Difference of Treatment Target between Direct Measurement and Calculated Measurement of Low Density Lipoprotein Cholesterol According to the Severity of Fatty Liver

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서 론

심혈관질환과 뇌혈관질환은 암과 함께 2016년 통계청이 발표한 사망 원인별 사망자 수 3대 질환이다.¹⁾ 저밀도 지단백 콜레스테롤 (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)은 심혈관질환의 주된 위 험인자로 심혈관계질환의 위험평가 및 치료원칙을 정하는 주요 지 표이다.²⁾ 생활습관 개선이나 약물을 통해 LDL-C의 수치를 낮추면 관상동맥질환의 발생률을 낮춘다는 여러 연구가 보고되었다.³⁾ 따라 서 LDL-C의 정확한 측정값을 임상에 적용하는 것이 중요하다. 이상

지질혈증 치료 지침인 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III)에서는 이상지질혈증의 치료의 1 차 목표가 LDL-C 수치를 낮추는 것이라고 정하고 동반 위험요소를 평가하여 LDL-C를 진단기준으로 하여 치료 목표를 제시하고 있다.⁴⁾

LDL-C를 측정하는 방법으로는 액체 크로마토그래피법, 전기영 동법, 침전법, 초원심분리법이 있으며 이 중 초원심분리법이 가장 정 확한 방법으로 알려져 있다.^5,6) 하지만 이 방법은 고가의 장비, 복잡 한 방법 등으로 제약이 있어 주로 전기영동의 직접효소법을 주로 사 용한다. 계산법으로는 Friedewald 공식이 있으며 총콜레스테롤(total

Received February 7, 2017 Revised July 26, 2017 Accepted August 3, 2017 Corresponding author Jae Bum Cho

Tel: +82-2-840-7114, Fax: +82-2-840-7755 E-mail: [email protected]

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Original Article

https://doi.org/10.21215/kjfp.2017.7.5.752 eISSN 2233-9116

Korean J Fam Pract. 2017;7(5):752-757

Korean Journal of Family Practice

KJFP

지방간 중증도에 따른 저밀도 지단백 콜레스테롤의 실측값과 계산값의 비교

공혜림

¹

, 조재범

^2,

*, 조성아

²

, 이혜미

²

, 임태길

²

, 오준석

²

, 서한나

²

1성애병원 가정의학과, ²광명성애병원 가정의학과

Difference of Treatment Target between Direct Measurement and Calculated Measurement of Low Density Lipoprotein Cholesterol According to the Severity of Fatty Liver

Hye Rim Kong¹, Jae Bum Cho^2,*, Sung A Cho², Hye Mi Lee², Tai Chi Lin², Joon Suk Oh², Han Na Seo²

1Department of Family Medicine, Sungae Hospital, Seoul; ²Department of Family Medicine, Gwangmyeong Sungae Hospital, Gwangmyeong, Korea

Background: Low-density lipoprotein cholesterol is a primary contributor to cardiovascular and other diseases, and elevated levels should be treated.

This study aimed to compare the calculated and actual measurement methods for fatty liver, which is known to affect blood lipid levels, and to determine the effect of measurement differences on the decision to treat fatty liver disease.

Methods: Study subjects were male and female adults aged over 55 years who had been diagnosed with mild fatty liver in 2015. Family and personal medical histories were obtained with a self-administered questionnaire and an interview. Values for low-density lipoprotein cholesterol measured with the homogeneous method were compared with calculated values obtained with the Friedewald formula.

Results: There was a significant difference between the measured value and the calculated value in patients diagnosed with fatty liver. As the severity of fatty liver disease increased, the number of incorrect results also increased. In addition, there was a significant difference in the number of subjects determined to need treatment according to the measurement method.

Conclusion: In cases of fatty liver, the actual measured value rather than the calculated value is preferred for the proper selection of patients to be treated and for the evaluation of treatment adequacy.

Keywords: LDL Cholesterol; Fatty Liver; Friedewald Formula; Direct Measurement

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공혜림 외. 저밀도 지단백 콜레스테롤의 실측값과 계산값의 비교 Korean Journal of Family Practice

KJFP

cholesterol, TC), 중성지방(triglyceride, TG), 고밀도 지단백 콜레스테 롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)의 실측값을 이용하여,

“LDL-C=TC-HDL-C-TG/5”로 계산된다.^7,8) 계산법은 환자가 추가적인 비용 부담 없이 LDL-C를 알 수 있다는 장점이 있지만 최근 많은 연 구에서 Freidewald 공식이 공복 상태가 아니거나 TG가 400 mg/dL 이 상일 때 부정확해진다는 보고가 있었다.^9,10) Hwang 등¹¹⁾의 연구에서 Friedewald 공식은 중성지방 수준이 36–298 mg/dL일 때 유의적으로 오차 없이 사용할 수 있다고 보여준다. 그 밖에 당뇨나 간, 신질환이 있는 경우에도 공식을 적용하기 힘들다는 연구가 있다.¹²⁾

본 연구는 공식의 가장 큰 변수인 TG값이 상승하는 것으로 보고 된 지방간 보유군에서¹³⁾ 직접 측정한 LDL-C값과 계산된 값이 어느 정도의 오차를 보이는지 확인하고 지방간의 중증도에 따라 오차의 크기를 비교하였다. 또 측정법에 따른 LDL-C의 치료 대상의 차이를 확인하여 Friedewald 공식의 적용이 얼마나 적합한지 보기로 하였다.

방 법

1. 연구 대상

2015년 1월 1일부터 2015년 12월 31일까지 서울시 소재의 한 종합 병원 검진센터에 내원하여 종합건강검진을 받은 55세 이상의 성인 남녀 중 지방간 판정을 받은 사람을 조사 대상으로 하였다. 전체 309 건의 자료 중에서, 계산치에 오류값을 줄 수 있는 혈중 TG 수치 400 mg/dL 이상인 자료 13건과 이상지질혈증을 진단받고 현재 약물을 복용 중인 자료 15건을 제외하였으며, 관상동맥질환이 있거나 당뇨 병을 가지고 있는 자료 52건을 제외하여 최종적으로 229건의 자료를 대상으로 연구하였다. 본 연구는 성애병원 임상시험심사위원회/기 관생명윤리위원회(Institutional Review Board, IRB)에서 승인을 받았 다(IRB no. SA2016-10).

2. 연구 방법 1) 지방간 판정

지방간의 진단은 상복부 초음파 검사에 의해 이루어졌다. 초음파 검사는 본원 영상의학과 전문의에 의해 이루어졌으며 복부초음파 기(Philips IU22; Philips Healthcare Solutions, Bothell, WA, USA)를 사 용하였다. 지방간의 정도 구분은 Mittelstaedt¹⁴⁾의 지방간 분류 방법 에 근거하여¹⁵⁾ 경증, 중등도, 중증의 세 등급으로 분류하였다.

2) 혈액검사 및 LDL 콜레스테롤 계산 방법

종합건강검진 시에 조사 대상자의 성별, 나이, 키, 몸무게 등의 기 본 정보를 파악하였으며 직접 문진을 통해 흡연상태, 질환력(이상지

질혈증, 고혈압, 당뇨)를 파악하였다. 혈액검사는 최소 8시간 이상 금 식 후 채혈한 혈액의 혈청에서 TC, HDL, LDL-C, TG를 Hitachi 7180 (Hitachi, Tokyo, Japan)으로 측정하였다. 각 항목별 검사는 wako 시약 (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japan)을 사용하여 효소 법으로 측정하였다. LDL-C의 계산치는 Friedewald 공식(TC=HDL- C+LDL-C+TG/5)을 이용하여 계산하였다.

3. 통계 분석

조사 대상자의 일반적인 특성을 알아보기 위하여 빈도분석을 실 시하였고 지방간 수준에 따른 LDL 콜레스테롤의 실측치와 계산치 의 차이를 비교하기 위해 paired t-test를 실시하였다. 지방간 수준에 따른 LDL 콜레스테롤의 실측치와 계산치의 오차의 차이를 살펴보 기 위해 분산분석 (analysis of variance, ANOVA)을 실시한 후 유의한 결과일 경우, 경증에서 중증으로 지방간의 정도가 심해질수록 측정 값과 계산값의 차이도 커지는지 linear trend test를 해보았다. 통계 처 리는 IBM SPSS Statics ver. 23.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 이용하 였으며 본 연구에서 사용한 분석은 모두 유의수준 0.05를 기준으로 유의성을 평가하였다.

결 과

1. 조사 대상자의 일반적인 특성

Table 1은 조사 대상자의 일반적인 특성을 나타내는 빈도분석 표

Original Article

Table 1. General characteristics of study subjects

Characteristic Value (n=229)

Age (y) 62.41±6.211

Sex

Male/Female 137 (59.8)/92 (40.2)

Hypertension

Yes/No 24 (10.5)/205 (89.5)

Smoking status

Current-smoker/Non-smoker 17 (7.4)/212 (92.6) Lipid profile (mg/dL)

TC 192.46±36.378

HDL-C 48.48±9.501

TG 129.40±58.834

Measured LDL-C 135.32±34.632

Calculated LDL-C 118.14±32.483

Fatty liver status

Mild 143 (62.4)

Moderate 74 (32.3)

Sever 12 (5.2)

Values are presented as mean±standard deviation or number (%).

TC, total cholesterol; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; TG, triglyceride;

LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; Measured LDL-C, directly measured LDL-C levels; Calculated LDL-C, estimated LDL-C levels calculated from Friede- wald formula.

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Hye Rim Kong, et al. Difference Direct and Calculated Measurement of Low Density Lipoprotein Cholesterol

KJFP

이다. 성별은 남성이 137명(59.8%), 여성이 92명(40.2%)으로 남성이 더 많았으며 평균 연령은 62.41, 표준편차가 6.211로 나타났다. 비만도를 살펴보면, 평균이 25.95, 표준편차가 3.229로 나타났다. 고혈압 유병자 는 24명(10.5%)이고 현재 흡연자는 17명(7.4%)이다. 조사 대상자의 TC, TG, HDL-C, 계산 LDL-C, 측정 LDL-C 수치 평균은 192.46, 129.40, 48.48, 118.14, 135.32 mg/dL이며 표준편차는 36.378, 58.834, 9.501, 32.483, 34.632였다. 지방간의 정도는 경미한 지방간이 143명(62.4%), 중 등도 지방간이 74명(32.3%), 중증 지방간이 12명(5.2%)으로 나타났다.

2. 지방간 중증도에 따른 측정 LDL과 계산 LDL 비교

Table 2는 조사 대상자의 측정 LDL과 계산 LDL의 차이를 살펴보 기 위해 paired t-test를 실시하였다. 전체 지방간 조사 대상자의 측정 LDL-C의 평균(표준편차)은 135.33 (34.63)로 계산 LDL-C 118.14 (32.48)에 비해 높았으며, 그 차이는 17.18이며 통계적으로 유의하였 다. 경미한 지방간의 LDL-C의 평균(표준편차)은 133.57 (31.94)로 계 산 LDL-C 118.43 (30.02)에 비해 높았으며, 그 차이는 15.14이며 통계적 으로 유의하였다. 중등도 지방간의 LDL-C의 평균(표준편차)은 139.26 (39.86)으로 계산 LDL-C 118.76 (37.45)에 비해 높았으며, 그 차 이는 20.50이며 통계적으로 유의하였다. 중증 지방간의 LDL-C의 평 균(표준편차)은 132.00 (31.54)로 계산 LDL-C 110.92 (29.44)에 비해 높 았으며, 그 차이는 21.08이며 통계적으로 유의하였다.

지방간이 높을수록 LDL-C의 실측치와 계산치의 오차율이 클 것 인지를 검증하기 위해 먼저 지방간에 따른 오차율의 차이를 ANOVA 를 통해 알아보았고, 유의한 차이를 보여(P-value<0.0001) linear trend test를 실시하였다. 그 결과 P값은 0.0263으로, 지방간이 심해질수록 측정값과 계산값의 차이도 커진다고 할 수 있다. 따라서 지방간의 중 증도에 상관없이 측정 LDL과 계산 LDL은 유의한 차이를 보였고 지 방간의 중증도가 올라갈수록 큰 오차를 갖는 것으로 나타났다.

3. LDL 결정 방식에 따른 관리 대상의 변화

Tables 3과 4는 측정 LDL-C와 계산 LDL-C의 기준수치에 따른 비 율 변화를 나타낸 표이다. 조사 대상자를 NCEP ATP III를 기준으로 하여 위험인자를 결정하고 위험인자가 1개인 그룹과 2개인 그룹으 로 나누어 치료 시작 기준수치를 달리하여 비교하였다. Table 3은 위 험인자가 1개 이하인 그룹으로 229명 중 153명이었으며 LDL-C 160 mg/dL를 치료 시작 기준수치로 하여 측정값과 계산값의 차이를 비 교한 결과, 측정 LDL-C 160 mg/dL 이상인 34명 중 15명(44.1%)이 계산 LDL-C 160 mg/dL 미만에 속하는 것으로 나타났다. Table 4는 위험인 자가 2개 이상인 그룹으로 229명 중 76명이었으며 LDL-C 130 mg/dL 를 치료 시작 기준수치로 하여 측정값과 계산값의 차이를 비교한 결 과, 측정 LDL-C 130 mg/dL 이상인 35명 중 13명(37.1%)이 계산 LDL-C 130 mg/dL 미만에 속하는 것으로 나타났다.

고 찰

본 연구에서는 지방간을 진단받은 55세 이상의 성인을 대상으로 지방간 중증도에 따른 LDL-C의 측정값과 계산값의 차이를 조사하 고 측정값과 계산값에 따라 치료 대상 여부가 변화하는지 알아보고 자 하였다. 연구 결과 전체 검사 대상자뿐 아니라 지방간의 중증도에 따라 나눈 집단 모두 LDL-C의 측정값이 계산값에 비해 유의하게 높

Table 2. Comparison of calculated LDL-C and measured LDL-C accord- ing to fatty liver levels

Fatty liver levels

Measured LDL-C (mg/dL)

Calculated LDL-C (mg/dL)

mLDL-cLDL

(mg/dL) P-value Total 135.33±34.63 118.14±32.48 17.18 <0.0001^*

<0.0001^† 0.0263^‡ Mild 133.57±31.94 118.43±30.02 15.14 <0.0001^* Moderate 139.26±39.86 118.76±37.45 20.50 <0.0001^* Severe 132.00±31.54 110.92±29.44 21.08 <0.0001^* Values are presented as mean±standard deviation or number.

LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; Measured LDL-C, directly measured LDL-C levels; Calculated LDL-C, estimated LDL-C levels calculated from Friede- wald formula; mLDL, measured LDL-C; cLDL, calculated LDL-C.

*P-value was calculated by paired t-test. ^†P-value was calculated by ANOVA. ^‡P- value was calculated by linear trend test.

Table 3. Number of subjects deem to need management according to the method of LDL-C determination (risk factor ≤1) (n=153)

Variable Measured LDL-C (mg/dL)

Total

<160 ≥160

<160 119 (100.0) 15 (44.1) 134 (87.6)

≥160 0 (0.0) 19 (55.9) 19 (12.4)

Total 119 (100.0) 34 (100.0) 153 (100.0)

Values are presented as number (%).

Table 4. Number of subjects deem to need management according to the method of LDL-C determination (risk factor ≥2) (n=76)

Variable Measured LDL-C (mg/dL)

Total

<130 ≥130

<130 41 (100.0) 13 (37.1) 54 (71.1)

≥130 0 (0.0) 22 (62.9) 22 (28.9)

Total 41 (100.0) 35 (100.0) 76 (100.0)

Values are presented as number (%).

(4)

KJFP

게 나타났으며 지방간의 중증도가 올라갈수록 더 큰 오차를 보였다.

또한, 치료 대상 여부의 변화에서도 측정값으로 160 mg/dL 이상이지 만 계산값으로는 160 mg/dL 이하인 대상자가 15명이었고 측정값으 로 130 mg/dL 이상이지만 계산값으로는 130 mg/dL 이하인 대상자가 13명으로 나타나 총 28명(12.2%)으로 계산값으로 치료 대상을 정할 경우 치료 대상자가 약 1/8 정도 적게 설정되었다.

지방간은 간 질환 중 많은 분포를 차지하고 있으며 건강검진을 목 적으로 실시한 복부 초음파 검사 결과에서 정상 성인의 38.8%가 지 방간을 보인다는 보고도 있다.¹⁶⁾ 초음파 검사를 통한 지방간 진단의 정확도에 따른 연구에 따르면 민감도는 65%–85%, 특이도는 90% 이 상으로 나타났으며, 위양성율이 낮기 때문에 환자군의 선별에는 문 제가 없다고 하였다.^17,18) 지방간 발생에 영향을 주는 요인을 분석한 연구에서는 지방간 군에서 혈중지질 중 TG, LDL-C가 유의하게 높았 으며 HDL-C가 유의하게 낮았다.¹³⁾

비알코올성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease)은 서구의 여러 나라뿐 아니라 국내에서도 유병률이 증가하고 있다. 국가마다 차이가 있지만 선진국에서는 전체 인구의 약 20%–30%로 보고하고 있고 국내의 경우에는 10.9%–45.4%까지 연구자에 따라 다양한 결과 를 보고하고 있다.¹⁹⁾ 관상동맥질환 발생과의 연관성 연구에서 다른 예후인자와 독립적으로 지방간의 경우 관상동맥질환이 더 많이 발

생하였다.^20,21) 게다가 비알코올성 지방간질환은 동맥경화증의 조기

지표로 전통적인 위험인자와 독립적으로 심혈관질환 위험성과 사 망률 증가에 연관이 있다는 사실이 대규모 유병률 조사에서도 증명 되고 있다.²²⁾

지방간은 앞으로 임상에서 보게 될 흔한 간질환 중 하나이며 혈중 지질과도 연관성이 높고 관상동맥질환의 독립적인 위험인자에 해 당하므로 지방간 환자군에서 LDL-C의 철저한 조절이 필요하다는 것을 알 수 있다.

LDL-C는 관상동맥질환의 위험요인에 해당할 뿐 아니라 치료 목 표로도 제시되기 때문에 LDL-C의 정확한 측정은 매우 중요하다. 본 연구 결과에서도 지방간 보유군의 경우 계산 LDL-C값과 측정 LDL-C값의 유의한 차이가 있어 측정 LDL-C 사용의 중요성을 알 수 있다. 이러한 중요도 때문에 직접 측정값과 Friedewald 공식에 의한 계산값의 차이에 대해 많은 연구가 시행되었다. Min 등²³⁾의 연구에 서 TG, LDL-C, TC 농도가 직접 측정값과 계산값의 오차에 영향을 준다고 하였으며 Jang과 Lee²⁴⁾의 연구결과에서는 TG 농도 150 mg/dL 미만에서는 LDL-C 계산값을 과대평가하는 반면, TG 농도 150 mg/

dL 이상에서는 과소평가하는 경향이 있다고는 결과가 나왔다. 계산 법의 부정확성 때문에 직접 측정법을 사용하는 것이 가장 정확하겠 지만 국민건강보험 재정부담의 증대라는 문제를 발생시키기 때문에

그 부정확성에도 불구하고 여전히 Friedewald 공식에 의존한 LDL-C 값을 사용하고 있는 실정이다. 이에 따라 Friedewald 공식의 대안으 로 여러 연구가 진행되어 왔다. Friedewald 공식은 초저밀도 지단백 콜레스테롤(very low density lipoprotein cholesterol, VLDL-C)에 대한 TG (TG:VLDL-C)의 비율이 5라고 가정하지만 DeLong 등²⁵⁾은 LDL-C 추정에 있어 최선의 TG:VLDL-C 비율은 5가 아니라 6이라고 제시했 다. 최근 Martin 등²⁶⁾은 TG:VLDL-C 비율을 고정된 값이 아닌 TG와 비-HDL-C의 수준에 따라 분류된 하위 집단 각각에 최적화된 TG:

VLDL-C 비율을 적용하였다. 이 새로운 방법은 기존의 Friedewald 공 식에 비해 LDL-C 실측값과 추정값의 오차가 유의하게 작았으며, 특 히 LDL-C 70 mg/dL 미만에서 가장 큰 위험수준 분류 일치도의 개선 이 있었다고 보고했다. Jang 등²⁷⁾은 한국인을 대상으로 Friedewald 공 식과 Martin 방법의 정확도를 비교하였고 Friedewald 공식에 비해 Martin 방법은 위험수준 분류 일치도가 유의하게 높았다고 보고했 다. 그러나 한국인의 LDL-C 추정을 위한 TG:VLDL-C 비율의 중위값 들은 미국인들을 대상으로 연구하고 제시한 비율의 중위값과 달라 서 Martin 방법을 그대로 적용할 수 없음을 보여주었다. 추후 Marin 방법이 Fredewald 공식을 대체하기 위해서는 한국인을 대상으로 다 양한 표본을 이용하여 타당성을 평가하는 연구들이 필요할 것이다.

본 연구의 제한점으로는 첫째, 일개 병원에서 시행한 종합건강검 진 수검자를 대상으로 하여 일반 인구의 특성을 대변하지 못할 수 있다는 점과 둘째, 지방간 판정에 있어서 초음파 검사로 지방간을 진 단할 때 어느 정도 주관성이 개입될 수 있다는 점이다. 또 지방간 등 급을 경도, 중등도, 중증으로 정확히 구분하는 데 한계가 있고 간 조 직검사를 통한 확진은 시행되지 않았던 점 등이 본 연구의 한계라 말할 수 있겠다.

이러한 제한점에도 불구하고 본 연구에서는 지방간의 중증도가 심해질수록 Friedewald 공식으로 계산한 LDL-C의 값이 부정확해진 다는 결론이 나왔으며 LDL-C의 측정값에 비해 계산값에서 치료 대 상자가 적게 설정되는 것을 보았다. 건강검진 시 계산치에 의해 구해 진 LDL-C의 값이 정상치를 나타내더라도 경도 이상의 지방간을 판 정받은 사람들에 대해서는 직접 측정한 LDL-C값을 적용하는 것을 실시해야 하며 특히 지방간의 중증도가 높을수록 직접 측정한 LDL-C값을 적용하는 것이 관상동맥질환의 예방과 감시 차원에서 필요하리라 생각한다.

요 약

연구배경:

저밀도 지단백 콜레스테롤은 심혈관질환의 주요 위험 요 인일 뿐 아니라 치료 목표로도 제시되고 있다. 저밀도 지단백 콜레스

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Hye Rim Kong, et al. Difference Direct and Calculated Measurement of Low Density Lipoprotein Cholesterol

KJFP

테롤은 직접 측정한 값보다는 Freidewald 공식을 이용한 계산치가 일반적으로 사용되고 있다. 본 연구는 혈중 지질값에 영향을 미친다 고 알려진 지방간의 경우에서 계산법과 직접 측정법을 비교 분석하 고 치료 대상의 변화를 알아보고자 하였다.

방법:

2015년 1월 1일부터 12월 31일까지 일 년 동안 한 종합병원에서 건강검진을 받은 55세 이상의 남녀 성인 중 경증 이상의 지방간을 진 단받은 환자군을 대상으로 연구하였다. 자가 설문방식과 문진을 통 해서 가족력과 질환력 등을 파악하였고, 균질법을 사용한 저밀도 지단백 콜레스테롤의 직접 측정치와 Friedewald 공식을 사용한 계산 치를 비교하였다. 지방간은 초음파 검사를 통한 지방간 분류 방법에 의해 경증, 중등도, 중증으로 판정하여 분류하였다.

결과:

지방간을 진단받은 환자군에서 저밀도 지단백 콜레스테롤의 측정치와 계산치가 유의한 차이를 보였으며 지방간의 중증도가 올 라갈수록 오차가 더 커졌다. 측정법에 따라 치료 대상자 수에서도 차이를 보였다.

결론:

지방간의 경우 저밀도 지단백 콜레스테롤의 실측치와 계산치 의 오차가 크므로 Friedewald 공식에 의존한 값을 사용한다면 적절 한 치료 대상이 배제될 수 있다. 저밀도 지단백 콜레스테롤 치료 대 상자 선정과 치료 적정성 평가 등을 위해 측정치를 사용하는 것이 계산치를 사용하는 것보다 도움이 될 것이다.

중심단어:

저밀도 지단백 콜레스테롤; 지방간; Friedewald 공식; 직접 측정법

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