하는 증례 역시 적극적인 종양치료 및 면역억제치료 에도 불구하고 소뇌기능장애가 1년 이상 지속되어 치료는 성공적이 지 않았다. 그러나 두부충동검사 소견을 포함한 환자가 보였던 다양 한 신경이안과적인 소견은 향후 항 Yo 항체 양성의 부종양성 소뇌변 성을 진단하는 데 도움이 될 수 있기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바 이다.

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