광범위 화상환자에서 반코마이신의 치료적 농도

대한화상학회지 제 11 권 제 2 호

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Vol. 11, No. 2, 96-98, 2008

책임저자：조용석, 서울시 영등포구 영등포동 2가 94-200

󰂕 150-719, 한림대학교 의과대학 한강성심병원 외과 Tel: 02-2639-5442, Fax: 02-2678-4386

E-mail: maruchigs@hallym.or.kr

광범위 화상환자에서 반코마이신의 치료적 농도

임해준ㆍ조용석ㆍ김도헌ㆍ허 준ㆍ전 욱ㆍ김종현ㆍ지수현

ㆍ황보영

ㆍ김지윤

ㆍ이병철

ㆍ서정훈

Vancomycin Therapeutic Drug Monitoring in Massive Burn Patients

Haejun Yim, M.D., Yong Suk Cho, M.D., Dohern Kim, M.D., Jun Hur, M.D., Wook Chun, M.D., Jong Hyun Kim, M.D., Soo Hyun Chee

, Bo Young Hwang

, Ji Youn Kim

, Byoung Chul Lee, M.D.

and Cheong Hoon Seo, M.D.

Departments of Burn Surgery, ¹Pharmacy, ²Psychiatry, ³Rehabilitation Medicine, Hangang Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea

Purpose: Patients with extensive burn injuries are especially susceptible to infection with methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus (MRSA) due to loss of the skin barrier and re- duced immunological capacity. MRSA infection in patients with burns is an extremely important in their treatment. The infections are often severe and life-threatening. Vancomycin or Teicopanin are drug of choice of MRSA infection.

Optimizing antimicrobial therapy in these patients can be challenging due to physiologic alteration affecting organ functions and drug metabolism. This study has been con- ducted to discover alteration of vancomycin drug level in se- vere burn patients.

Methods: We analyzed vancomycin data from 43 patients admitted to our burn center between Apr 2007 and Nov 2008.

We divided into two groups according to serum vancomycin levels.

Results: All patients were managed in burn intensive care unit. Twelve patients (8 males and 4 females, mean age 46.9 years) were clinically classified with therapeutic range group (TR). Thirty one patients (27 males and 4 females, mean age 42.4 years) were clinically classified with subtherapeutic range group (STR). In TR group, vancomycin trough level is 12.90 (mcg/mL). Cretinine clearance (CCr) and T1/2 (hr) are 106.38 (ml/min), 4.56 hours, respectively. In STR group, van- comycin trough level is 3.40 (mcg/mL). Cretinine clearance (CCr) and T1/2 (hr) are 106.38 (ml/min), 4.56 hours, respectively.

Conclusion: The circulating levels of vancomycin proved to be inadequate in spite of the dosage shceme used (500 mg, four times a day) in 31 patients. Burn patients often require increased doses of vancomycin, which is casued most prob- ably to increased renal excretion. Therefore, All patients us- ing vancomycin should be monitoring and individualization.

(Journal of Korean Burn Society 2008;11:96-98) Key Words: MRSA, Vancomycin, Burns

서 론

중증의 화상 환자들은 피부 장벽의 결여와 면역저하로 인해 Methicillin-resistant Staphylococcus areus (MRSA)와 같은 감염에 특히 취약한 상황에 직면한다

. 오늘날 MRSA 는 가장 흔한 원내감염 균주이며, 화상 환자에 있어서도 흔 히 동정되는 병원체중 하나이다

. 화상 환자에 있어 MRSA 의 집락 형성률은 39%까지 보고되고 있으며, 화상 유니트 에서 MRSA 돌발 감염은 흔히 발생 할 수 있다

. 원내에서 MRSA의 전파는 주로 의료인의 손이나 Hydrotherapy shower와 같은 의료 시술 중 발생한다. 이러한 MRSA 감염 의 치료에 있어서는 통상 Vancomycin과 Teicoplanin이 사 용되고 있다. 하지만 중증의 화상 환자들에 있어서는 다양 한 생리적 변화로 인해 약물 대사에 영향을 주어 최적의 항균제 치료를 하는데 어려움이 있다

. 최근 Vancomycin 에 내성을 보이는 MRSA 균주가 보고되는 바 Vancomycin 항생제의 최적의 치료 농도를 유지하는 것이 중요하다. 아 직까지 화상환자들에 대한 약동학적 연구는 미비하여 저자 들은 Vancomycin 약물 농도를 측정하여 중증 화상 환자들 의 Vancomycin의 약동학적 특징과 치료약물농도감시 (Therapeutic drug monitoring, TDM)를 통해 환자 치유에 도움이 되고자 한다.

대상 및 방법

2007년 4월부터 2008년 11월까지 한림대학교 한강성심병

원 화상센터 중환자실에 입원한 성인 환자 43명을 대상으

임해준 등：광범위 화상환자에서 반코마이신의 치료적 농도

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Table 1. Demographics

Therapeutic Subtherapeutic range group range group

No of cases 12 (27.9%) 31 (72.1%)

Male : Female ratio 8：4 27：4

Ages (years) 46.9 (12∼62) 42.4 (21∼86) TBSA (%) burned

1) Admission 47 (18∼77) 40 (15∼60) 2) Dosing* 38 (15∼77) 35 (15∼60)

*Dosing = time to therapeutic drug monitoring

Table 2. Characteristics of Vancomycin TDM

Therapeutic Subtherapeutic range group range group Frequency of dosing 9 (2∼24) 12 (3∼34)

Peak level (mcg/mL) 20.69 13.95

(9.30∼30.10) (3.10∼26.20) Trough level (mcg/mL) 12.90 3.40

(5.20∼9.01) (1.30∼4.90)

BUN (mg/dL) 14.09 9.89

(8.6∼25.3) (5.6∼15.3)

SCr* (mg/dL) 0.89 0.7

(0.4∼1.6) (0.3∼1.8)

Mean CCr^† (mL/min) 106.38 150.28

Vd^‡ (L/kg) 0.58 0.52

Ke^§ (hr-1) 0.17 0.25

T1/2

∥ (hr) 4.56 2.95

*SCr = serum creatinine, ^†CCr = creatinine clearance, ^‡Vd (L/kg) = [0.17*age (yrs)+0.22*TBW (kg)+15]/[TBW (kg)], ^§Ke (hr-1) = elimination rate constant: [caculated Ccr (mL/

min)*60/1000]/[Vd (L/kg)*TBW (kg)], ^∥T1/2 = 0.693/Ke

로 전향적 연구를 하였다. 모든 환자들은 조기 영양지원, 전

신적 항생제 투여, 조기 가피절제술 및 이식 등 화상센터의 표준적 치료방침에 따라 동일하게 치료받았고, 일주일에 2 번 이상 객담, 소변, 카테터, 대변, 혈액, 창상에서 세균 배양 검사를 시행하였다. MRSA가 동정된 환자 중에서 이로 인 한 감염이 의심되는 환자에게 Vancomycin을 투여하였다.

Vancomycin은 최소 3일 이상 투여하였으며, Vancomycin 처음 투여시 24시간 뇨수집을 통해 크레아티닌청소율을 측 정하였고 크레아티닌청소율이 정상인 환자(＞90 mL/min) 를 대상으로 하여, 0.5 g을 6시간 간격으로 60분 이상 정주 하여 하루 총 2 g을 투여하였다. 치료약물농도감시 시작 시 까지 약물투여 횟수는 환자마다 차이는 있으나, 투여 후 1 시간 뒤에 최고치(Peak level)를 측정하였고, 다음 투여 직 전에 최저치(Trough level)를 측정하였다.

환자들을 Vancomycin 농도 최저치가 5 mcg/mL 이상인 Therapeutic range group (TR group)과 5 mcg 이하인 Subtherapeutic range group (STR group)으로 나누어 분석 해 보았다.

결 과

Vancomycin 혈중 농도에 따라 TR group과 STR group 으로 나누어서 비교 분석하였다. TR group의 환자수는 12 명(M：F - 8：4)이었고, 평균 나이는 46.9세였다. 입원 시와 약물농도 측정 시 TR group의 화상범위(%)의 평균은 47%

와 38%였다. STR group은 31명(M：F - 27：4)이었으며, 평 균 나이는 42.4세였다. 입원 시와 약물 농도 측정 시 화상범 위(%)의 평균은 각각 40%와 35%였다(Table 1).

TR group의 평균 약물 투여 횟수는 9회, 최고치(mcg/

mL)는 20.69였다. 최저치(mcg/mL)는 12.90이었고, 혈중 BUN (mg/dL)과 Creatinine (mg/dL)은 각각 14.09와 0.89 였다. 평균 크레아티닌 청소율은 106.38 (ml/min)이었고, 약물 반감기(T

(hr))는 4.56시간이었다. STR group의 평 균 약물 투여 횟수는 12회, 최고치(mcg/mL)는 13.95였다.

최저치(mcg/mL)는 3.40이었고, 혈중 BUN (mg/dL)과 Crea- tinine (mg/dL)은 각각 9.89와 0.7였다. 평균 크레아티닌 청 소율은 150.28 (ml/min)이었고, 약물 반감기(T

(hr))는 2.95시간으로 측정되었다(Table 2).

고 찰

화상 환자는 면역저하, 영양부족, 피부장벽 결여와 같은

문제로 인해 쉽게 창상 감염이 되고 이로 인한 패혈증이

가장 흔한 사망원인이다. 화상 창상 감염의 주요한 병원체

로 P. aeruginosa, A. baumannii 등이 있으며, 최근에는

MRSA가 많은 문제를 유발하고 있다. 화상 환자에서

MRSA 감염은 대개 심각한 증상을 일으키며 주요한 원내

감염 균주로 화상 환자간 전파뿐 아니라 다른 병동의 환자

들에게 전파 될 수 있다

. MRSA의 감염 조절을 위해서는

MRSA가 동정된 환자를 격리하는 것이 중요하며 병원 종

사자의 손에 의한 전달이 환자-환자간 전파의 중요한 기전

이기 때문에 가운, 장갑, 모자, 마스크 착용을 해야 하며, 손

씻기에 많은 신경을 써야 한다

. 하지만 감염을 막기 위한

위와 같은 노력에도 불구하고 MRSA로 인한 창상 감염이

발생하였을 때는 수술의 시행(조기 가피절제술 및 자가 피

부이식)과 감수성이 있는 항생제의 적절한 사용을 통한 적

극적인 치료가 매우 중요하다. 대부분의 중증 화상 환자에

서는 감염을 막기 위해 여러 항생제를 조합하여 투여하기

때문에, MRSA의 치료를 위한 항생제를 사용함에 있어 항

상 염두에 두어야 할 것은 환자 자체가 내성 균주의 배양기

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가 될 수 있어 이로 인해 Vancomycin resistant S. aureus (VRSA)와 같은 균주의 발현을 초래 할 수 있다는 점이다

. Vancomycin은 1956년 토양에서 발견된 Streptomyces ori-

성 세균의 세포벽 성분인 Peptidoglycan의 합성을 저해하 여 약리작용을 나타낸다. 주로 MRSA, coagulase negative staphylococci (CNS)에 의한 감염증의 치료에 사용되고 있 다. 대부분 정맥을 통한 경로로 투여하며 성인에서 0.5 g을 1회 주사하면 1∼2시간 후 10∼20 mcg/mL u의 혈중 농도 를 보인다. Vancomycin은 체액이나 조직에 빠르게 흡수되 며 혈중 반감기는 약 6시간 가량이다. 주사한 양의 90% 이 상이 사구체를 통해 여과된다. 그러므로 신기능 저하 시 고 농도의 축적이 생길 수 있어 신장 기능에 심각한 영향을 줄 수 있으므로 환자의 사구체 여과율에 따라 투여하는 용 량을 조절해야 한다.

Vancomycin은 화상 환자에서 빈번하게 사용되고 있지 만 아직까지 화상 환자에 대한 약동학 연구는 미비한 실정 이다. 일반적으로 약물의 생물학적 반감기(T

(hr))는 분포 용적(distribution volume (Vd))이 확장되거나, 과역동 상태 (Hyperdynamic status)일 때 감소하게 되며

, 이러한 경우 신장을 통한 약물 배출은 다른 환자와 비교할 때 증가하게 된다

. 따라서 과역동 상태를 보이는 중증의 화상 환자의 경우에는 일반적으로 사용되는 항생제의 약동학이 변경될 가능성이 있다. Rybak 등

은 정상인과 비교했을 때 화상 환자에서의 Vancomycin 청소율이 매우 증가함을 보여주 었고, 다른 여러 연구에서도 화상 환자의 경우 과역동 순환 (Hyperdynamic circulation)을 보이기 때문에 사구체 여과 율의 증가로 인해 항생제 배설이 증가된다고 하였다

. 또 한 Garrets 등

은 화상 환자에서 Vancomycin의 치료 농도 를 유지하기 위해 더 많은 양과 횟수가 필요하다고 주장하 였다. 저자들의 연구에서도 Vancomycin이 투여된 환자 중 43명의 환자 중 31명(72.1%)이 STR group에 속해 투여 환 자의 2/3에서 치료적 농도에 미치지 못함을 볼 수 있으며, 또한 STR group은 약물의 반감기(T

(hr))가 2.95시간으로 정상인에서의 약물의 반감기인 6시간에 비해 약 반정도의 수준으로 감소하여 있음을 볼 수 있어 위의 연구들과 일치 하는 결과를 보였다.

하지만 12명(27.9%)의 환자에서는 Vancomycin의 혈중 농도가 치료 범위 내에서 유지되고 있음을 볼 수 있기 때문 에 위의 연구 결과들을 모든 중증 화상 환자에서 일반화시 켜 적용시킬 수는 없을 것으로 판단된다.

결 론

향후 더욱 많은 연구들을 통해 화상환자에서의 투여 약 물에 대한 약동학이 밝혀지기 전까지는 Vancomycin을 투 여하는 모든 중증 화상 환자에 대해 치료약물농도감시를 실시하는 것이 타당할 것이며, 이를 통해 환자 별로 적정한 약물 농도를 조절하는 것이 중요하다 하겠다.

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