Thrombolytic Treatment for Acute Ischemic Cerebral Stroke: Intraarterial Urokinase Infusion vs. Intravenous Heparin and Urokinase Infusion

(1)

대 한 방 사 선 의 학 회 지 1996 : 35( 1) : 1- 11

급성 허혈성 뇌경색의 혈전 용해 치료:동맥내 유로키나제 투여와 정맥내 헤파련， 유로키나제 투여시의 비교 연구1

고기영 · 서대칠 .01 재흥2 • 김준형 · 초|층곤 · 이호규 .01 명종2

목 적 :급성 허혈성 뇌경색의 치료에 있어 돔맥내 유로키나제 투여의 치료 효과와 그 문제점을 평 끼}응}였다

대상 및 방법 증상 발샘 6시간 이내에 동맥내 유로키나제 투여로 혈전 용해를 시행한 급성 허혈성 뇌경색 환자 27 명을 대상으로 하였다. 모든 환자들은 치료전 뇌 CT상 이상 소견이 없었다 .21 예에서는 미세 도관을 통하여 혈관의 폐쇄 부위에 최대한 근접하여 5-15

x

]Q51U의 유로키나제를 20-60분간 서서히 투여하였다. 유도 칠사를 이용한 혈전의 기계적 분쇄는 17예에서 시행하였다. 유로키나제 투여 후 혈관 조영을 재시도하여 혈관의 재소통 여부를 확인하였고， 치료 종료후 신경학적 증상의 호전 유 무， 노/ CT상의 뇌출혈 여부를 확인하였다. 동맥내 유로키나제 투여의 치료 효과와 합병증을 정맥내 헤 파린(N

=

19) 및 유로키나제(N

=

19) 치료군의 결과와 비교하였다.

결 과:동맥내 유로키나제 치료군에서 란전한 또는 부분적인 혈류 재개는 18여 /(67%)， 신경학적 증 상의 호전은 14예 (52%) 였으며， 정맥내 헤파린 및 유로키나제 치료군에 비해 유의한 호전을 보였다

(p< 0.05). 동맥내 유로키나제 투여의 합병증으로 다량의 뇌출혈이 4여/( 15%), 소량의 뇌출혈이 4여|

( 15%), 뇌실질로 혈관 조염제의 누출이 3여 /C 11%), 위장관 출혈 0/ 1 예(4%)로서 정 맥내 헤파린 치료 군보다는높았으나정맥내 유로키나제 치료군의 합병증과유의한차이가 없었다.

결 론:동맥내 유로키나제 투여를 통한 혈전용해늠 굽성 허혈성 뇌경색의 치료에 있어서 효과적일 것으로사료된다.

서 론

색전 물질로 인한 뇌경색증은 허혈성 뇌혈관 질환의 가 장 흔한 원인으로서 (1) , 뇌 영상의 향상， 혈전용해제의 개 발및 뇌혈관계 중재적 방사선시술 방법의 발달로인하여 치료 방법에 많은 변화를 가져왔다. 최근의 연구들은 6시 간 이내의 혈류 차단으로 인한 뇌실질의 허혈성 변화는 혈 류가 재소통되면 정상으로 회복될 수 있다고 보고하였으며 (2-4), 유로키나제를 비롯한 여러 혈전용해제를 이용하여 조기에 증상을유발시킨 혈관폐색을재소통시켜 즉각적인 혈류재개를유도하는치료방법이 시도되었다 (4-7).

색전 물질의 용해는 투여 방법에 따라 정맥내 투여를 통 한 전신적인 방법과 증상을 유발시킨 해당 동맥에 선택적 으로 투여하는 선택적 방법이 있다. 그러나， 정맥내로 혈전 용해제를투여하였을경우에는전신의 혈액응고기전의 변

l울산의대 중앙병원 진단방사선과학교실 2울산의대 중앙병원 신경과학교실

이 논문은 1996년 l월 10일 접수하여 1996 넌 3월 23일에 채택되었음

- 1

화로 인한 출혈 등의 합병증이 높아지며 치료효과도 낮다 는 문제가 제기되였다 (5， 6). 최근에는 미세 도관 (micro catheter) 의 개발 등 뇌혈관계 중재적 방사선 시술의 말달 로 인하여 혈전이 있는 동맥내로 직접적인 혈전용해제의 투여가 가능해졌으며， 이러한 동맥내로의 혈전용해제의 투여가 좀 더 적은 양으로 좀 더 효과적으로 혈전을 용해 시킬 수 있으며 함병증도 감소했다는 보고들이 발표되었 다 (8

- 10).

이미 세계 여러 나라에서 급성 허혈성 뇌경색 의 치료에 동맥내 유로키나제의 투여를 통한 혈전 용해가 시도되고 있으나， 적절한 투여시기， 혈전용해제의 용량， 투 여 방법 등은논란이 많은실정이다.

이에 저자들은 본 병원에서 최근 3년동안 경험힌 급성 허혈성 뇌경색 환자에서 시챙한 동맥내 유로키나제 투여 를 통한 혈전용해의 치료 효과와 안전성 여부를， 본원에서 일정 기간동안 무작위 환자 선정 방법에 의해 시행하였던 정맥내 헤파린 투여 및 정맥내 유로키나제 투여시의 치료 효과 및 안전성과 비교하고자 하였다.

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대 한 방사선 의 학회 지 1996: 35(1): 1- 11

대상및방법

환자군

1992년 l월부터 1995년 6월까지 본 병원에 내원하여 엄 상적으로 색전 물질로 인한 급성 허혈성 뇌혈관 질환으로 진단된 총 65명의 환자군을 대상으로 하였다. 모든 환자는 운동마비를동반한부분적 신경학적 결손소견이 관찰되 며 저절로 호전되지 않는 경과를 보이는 경우로 제한하였 으며， 혈전용해제로 치료하기전에 뇌 전산화 단층 촬영을 시행하여 분명한 이상 소견이 없는 것을 확인하였다. 또한，

치료 효과를 저해할 가능성이 있는 심한 내과적 질환이나 출혈성 소언을 지닌 환자， 수축기 혈압이 180mmHg를 넘 는고혈압환자，그리고 80세 이상의 환자는대상에서 제외 하였다. 이러한 선정 기준을 만족하는 환자중 동맥내 유로 키나제 치료군은 증상 발생 6시간 이내에 내원한 환자로 제한하였는데 4명은 증상 발생후 6시간을 초과하였다. 그 중 2예는 뇌기저추골동맥의 완전 폐색으로 각각 10, 24시 간의 경과가 있었고， 나머지 2예는 각각 내경동맥， 중대뇌 동맥 M2 부위의 폐색으로 각각 7， 8시간이 경과되었으나 뇌 단층촬영상정상소견을보여 대상군에 포함하였다.정 맥내로 헤파린 또는 유로키나제를 투여한 전신적 치료군 의 선정은 167~ 월의 일정 기간동안 앞의 선정 기준을 만족 하면서 증상 발생 12시간 이내에 내원한 환자를 순서에 따 라 교대로 배정하는 방식으로 선택하였으며， 같은 기간동 안 선정된 동맥내 유로키나제 치료군은 8명으로 그 결과의 비교 연구는 이미 발표된 바 있다 (7)

이러한 선정 기준에 따라 동맥내 유로키나제 치료군， 정 맥내 헤파린 치료군，정맥내 유로키나제 치료군의 3치료군

r

a

’

t

y

..i

b

으로 분류하였다. 동맥내 유로키나제 치료군은 최근까지 시행된 총 27예로 연령 분포는 15-77세(평균: 56세) , 남 여 성비는 19: 8이었다. 정맥내 헤파린 또는 유로키나제 치 료군은 각각 19명으로 헤파런 치료군의 연령 분포는 17

-73세(평균: 58세)， 성비는

11 :

8이였고， 정맥내 유로키나 제 치료군의 연령 분포는 27-71세(평균 : 57세) , 성비는 8

:11 이었다.

뇌혈관 조영술 및 치료 밤법

동맥내 유로키나제 치료군에서는 뇌 CT 촬영후 Shi madzu DAR -1200(Shimadzu

,

Kyoto

,

Japan) 또는 In tegris BN 3000 biplan(Phillips Medical Systems, Ne- derland)을 이용하여 응급 뇌혈관 조영술을시행하여 폐쇄 혈관을 확인하였다. 뇌혈관 조영술은 대퇴동맥을 Seldin- ger 방법으로 천공한 뒤 5F Headhunter catheter( Cook, Bjaeverskov, Denmark)를 삽입하여 증상을 유발시킨 뇌 혈관을 먼저 조영하였으며， 그후 측부 혈류를 확인하기 위 하여 반대측 뇌혈관 조영을 시행하였다. 혈전 물질로 인한 뇌혈관의 폐쇄 부위를 확인한후 21 예에서는 막헌 혈관의 초선택 (superselection) 을 시도하였는데， Headhunter ca- theter내로 Dasher-16 steerable guidewire(Target the rapeutics

,

CA

,

USA) 또는 Seeker -16 guidewire( Target therapeutics, CA, USA) 유도하에 Tr acker -18 infusi on cathetedTarget therapeutics, CA, USA) 또는 Micro- Ferret -18 superselecti ve infusion catheter (Cook, Bj a everskov, Denmark)를 삽입하여 카테터의 사단 (tip) 을 혈전에 최대한 근접시킨후 유로키나제를 투여하였다.2예 의 중대뇌동맥 M2 부위의 폐쇄와 4예의 뇌기저추골동맥 의 폐쇄에 대해서는 초선택을 시행하지 않고 내경통맥과

F

’

^g.^1.^Thirty-six-year-old woman with 6- hour duration of left hemiparesis

a. Initial anteroposterior view of right internal carotid angiogram shows complete occlusion of the M1 segment of right middle cerebral artery(arrow).

b. After infusion of 1,OOO,OOOlU of urokinase at the M1 segment of right middle cerebral artery with mechanical disruption

。f thrombus, the occluded segment was successfully recanalized. The patient re- covered without neurologic deficit after thrombolysis

(3)

뇌기저추골동맥의 근위부에서 유로키나제를 투여하였다.

혈전의 기계적인 분쇄는 1993년 7월 이후부터 시도하였으 며， 17예에서 유도철사 (guidewire)로 폐쇄 부위를 수차례 관통하는 방법으로 기계적 분쇄를 시도하였다 (Fig. 5).

유로키나제(녹십자， 서울， 한국)는 500，000IU를 생리 식 염수 50ml 에 용해시킨후 Flo-Gard 6200 infusion pump (Baxter healthcare corporation

,

IL

,

USA) 를 이 용하여 15분간 250，000IU를 박동성 분사 방법 (pulsed spray method) 로 투여하였다. 유로키나제를 투여한후 다시 뇌혈관 조영술을 시행하여 막힌 혈관의 재소통 여부를 확인한후 혈류의 재소통이 없거나 불충분한 경우에는 추가로 200, 000 - 300,000 IU를 투여하여 혈류의 재소통 여부를 확인하

고기영 외 급성 허혈성 뇌경색의 혈전 용해 치료

였고， 이때에도 혈류의 회복이 불충분한 경우에는 200, 000 - 300,000 IU를 재차 투여한후 혈류의 재소통 여부를 확인하였다. 유로키나제는 대부분의 환자에서 1,000,000 IU 이하(평균 : 800,000 IU)를 투여하였으나， 1 명의 환자에서 는 유로키나제의 투여시 계속적인 신경학적 호전을 보여 1,500,000 IU를 투여하였다. 유로키나제 치료후 뇌혈관 조 영상의 재소통 여부는 @ 치료후 전혀 혈류의 재소통이 없 는 경우， @ 부분적으로 혈류의 재소통이 보이거나， 또는 혈류가 재개되었으나 혈전으로 인한 협착 부위가 남아있는 경우， @ 완전한 혈류 재개가 이루어진 경우의 3등급으로 판정하였다 모든 환자는 치료 종료 직후 뇌 전산화 단층 촬영을 다시 시행하여 뇌출혈 등 합병증의 발생 여부를 확

1

a b

Fig. 2. Sixty-live-year-old woman with 1.5.hour duration 01 right hemiparesis, dysarthria and lacial palsy a. Lateral view 01 left internal carotid angiogram shows occl usion 01 a branch 01 middle cerebral artery(arrow)

b. Angiogram alter thrombolysis(inlusion 01 500,0001U 01 urokinase) at the M1 segment 01 left middle cerebral artery demonstrates complete recanalization 01 the occluded vessel(arrows). The patient improved clinically after thrombolysis

a

- 3 -

Fig. 3. Filty-eight-year-old man with 4- hour duration 01 progressive brain stem dyslunction

a. Anteroposterior view 01 left vertebral angiogram demonstrates occlusion 01 vertebral al'tery distal to the posterior inlerior cerebellar artery origin(arrow)

b. Angiogram alter thrombolysis(inlusion

。1 1,000,000 IU 01 urokinase) at the left proximal vertebral artery shows complete recanal ization 01 vertebrobasi lar artery The patient shows marked improvement

。1neurologic delicit without complication

(4)

대 한 방 사 선 의 학 회 지 1996 : 35( 1) 1- 11

인하였다. 유로키나제 치료후 출혈이 없는 경우에는 aP- TT(activated Partial Thromboplastin Time) 를 정 상의 1.5-2.0배로 유지되도록 헤파련을 5 일간 투여하였다.

a

v

a

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정맥내 헤파린 치료군과 정맥내 유로키냐제 치료군에서 는 뇌혈관 조영술을 시행하지 않고 임상적 진단하에 혈전 용해제를 투여하였다. 정맥내 헤파린 치료군의 투여방법은

Fig. 4. Fifty-nine-year-old man with 6 hour duration 01 right hemiparesis and lacial palsy

a. Anteroposterior view 01 left internal carotid angiogram shows complete occlusion 01 the M1 segment 01 middle cerebral artery(arrow)

b. Angiogram after thrombolysis(inlusion .~ 01 1,000,000IU 01 urokinase) at the M1 segment 01 left middle cerebral artery shows revascularization 01 middle cer ebral artery with some residual stenosis in M1 segment 01 middle cerebral artery (arrow)

b

Fig, 5. Seventy-Iour-year-old man with 5-hour duration 01 left hemiparesis

a. Lateral view 01 right internal carotid angiogram shows m 비

tiple occlusions 01 cortical branches 01 middle cerebral artery (arrowheads)

b. Lateral view 01 roadmap image 01 middle cerebral artery Guidewire is positioned in M2 segment 01 middle cerebral artery through the occluded segment lor mechanical disruption 01 thrombus(arrows)

c. Angiogram after thrombolysis(inlusion 01 800,000 I U 01 urokinase) at both M1 and M2 segments 01 right middle cerebral artery shows partial revascularization 01 occl uded branches(arrowheads). But, some branches show persist occlusion(arrow)

(5)

일반적인 사용 방법대로 4，000단위를 부하용량 (loading dose) 으로 투여한후 aPTT를 정상 (control)의 1.5 -2.0배 로 유지되도록 유지용량 (maintenance dose) 을 약 5일간 투여하였다. 정맥내 유로키나제 치료군에서는 부하용량으 로 20,000 IU / Kg를 투여한후 6시간 동안에 100,000 IU

/Hr 를 투여하였다. 치료 종료후에는 뇌 전산화 단층 촬영 을 시행하여 뇌출혈이 발생하지 않은 것을 확인한후 후속 치료로 정맥내 헤파런 치료군에서처럼 aPTT를 정상의 1.

5-2.0배로 유지되도록 헤파련을 약 5일간 투여하였다 (7) .

신경학적 평가

본 연구에서는 신경학척 치료 효과의 평가를 위하여 가 장 널리 이용되고 있는 modified NIH(National Insti- tutes of Health) stroke scale score를 사용하였다(11). 이 점수는 총 157~ 항목으로 구성되어 있으며， 각 항목마다 신 경학적 결손 정도에 따라 O ← 3점으로 구성되며 최대 신경 학적 결손 점수는 사망시에 40점이 된다. 동맥내 유로키나 제 치료군은 치료전， 치료 l 얼후， 치료 l주일후의 점수를

를 비교하였다. 신경학적 검사상 치료의 효과가 있다는 판 정은 점수가 치료전과 비교하여 4점이상 감소하거나 퇴원 당시 완전한 신경학적 회복이 된 경우로 정의하였고， 신경 학적 검사상악화의 판정은정수가치료전보다 4점이상증 가한 경우로 정의하였다.

안전성평가

각 환자군에서의 치료 방법에 따른 안전성 평가를 위하 여 치료후에 시행한 뇌

CT

촬영상에서 뇌출혈의 증례수를 비교하였으며， 그 외에 치료와 연관된 것으로 추정되는 위 장관 출혈 등 합병증을 확인하였다. 동맥내 유로키나제 치 료군에서는 이외에 치료후 단층 촬영에서 혈관 조영 물질 의 누출 여부를 확인하였는데， 혈관 조영 물질의 누출은 100 HU(Hounsfield unit) 를 초과하는 고감쇄 의 병 변 이 보인 경우로 정의하였다.

결

산출하였고 정맥내 헤파린 또는 유로키나제 치료군에서는 환자군

치료전과 퇴원시의 점수를 산출하여 각 치료군에서의 변화 각 치료군에서의 환자 기본 성향은 Table 1 에 나타나 있

a b

c

Fig. 6. Sixty-three-year-이 d woman with 4-hour duration of right hemiparesis, facial palsy and severe aphasia

a. Lateral view of left internal carotid angiogram shows multiple occlusions of cortical branches of anterior and middle cerebral arteries(arrows)

b. Angiogram after thrombolysis(infusion of 1,000,000 I U of urokinase) at both left distal internal carotid artery and M1 segment of middle cerebral artery shows par tial revascularization of occluded branches(arrows)

c. CT scan immediately after thrombolysis shows a large area of high density suggesting either intracerebral hemorrhage or leakage of contrast media within the left frontal lobe. The CT number was 127 Hounsfield unit at the highest density area(arrow). Extensive infarction with mass effect developed on 4 days follow-up CT. The patient deteriorated clinically, and died 4 days after thrombolysis

• 5

(6)

분적 인 혈류 재 개 를 보인 경 우가 9예 (33%) (Fig. 4, 5, 6) 로 서 혈류의 호전이 있었던 경우가 총 67%(18/27)였으며，

혈류 재개가 전혀 없었던 경우는 9예 (33%)였다. 폐쇄 부 위에 따른치료효과와의 관계에서，완전한또는부분적인 혈류 재개가 이루어진 경우가 중대뇌동맥 영역에서

72%

(13/18)로서 내경동맥 영역의 67% (2/3), 뇌기저추골동 맥 영역의 50%(3/6)에 비하여 상대적으로 높았다 (Table 3). 또한， 폐쇄 혈관을 초선택한 후 미세 도관으로 유로키 나제를 투여한 21 예에서 혈류의 호전을 보인 경우가 81%

(17/21)로 초선택없이 폐쇄된 혈관의 근위부에서 유로키 나제를 투여하여 17%(1/6)에서만 혈류의 호전을 보연 것 에 비하여 우수한 결과를 보였다 (Table 4). 유도철사를 이 용한 색전의 기계적 분쇄를 시도한 경우에서도 혈류의 호 전이 82%(14/17) 로서 기계적 분쇄를 시도하지 않은 경우 의 40%(4/10) 에 비해 우수한 결과를 보9Jq(Table 5). 증 상 발생후 6시간을 초과한 상태에서 동맥내 유로키나제를 투여하였던 4예의 경우 2예에서만 혈류의 호전이 있었으며 6시간 이내에 치료를 개시했을때의 혈류 회복보다 낮은 결 과를보였다.

정맥내 헤파린 또는 유로키나제 치료군은 치료 전후에 뇌혈관 조영술을 시행하지 않아 혈류 재개 여부를 평가할 수없었다.

대한방사선의학회지 1996 ; 35( 1) : 1 - 11

다.

치료군간의 기본 성향중 환자군의 연령 분포， 치료 전 stroke scale score의 통계학적 차이는 없었으나 (p>0.05 ， Student T-test), 증상 발생후 치료 개시까지의 경과된 시 간은 동맥내 유로키나제 치료군에서 5.5시간으로 다른 치 료군에 비해 유의한 차이가 있었다 (p<O.05， Student T

test) . 각 치료군의 위험인자 분포는 서로 비슷해 유의한

차이가 없었으나 각 치료군에서 고혈압， 심장 질환， 흡연 등이 주요한 위험 인자로 나타났다 (Table 2).

뇌혈관조영상의 결과

동맥내 유로키나제 치료군에서 시행한 뇌혈관 조영상 폐 쇄 혈관의 위치는 중대뇌동맥 영역이 67%(18/27) 로 가장 많았고， 뇌기저추골동맥 영역이 22%(6/27), 내경동맥 영 역이 11%(3/27)였다. 치료후 시행한 뇌혈관 조영에서 완 전한 혈류 재개를 보인 경우는 9예 (33%) (Fig. 1, 2, 3), 부

Table 1. Patient Characteristics in Three Groups Parameters

Number Age(mean , year) Sex(M/F) Inlerval(Hr) Occlusion

Distal ICA MCA-M1

-M2 ACA VBA

Intravenous urokinase Intravenous

heparin Intraarterial

urokinase

임상결과

동맥 내 유로키 나제 치료군에서는 평 균 stroke scale score가 치료전에 12점， 치료 1일후에는 9점， 1주일후에는 1

f

mm

nω

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9 8

쩌

4 -5

1 f 1 7

5

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5 2 -b

Q)

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-

15T 16T 3

8

m

? 6

Table 3. Angiographic Results in Intraarterial Urokinase In- fusion Group

Total Grade of recanalization

No response Partial Complete Site of

。cclusion

3T 4 十

Initial stroke scale

score(mean) ₃

8 0 6

-

27

nU

A아 끼‘〕 끼ζ

9(33%) 2

2 4 1

9(33%)

4l

nι

”J

9(33%) ICA

MCA-M1 MCA-M2 VBA Total 13

*:ACA lesions are combined with MCA lesion

T : Locations of occluded segments in intravenous heparin and intravenous urokinase infusion groups are determined by neurologic symptom.

ICA; internal carotid artery, MCA; middle cerebral artery, ACA ; anterior cerebral artery, VBA ; vertebrobasil ar artery

12 11

Non-selective Intraarterial Urokinase Table 4. Selective vs

Infusion Table 2. Risk Factors in Three Groups

Intravenous urokinase Intravenous

heparin I ntraarteri al

urokinase Parameters

Non-sel ective(N = 6) Angiographic Results

No response Partial Complete Clinical Results

Improved Stationary Aggravated

ζJ

nU

‘,

Selective(N = 21)

A약

[3

。。

11 6

4 4 5 1 2

끼

3 8 5 5 5 1 5

4 2 1 1 1

7I qu

끼ζ

1

,

Hypertension Cardiac disease Smoking Previous stroke Diabetes mellitus

Hyperch 이 ester이 emla

Previous TIA

끼4

A4 nU

꺼ζ

(b

”J

-

TIA: transient ischemic attack

(7)

고기영 외 급성 허힐성 뇌경색의 혈전 용해 치료

11 점이였다. 정맥내 헤파런 치료군에서는 치료전에 11점，

치료후에 12점이였고， 정맥내 유로키나제 치료군에서는 치 료전에 13점， 치료후에 15점이였다. 그러나， 사망자의 경우 stroke scale score가 40점 으로 높게 산출되 었 기 때 문에 사 망자를 제외한 경우에는 동맥내 유로키나제 치료군에서 치 료전 12점， 치료 1일후 8점， 1 주일후 5점으로 정맥내 헤파 린 치료군의 치료전 9점， 치료후 9점과 정맥내 유로키나제

치료군에서의 치료전 10점， 치료후 8점에 비하여 상대적으 로 우수한 결과를 보였다. 신경학적 검사상 치료 효과가 있 였던 경우는 동맥내 유로키나제 치료군에서 52%(14/27), 정맥내 헤파린 치료군에서 21%(4/19), 정맥내 유로키나 제 치료군에서 21%(4/19) 로서 정맥내 허l 파린 치료군과 정맥내 유로키나제 치료군간에는 유의한 차이가 없였으나，

동맥내 유로키나제 치료군에서는 다른 치료군들에 비하여 유의한 호전을 보였다 (p<0.05， Wilcoxon- signed ranked test) .

Table 5. Relation with Mechanical Oisruption of Thrombus

한편， 동맥내 유로키나제 치료군에서 막헌 혈관의 초선 택 여부에 따른 신경학적 증상의 변화를 보면 초선택하여 유로키나제를 투여한 경우에서 증상의 호전이 62%(13/

2 1)로 초선택을 하지 않은 경우에서의 50%(3/6) 보다 우 수한 결과를 보였 q(Table 4). 또한， 유도철사를 이용하여 혈전의 직접적 인 기계적 분쇄를 시도한 경우에서도 59%

(10/1 7)의 신경학적 증상의 호전을 보여 혈전의 분쇄를 시도하지 않은 치료군의 50%(5/10) 에 비하여 우수한 결 과를 보'3.1 q(Table 5).

Angiographic results No response Partial Complete Clinical results

Improved Stationary Aggravated

‘

^a

c

Mechanical disruption Yes(N = 17) No(N = 1 0)

3 7 7

10 6

6 2 2

4 5

4

b

동맥내 유로키나제 치료군의 치료후뇌혈관조영상의 혈 류 재개 정도와 엄상적인 치료 효과와의 관계에서， 완전한

- " . )

Fig. 7. Sixty.one.year-old man with 6-hour duration of progressive brain stem dys- function

a. Anteroposterior view of left vertebral angiogram demonstrates complete occlusion of the V4 segment of vertebral artery

b. Angiogram after thrombolysis(620,000 IU of urokinase) at the V4 segment of left vertebral artery and basilar artery with mechanical disruption of thrombus shows persistent occlusion of vertebrobasilar artery. Posterior inferior cerebellar artery shows partial recanalization. The patient deteriorated clinically during thrombolysis

c. Pre-contrast CT after thrombolysis shows high-aUenuated areas in brain stem and both cerebellar hemispheres suggesting contrast leakage rather than true hemorrhage. The CT number is 108 Hounsfield uni t. The patient deteriorated clinically and died 3 days later

- 7

(8)

대 한 방 사 선 의 학 회 지 1996 : 35( 1) : 1- 11

Table 6. Complications after Treatment

Parameters Intraarterial Intravenous Intravenous urokinase heparin urokinase

Intracranial hemorrhage 8 0 5

Contrast leakage 3

Gastrointestinal bleeding 0

Death within 1 week 5 2 4

Total(patients) 10(37%) 2(11 %) 6(32%)

혈류 재개를 보인 9예중 신경학적인 치료 효과가 있였던 경우가 89%(8/9) 로서 혈관 조영상의 혈류 회복과 신경학 적 증상의 호전이 거의 일치하였다. 부분적인 혈류 재개를 보언 9예에서는 44%(4/9) 에서만 신경학적 치료 효과를 보여 뇌혈관 조영상의 혈류 재개와 임상적 호전과의 일치 율은 총 67% (1 2/18) 였다. 반면， 뇌혈관 조영상 전혀 혈류 재개가 없였던 9예에서는 단지 33%(3/9) 에서만 신경학적 증상의 호전이 있었다.

등 H::I~드드

<=l C그

=

각 치료군에서 치료후 l주이내에 발생한 합병증은 Ta-

ble 6과 같다.

뇌출혈은 동맥내 유로키나제 치료군에서 8예 (30%) ， 정 맥내 유로키나제 치료군에서 5예 (26%) 로 정맥내 헤파련 치료군과 비교하여 높은 빈도를 보였다. 그중 신경학적 증 상의 악화를 통반한 뇌출혈은 동맥내 유로키나제 치료군에 서 6예， 정맥내 유로키냐제 치료군에서 3예였다 (Fig. 6). 동맥내 유로키나제 치료군에서는 그외에 혈관 조영 물질의 누출이 3예 있었다 (Fig.7). 또한， 혈전용해후 위장관 출혈 이 동맥내 유로키나제 치료군과정맥내 유로키나제 치료군 에셔 각각 1예씩 있였다.

치료후의 사망율을 보면 동맥내 유로키나제 치료군에서 는 5언 (19%) 이 1주 이내에 사망하였으며 1 인 (4%) 이 치료 후 8일째 사망하였고， 정맥내 헤파린 치료군에서는 2 인 (11%), 정맥내 유로키나제 치료군에서는 4인 (21%) 이 사 망하였다. 동맥내 유로키나제 치료군에서는 6 언중 3언은 추적 CT상 다량의 뇌출혈과 뇌 압박이， 3인은 혈관 조영제 의 누출과 그후에 발생한 다량의 뇌출혈이 사망 원인이였 으며， 반면 정맥내 헤파린 치료군에서 사망한 2 인은 뇌허 혈로 언한 심한 뇌부종으로 사망하였고， 정맥내 유로키나 제 치료군에서는 3인에서 다량의 뇌출혈로， 1 언에서는 치 료후 발생한 위장관 출혈로 사망하였다. 전체 합병증의 빈 도는 통맥내 유로키나제 치료군과 정맥내 유로키나제 치료 군간에는 유의한 차이가 없였으나， 정맥내 헤파린 치료군 에 비하여 두군에서 모두 유의하게 높았다 (p<0.05， Fi- sher’s exact test).

Table 7. Comparison between Complicated and Non-complicated Groups in Intraarterial Urokinase Infusion

Non-complicated Complicated (N = 17) (N =1 이

Age(mean) 55 63

Du rati on(mean) 6.2 4.4

Location

ICA 2

MCA-M1 5 3

MCA-M2 5 5

VBA 5

UK dose(mean) 910,000 790,000

Initial score(mean) 11 14

Angiographic results

No response 7 2

Partial 3 6

Complete 7 2

고 찰

혈전용해제로 사용되고 있는 물질로는 유로키나제와 스 트렘토키나제 (streptokinase) 를 비롯하여 최근에 임상에 도입된 재복합 조직섬유소 용해효소원 활성화 물질 (re combinant tissue plasminogen activator; rt-PA) 등이 있다_ rt-PA는 전신의 항응고 기전에는 영향없이 섬유소 (fibrin) 에만 특이적으로 작용한다는 장점이 있지만， 가격 이 비싸고국내에서는구하기 어려우며 아직까지 확정적인 임상결과가 없다는 단점이 있다(1 2). 유로키나제는 이에 비하여 국내에셔 생산되고 있어 구하기가 용이하며， 인체 에서 생산되는 물질이어서 스트랩토키나제와는 다르게 인 체에 항원성 (antigenici ty) 이 없고 섬유소 용해효소원 (pl asminogen) 에 직접 작용한다는 장점이 있어 혈전으로 인 한 급성 허혈성 뇌혈관 질환의 치료에 널리 사용하고 있다 (4,5,13-16).

급성 허혈성 뇌경색의 치료효과는증상발생후경과시 간 (time-window) 에 따라 큰 영향을 받으며 그외에 투여 방법， 투여 약물의 종류 등에 의하여 많은 영향을 받는다.

동물실험 결과 뇌허혈이 발생한후 2-6시간 이내에는 뇌실 질의 손상과 신경학적 손상이 회복 가능하다고 보고하였다

(2, 3)_ 이러한 가역적인 경과 시간을 그대로 사람에게 적 용하기에는 어려우나 실제로 사람에서의 정확한 가역적언 경과 시간을 결정하기 어렵고， 사람마다 측부 혈류의 양，

뇌허혈의 정도 등에 따라 변할 수 있기 때문에 보편적으로 6시간을 뇌허혈후 가역적인 시기로 보고있다 Zeumer 등 (4) 은 6시간을 가역적 인 경과 시간으로 설정하여 시행한 내경동맥과 중대뇌동맥 영역의 뇌경색에서 동맥내 유로키 나제 치료후 74%의 혈류 재개를 보고하였으며， Mori 등 (1 4) 은 12시간을 가역적인 경과 시간으로 22명의 뇌경색

8 -

(9)

환자에서 동맥내 유로키나제 투여로 45%의 혈류 재개를 보고했는데 이중 18명이 6시간 이내에 치료가 개시된 경우 였다. 또한， Sasaki 등(1 0) 은 뇌경색 환자에서 동맥내 유로 키나제 치료로 84%의 우수한 혈류 재개를 보고하였는데 이들의 평균 경과 시간은 4.6시간이였다. 이에 비하여 Ba- rnwell 등 (16) 은 증상 발생후 6시간이상 경과된 환자의 동 맥내 유로키나제 치료에서 77%의 혈류 재개를 보고하여 각 보고자마다 설정한 가역적인 경과 시간과 혈류 재개의 결과가 다양한 것을 알 수 있다.

본 연구에서는 증상 발생후 6시간을 가역적인 경과 시간 으로 설정하여 동맥내로 유로키나제를 투여한 결과 67%에 서 혈류호전의 소견을보여 이전의 연구결과와큰차이가 없었다. 또한， 증상 발생후 6시간을 초과했던 4예의 경우에 서도 50%에서 합병증없이 혈류 호전을 보여 6시간이 초과 되어도 CT상 이상 소견이 없을 경우 유로키나제의 치료가 시도될 수 있다는 것을 알 수 있었다. 그러나， 환자군이 적 었기 때문에 좀더 많은 연구가 필요할 것으로 사료된다. 최 근까지의 연구 결과들에서 보듯， 정확한 가역적인 경과 시 간이 설정되지 않은 실정이나 증상 발생후 조기에 치료를 개시하는것이 좀더 높은혈류재개의 결과를보였으며 바 람직할것으로사료된다.

동맥내로 혈전용해제를 투여하는 방법으로는 크게 두가 지 방법이 었다. 즉， 폐쇄 혈관의 판위부인 내경동맥이나 뇌기저추골동맥의 기시부에서 혈전 용해제를투여하는국 소적 방법 (regional method) 과 혈전이 있는 혈관을 초선 택하여 투여하는 방법 (selective method) 이다. 과거에는 국소적인 동맥내 투여가 주된 방법이었으나， 미세 도관의 개발로 인하여 혈전내 또는바로근위부에서 혈전용해제를 투여하는 방법이 최근에 널리 이용되고 있으며， 혈관의 재 소통율은 44%-84%로 보고되어 있다 (4， 10, 13-16). 본 연구에서도 21 명의 초선택후 동맥내 유로키나제 치료시 81%에서 혈류의 호전 소견을 보여 국소적 방법으로 투여 한 경우보다 효과적 인 것을 알 수 있었다. 또한， Barnwell 등(1 6) 은 혈전을 유도철사로 폐쇄부위를 관통시키는 방법 으로 분쇄한후 유로키나제를 투여할때 혈류 재개에 좀더 효과적이었다고 보고하였는데， 본 연구에서도 17명에서 유 도철사로 혈전을 분쇄한후 유로키나제를 투여하였을때 혈 류의 호전이 82%로우수한 결과를보였다.그러나， 이러한 결과의 비교는 각 연구 보고마다 증상 발생부터 치료 개시 까지의 경과시간，약물의 용량및 주업속도등에 차이가많 아직접적인 비교가되지는않을것으로보인다.

유로키나제의 투여 용량과 투여 방법이 치료 결과에 영 향을 미칠 수 있다. 최대 1 ，000，000IU를 투여하는 것이 보 편적이며， 투여 용량이 많을수록 혈전 용해의 가능성이 높 아지지만 이에 비례하여 뇌출혈을 비롯한 합병증의 빈도도 증가하는 것으로 알려져 있다. 또한 약물의 투여 방법도 연 속적 투여 방법 (continuous infusion method) 이 보편적으 로 사용되고 있으나， 박동성 분사 방법으로 투여했을때 혈 전 용해에 좀더 효과적이었다는 보고가 있다 07， 18). 본

고기영 외 : 급성 허혈성 뇌경색의 혈전 용해 치료

연구에서도 대부분 1,000,000 IU 이하의 유로키나제를 박 동성 분사 방법으로 투여하였으며 비교적 우수한 결과를 보였다. 그러나， 1,500,000 IU의 유로키나제를 사용했던 1

인의 경우에서도 합병증없이 증상의 호전을 보여 효과적 인 유로키나제의 최대용량의 설정은 좀더 연구가 필요할 것으로사료된다.

반면， 정맥내로 혈전 용해제를 투여하는 전신 치료법에 대해 Abe 등( 6) 은 유로키나제를 정맥내로 투여하였을때 효과가 없다고 보고하였으나， Mori 등(19)은 증상 발생 6 시간 이내에 유로키나제를 정맥내로투여하였을때 혈관의 재소통율을 50% 로 대조군에서의 17% 보다 월등한 효과 가 있다고 보고하였으며， Haley 등 (2이은 증상 발생 90분 이내의 정맥내 rt-PA 투여시에 60%의 혈류 재개를 보고 하였다. 또한， 헤파린은 항응고제의 일종으로 혈전을 직접 용해시킬 수는 없지만 어느정도 뇌경색의 진행을 예방할 수 있으며， 치료후에 뇌출혈의 위험이 거의 없으므로 유로 키나제를 사용할 수 없는 뇌경색증 환자에서， 또는 혈전 용 해제 사용시에 병행하여 사용되고 있다. Hacke 등(1 5) 은 뇌기저추골 동맥 영역의 급성 뇌경색증 환자에서 동액내 유로키나제， 스트랩토키나제， 헤파린의 치료효과를 비교하 였는데， 혈전 용해제를 투여한 치료군에서 44%, 헤파린 치 료군에서 14%의 혈류재개를보여 혈전 용해제의 치료효 과가 우월하다고 보고하였다.

혈전용해 치료효과를 판정하는 방법으로 뇌혈관 조영상 의 혈류 재개를 확인하는 것 이외에 신경학적 증상의 호전 여부를 판정하는 것이 중요하다. 이전까지의 보고들은 동 맥내 유로키나제 치료후 혈류 재개와 신경학적 증상의 회 복간에 일치율을 50%-80%로 보고하고 있다 (9， 10,13- 15,20-21). 혈류 재개와 신경학적 증상의 회복간에 서로 일치하지 않는 것은 치료도중 발생한 뇌출혈등 합병증으 로 인한 신경학적 증상의 악화와 더불어 혈류 재개 이전에 이미 뇌조직에 비가역적인 변화가 초래된 경우로 설명할 수 있다. 본 연구의 동맥내 유로키나제 치료군에서 뇌혈관 조영상의 혈류 재개와 신경학적 증상의 회복간에 67%(12

/18) 의 상관성을 보여 기존의 연구 결과와 큰 차이가 없 었다. 정맥내 헤파린， 유로키나제 치료군에서는 뇌혈관 조 영술을 시행하지 않았기 때문에 직접적으로 뇌혈류의 재 개를 확인할 수 없였으나， 신경학적 증상의 호전이 각각 21%(4/19) 였으며， 동맥내 유로키나제 치료군에서 우수 한 결과를 보였다. 그러나， 증상 발생부터 치료 개시까지의 경과시간이 동맥내 유로키나제 치료군에서는 평균 5.5시 간인데 비하여 정맥내 헤파린， 유로키나제 치료군에서는 각각 평균 8.4, 7.8시간으로 길었기 때문에 이러한 신경학 적 증상 호전이 실제로 약물 투여 방법의 차이로 인한 것

인지，증상발생후경과된시간차이로인한것인지 명확하 지가않았다.

혈전용해제 치료에서 가장 중요한 관심사의 하나가 뇌 출혈을 비 롯한 출혈 성 향 (hemorrhagic transformation) 의 발생여부이다. 뇌경색후 뇌출혈의 발생 기전은 뇌혈관

- 9 -

(10)

대한방사섣의 학회지 1996 ; 35( 1) : 1- 11

의 허혈로 인한 비가역적인 손상후 혈류가 재개되면셔 손 상된 혈관벽을 통하여 출혈이 생긴다고 알려져 있으며

(1 2) , 막힌 혈관의 혈류 재개가 없더라도 괴사된 뇌실질로

지주막 측부혈관(leptomeningeal colla terals) 을 통한 혈류 재개에 의해서도 발생된다고 알려져 있다 (22). 이러한 출 혈 성향의 발생은 증상 발생후 경과 시기， 혈전용해제의 용 량，환자의 연령，경색부위의 크기，손상정도，고혈압등에 의해 영향을 받는다 (20-25). 뇌경색후 자연적으로 발생하 는 뇌출혈의 빈도는 15%-43%로 보고되고 있으며， 증상 을 악화시킬 정도의 다량의 출혈은 약 5% 정도에서 발생 한다고 알려져 있다 (25). 반면에， 동맥내 혈전용해제 치료 를 한 경우에는 0%-30%에서 뇌출혈이 발생하며 증상을 유발할 정도의 심한 출혈은 0%-23%에서 발생하는 것으 로 보고되고 있다(1 4-16， 20， 25， 26). 반면， 정맥내로 혈전 용해제를 투여한 경우에는 0%-56%의 다양한 뇌출혈의 빈도가 보고되고 있다 (19， 20, 25, 27). 본 연구에서는 증상 의 악화를 유발한 뇌출혈이 동맥내 유로키나제 치료군에서 6예 (22%) ， 정맥내 유로키나제 치료군에서 5예 (26%) 로서 이전 보고의 발생율과 큰 차이가 없었다. 한편， 뇌실질로의 혈관 조영제의 누출은 이전에는 임상 결과에는 큰 영향을 미치지 않는 비교적 경미한 합병증으로 인식하였으나 본 연구에서는 조영제의 누출이 있었던 3인의 환자들이 모두 치료후 1주 이내에 다량의 뇌출혈로 언하여 사망하여 조영 제의 누출이 치료 결과에 나쁜 영향을 미치는 것을 알 수 있였다. 한편， 동맥내 유로키나제 치료군의 합병증의 유무 에 따른 비교에서 합병증이 발생한 치료군에서 합병증이 없었던 치료군에 비하여 환자의 연령이 비교적 많고， 중대 뇌통맥 M2 부위의 폐쇄가 많았으며， 치료전 s troke scale score가 높은 경향을 보였으며， 유로키나제 투여후 혈관조 영상 부분적인 혈류 재개가 이루어진 경우가 많았으나 통 계적인 유의한 차이는 없었 q(Table 7).

본 연구의 세 치료군간의 결과로 미루어 급성 뇌경색증 환자에서 조기에 동맥내 유로키나제 투여로 치료하는 방법 이 치료효과변에서 우수하며 항병증도정맥내 유로키나제 치료군과 유의한 차이가 없음을 알 수 있었다. 이에 비해 정맥내 헤파린 치료는 합병증의 가능성은 적으나 치료 효 과도 미약한 것을 알 수 있었다. 이번 연구는 대상 환자가 적였기 때문에 증상 발생후 경과 시간과 치료 효과와의 관 계， 적절한 투여 용량 등을 정립할 수 없었으며 향후 연구 가 펼요할 것으로 사료된다. 그러나， 조기에 폐쇄 혈관을 초선택하여 혈전을 분쇄하고 유로키나제를 투여할때 치료 효과가우수하며 항병증의 발생율도상대적으로높지 않다 는 것을 알 수 있었으며， 급성 허혈성 뇌경색증 환자의 치 료 방법으로 유용할 것으로 사료된다.

~~ C그 고 ^-,-,-

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Thrombolytic Treatment for Acute Ischemic Cerebral Stroke:

Intraarterial U rokinase Infusion vs. Intravenous Heparin and Urokinase Infusion'

Gi Young Ko, M.D., Dae Chul Suh, M.D., Jae-Hong Lee, M.D.2_,Jun-Hyoung Kim, M .D., Choong Gon Choi, M.D., Ho Kyu Lee, M.D., Myoung-Chong Lee, M.D.2

1 Department of Diagnostic Radiology, Asan Medical Center, University of Ulsan Co/lage of Medicine

2Department of Diagnostic Neurology, Asan Medical Center, University of Ulsan Co/lage of Medicine

Purpose: To evaluate the efficacy and limitation 01 intra-arterial urokinase (IAUK) inlusion lor treatment 01 acute cerebral stroke

Materials and Methods: Twenty-seven acute cerebral stroke patients treated with IAUK inlusion within six hours 01 stroke onset were reviewed. AII patients showed normal initial brain lindings on CT. In 21 patients, urokinase(5 -15 X 10⁵1 미 was administered through a microcatheter placed iJ1to or proximal to occluded segment. Mechanical disruption 01 thrombus by guidewire was perlormed in 17 patients. Angiographic and clinical responses and compl ications after IAUK inlusion, were evaluated and the results were compared with those 01 intravenous heparin(N

=

19) and urokinase inlusion(N

=

19)

Results: Complete or partial angiographic recanalization 01 occluded segment was lound in 18 patients (67%), and neurologic improvement was lollowed in 14 patients(52%). The degree 01 improvement on the stroke scale score after IAUK inlusion was statistically more signilicant(p<O.05) than that shown after intravenous heparin and urokinase i i1 1니 slon.

Complications after IAUK inlusion were large(15%) and small amount intracerebral hemorrhage(15%), contrast leakage into brain parenchyma(11 %), and gastrointestinal bleeding(4%). Between the IAVK and the intravenous urokinase inlusion group, differences in extent and types 01 complications were statistically insignili- cant, but were signilicantly higher in those two groups than in the intravenous heparin inlusion group

Conclusion: IAUK inlusion may be ellective lor the treatment 01 acute cerebral stroke.

Index Words: Thrombolysis Thrombosis, arterial

Cerebral blood vessels, thrombosis

Address reprint requests to : Gi Young Ko, M.D., Department of Diagnostic Radiology, Asan Medical Center, University of Ulsan Collage of Medicine. ~ 388-1, Poongnap-dong Songpa^•ku, Seoul138-040 Korea

Tel. 82-2-224-4400 Fax : 82-2-476-4719

-11一

(12)

가. 일 시 : 1996년 10월 17 일(목) - 19일(토)

나.장 소