급성 단순 방광염에서 추출된 대장균의 aminoglycoside 약제 내성

51

•교신저자：이길호, 단국대학교 의과대학 비뇨기과학교실 충남 천안시 안서동 산 16 ^우 330-180 Tel: 041-550-6630, Fax: 041-551-6630 E-mail: multiorigins@yahoo.com

Received: February 19, 2010 / Accepted: March 22, 2010

급성 단순 방광염에서 추출된 대장균의 aminoglycoside 약제 내성

1

단국대학교 의과대학 비뇨기과학교실,

순천향대학교 의과대학 비뇨기과학교실,

3

가톨릭대학교 의과대학 비뇨기과학교실,

조선대학교 의과대학 비뇨기과교실

이길호¹∙김민의²∙조용현³∙김철성⁴∙김영호²∙이승주³ [Abstract]

Aminoglycosides Resistance of Escherichia coli Isolates from Acute Uncomplicated Cystitis

Gilho Lee¹, Min Eui Kim², Yong-Hyun Cho³, Chul Sung Kim⁴, Young Ho Kim², Seung Ju Lee³

From the Department of Urology, ¹Dankook University College of Medicine,

2Bucheon Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine,

3St. Marry’s Hospital, The Catholic University of Korea,⁴ Chosun University College of Medicine

Purpose: The aim of the study was to determine the aminoglycosides resistance of Escherichia coli (E.

coli) strains isolated from acute uncomplicated cystitis.

Materials and Methods: All 219 female patients who presented with symptoms of acute cystitis by E.

coli infection were included in this study. We used gentamicin, tobramycin, and amikacin for detecting the

resistance to aminoglycosides. The prevalence of gentamicin, tobramycin, and amikacin resistance of E.

coli was 25.1%, 24%, and 0.4%, respectively.

Results: The resistant isolates to tobramycin or gentamicin definitively showed an associated resistance to other antibiotics such as ciprofloxacin and trimethoprin-sulfamethoxazole, while the resistance to amika- cin was not. In addition, 3 aminoglycosides resistant E. coli isolates did not associated with the history of recurrent cystitis.

Conclusions: We recommend the clinical use of amikacin for the ciprofloxacin or trimethoprim- sulfa- methoxazole resistant E. coli isolates from urinary tract infection, instead of gentamicin or tobramycin.

(Korean J UTII 2010;5:51-56)

Key Words: Escherichia coli, Aminoglycosides, Ciprofloxacin, Urinary tract infection

서 론

요로감염은 임상적으로 비교적 흔하게 접하는 질 환이며, 대부분은 대장균에 의해 발생한다. 이 중 단순 방광염의 경우 일생 동안 약 반 수의 여성에 서 관찰이 될 정도로 매우 빈발하게 나타난다.

전 통적인 단순 방광염 치료는 요 배양검사와 항생제 내성 검사를 시행하지 않고, 환자의 증상에 의거하 여 항생제 치료를 하는 경험적 치료가 원칙이다. 권 장되고 있는 약제로는 trimethoprime-sulfamethoxazole 또 는 상기 약제에 항생제 내성이 높은 국가는 ciprofloxacin 등을 포함한 fluoroquinolone 등으로 단기간 처방이 권유 되고 있다.

하지만 최근 들어 한국을 포함한 아시아의 여러 나라에서는 높은 fluoroquinolone 약제 내성이 큰 문제가 되고 있다. 이러한 약제 내성은 약제 내성을 유발시키거나, 환자의 병을 만성화 시키며, 일부 요 로감염에서는 조기에 내성이 없는 적절한 항생제로 대체가 이루어지지 않을 경우 높은 사망률이 보고 되기도 한다.

최근 fluoroquinolone 약제 내성을 보이는 대장균 치료에 3세대 세파로스포린계통의 약물을 포함하여 다양한 항생제가 경험적 항생제로 소개되고 있다.

하지만 기존의 fluoroquinolone에 비해 제한된 균주 에 대한 살균효과와 장 세균에 대한 영향, 그리고 항생제 사용과 이어지는 남용으로 인해 발생할 수 있는 미래의 3세대 세파로스포린 약제의 광범위한 내성 등 여러 가지 문제점을 내포하고 있다.

이에 저자는 단순 요로감염 환자에서 추출한 대 장균을 대상으로 aminoglycoside 약제 내성을 조사 하여, fluoroquinolone에 내성을 보이는 요로감염 균 치료의 대안으로 aminoglycoside가 사용될 수 있는 가능성을 조사하고자 하였다.

대상 및 방법

2006년 5월부터 2006년 10월까지 5개월 동안 대 한요로생식기감염학회가 전국적으로 분포한 22개 병원에서 조사한 자료를 이용하였다. 급성 단순 방 광염 증상이 관찰된 18세에서 65세까지의 여성환자

에서 요 배양검사를 시행하고, 대장균이 1mL 당 10

집락 수 이상이 관찰된 219례 환자 및 검체를 본 연 구에 포함시켰다. 모든 환자는 외래 환자였으며, 복 잡성 요로감염이나 상부 요로감염의 증상이 있는 환자는 배제하였다.

요 배양검사는 중간뇨를 받아 시행하였으며 Mueller-Hinton agar (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA)를 이용하여 순차적인 희석 방법으로 측정하였고, 방광염 재발은 내원 전 1년 동안 방광염 병력 유무를 조사하였다. 분석에 이용 된 aminoglycoside는 gentamicin, tobramycin, amikacin 이였으며, 상기 항생제와 타 항생제 즉, ciprofloxacin 과 trimethoprime-sulfamethoxazole 내성과의 상관관계 도 조사하였다. 통계는 SPSS 통계 program (Chicago, IL, USA)을 이용하여 분석하였으며, Fisher’s exact test, chi-square tests, Student’s t-tests 등의 방법으로 분석하고 p값이 0.05 미만을 의미 있음으로 판정하 였다.

결 과

Aminoglycoside 약제의 항생제 내성율은 gentamicin 이 219 검체 중 55 검체 (25.1%)에서 약제 내성이 관 찰되었고, tobramycin이 53 검체 (24.2%)에서 내성이 관찰되었지만, amikacin은 단 1례 (0.45%)에서만 내 성이 관찰되었다 (Table 1). Gentamicin, tobramycin, amikacin에 민감도를 보인 대장균이 관찰된 환자의 평균 나이는 46.1±12.0, 46.1±12.0, 45.9±12.6세로 이 는 내성균이 관찰된 나이 45.1±14.1, 45.0±14.3, 40±0 세에 비교하여 통계적으로 차이가 없었다 (Table 2).

Amikacin의 약제 내성은 tobramycin, gentamicin, ciprofloxacin, trimethoprime-sulfamethoxazole 약제 내성과는 통계학적으로 의미 있는 상관관계는 없 었다. 하지만 gentamicin, tobramycin 약제 내성은 ciprofloxacin, trimethoprime-sulfamethoxazole 약제 내성 과 매우 밀접하게 관계가 있었다 (p=0.000)(Table 3).

Gentamicin, tobramycin, amikacin 약제 내성은 방광염

재발 유무에 따라 통계학적으로 상관관계는 없었다

(p>0.05)(Table 4).

Table 1. Aminoglycosides sensitive and resistance E. coli strains that caused acute uncomplicated cystitis

Aminoglycosides Drug sensitivity

sensitive strain (no, %) resistant strain (no, %)

Gentamicin 164 (74.8) 55 (25.1)

Tobramycin 166 (75.8) 53 (24.2)

Amikacin 218 (99.5) 1 (0.45)

No: number of samples

Table 2. Patient age and aminoglycoside resistance in E. coli isolates

Aminoglycosides Age distribution (year, mean+SD) p-value

Sensitive Resistance

Gentamicin 43.1±12.0 45.1±14.1 0.7

Tobramycin 46.1±12.0 45.0±14.3 0.7

Amikacin 45.9±12.6 40.00 -

SD: standard deviation

Table 3. Correlations in resistance between aminoglycosides and other antimicrobials

Antimicrbials Amikacin Tobramycin Gentamicin Ciprofloxacin Bactrim

S (no) R (no) S (no) R (no) S (no) R (no) S (no) R (no) S (no) R (no) Amikacin

S (no) 166 52* 164 54* 159 59* 150 68*

R (no) 0 1 0 1 1 0 1 0

Tobramycin

S (no) 161 5^† 141 25^† 134 32^†

R (no) 3 50 19 34 17 36

Gentamicin

S (no) 139 25^† 133 31^†

R (no) 21 34 18 37

Abbreviations: S: sensitive, R: resistant, *: p>0.05, ^†

:

고 찰

Waksman이 1943년 Streptomyces genus에서 strep- tomycin을 발견한 이후로 여러 가지 aminoglycoside 항생제가 개발되었다. 그 중 Micromonospora pur- purea에서 분리된 gentamicin, tobramycin, amikacin 등이 1960년 후반에서 1970년대 초반에 개발되어 임상적으로 많이 사용되었다. Aminoglycoside는 위

장관으로 통한 흡수력이 매우 낮아 적절한 살균 효 과를 얻기 위해서는 정맥주사나 근주만이 가능한 점, 그리고 종종 임상적으로 보고되는 신독성이나 이독성 등으로 그 사용이 제한되기도 한다.

하지 만 aminoglycoside는 요로감염의 특효약으로 지난 20∼30년 동안 다양한 약물이 사용되어 오다가 flu- oroquinolone이 개발된 후 그 사용이 감소되었다.

1962년 개발된 quinolone의 모체가 된 nalidixic acid

가 요로감염에 사용된 이후로 1970년부터 다양한

Table 4. Correlations between aminoglycoside resistance and acute uncomplicated cystitis recurrence

Aminoglycoside Recurrence

Yes (no) No (no)

Gentamicin

S (no) 39 125*

R (no) 14 41

Tobramycin

S (no) 40 126*

R (no) 13 40

Amikacin

S (no) 53 165*

R (no) 0 1

Abbreviations: S: sensitive, R: resistant, *: p>0.05, No: number of patients

fluoroquinolone 약제가 합성되어 왔다. Fluoroquinolone 의 장점으로는 복용이 간편하고, 부작용이 적으며, 그 살균 효과 또한 광범위하여 다양한 감염 질환에 전 세계적으로 사용되어 왔다.

하지만 최근 들어 우리나라를 포함하여 인도, 중국, 일본 등 전 세계 적으로 fluoroquinolone 내성균이 빈발하게 출현하여 국민 건강에 심각한 위험이 되고 있다.

요로감염 은 세균성 상기도염과 더불어 매우 빈발하게 관찰되 는 감염성 질환으로 여성의 경우 일생동안 약 반 수 가 방광염으로 병원치료를 받는다고 알려지고 있다.

남성의 경우 노년에 발생하는 전립선비대증과 같은 질환에 의해 요로감염이 증가하여, 남녀 모두 높은 요로감염 발생 빈도와 더불어 지출하는 치료비 증 가 등으로 큰 사회문제가 되고 있다. 요로감염 중 단순 방광염은 그 발생 빈도가 가장 높은 것으로 알려지고 있어, 환자의 병원 접근성과 경비 절감을 위해 요 검체를 통한 약제 내성 검사를 시행하지 않고 바로 증상에 의거하여 항생제 치료하는 경험 적 치료법이 전 세계적으로 표준 치료로 이용되고 있다.

과거에는 trimethoprime-sulfamethoxazole을 이용한 경험적 항생제 치료가 주된 치료였으며, 상기 약제에 내성을 보인 경우 또는 심한 증상을 보인 경우나 복 잡성 요로감염이 관찰된 경우는 aminoglycoside 병합 요법 또는 단일 요법 등으로 치료하였다. 하지만

fluoroquinolone이 개발된 이후로 이를 이용한 치료가 대세였으며, 지금도 교과서적인 치료로 fluoroquinolone 약제를 적극적으로 권유하고 있다.

최근 연구에 의하면 fluoroquinolone 약제 내성을 보인 요로감염은 잘 치료되지 않아 환자의 사회복 귀가 늦어지며, 내성이 있는 약제의 지속적인 노출 은 타 항생제의 내성을 유발하기도 하고, 또한 질환 만성화의 원인이 되기도 한다.

또한 전립선 생검 후 발생하는 폐혈증에서 배양되는 대부분의 대장균 은 fluoroquinolone에 내성을 보여 적절한 치료를 하 지 못할 경우에는 폐혈증에 의해 환자가 사망하게

된다.

Aminoglycoside는 이러한 fluoroquinolone

내성을 보인 대장균 치료에 사용될 수 있을 것으로 생각되지만 단순 방광염에서 aminoglycoside 내성 연 구는 우리나라에서는 잘 이루어져 있지 않고 있다.

Aminoglycoside 내성은 약제에 따라 다양하게 관찰 되고 있다. 본 연구에서 gentamicin의 경우 25%의 환 자에서 내성이 발견되었으며, 이는 tobramycin의 내성 과 매우 흡사하다. 하지만 amikacin의 내성은 1% 미 만으로 매우 드물게 관찰되었다. 이는 gentamicin과 tobramycin의 분자 구조가 매우 유사하여 한 약제의 내성은 다른 약제의 내성을 동반할 수 있을 것으로 생각한다. 본 연구에서도 gentamicin에 내성이 있는 대장균의 대부분은 tobramycin에 내성을 동반하였다.

하지만 amikacin은 기존의 gentamicin이나 tobramycin

과 구조가 판이하게 달라 기존 약제의 내성과 일치하 지 않을 수 있음을 유추할 수 있다. 항생제 내성은 환자 의 나이와 관련이 있다고 알려지고 있다. 즉 고령인 환 자 특히 65세 이상의 환자의 경우 fluoroquinolone을 비 롯하여 여러 항생제의 내성이 높게 발현된다고 알려져 있다.

하지만 본 연구에서는 환자의 나이와 gentamicin, tobramycin, amikacin 등의 aminoglycoside의 내성 발현과 는 상관관계가 없었다.

최근 연구에 따르면 한 약제의 내성은 다른 약제 의 내성을 동반할 가능성이 높아 다제 약제 내성의 경향이 관찰된다.

이에 저자는 aminoglycoside 약 제의 내성과 기존에 많이 사용되었던 fluo- roquinolone인 ciprofloxacin, 그리고 trimethoprime- sulfamethoxazole의 내성의 상관관계를 조사하였다.

흥미롭게도 gentmicin과 tobramycin에 내성을 보인 대장균은 ciprofloxacin이나 trimethoprime-sulfame- thoxazole에도 내성을 보임이 관찰되었다. 다시 말하 면 ciprofloxacin이나trimethoprime-sulfamethoxazole에 내성을 보인 대장균은 gentamicin이나 tobramycin에 내성을 보일 가능성이 매우 높음을 알 수 있다. 하 지만 amikacin은 그 내성율이 매우 낮아 cipro- floxacin이나 trimethoprime-sulfamethoxazole 항생제의 내성 발현과의 상관관계를 명확히 하기는 힘들었다.

최근 fluoroquinolone 항생제 내성균의 치료로 aminoglycoside가 고려되고 있는 바, 상기 결과는 매우 중요한 의미를 가진다고 생각한다. 즉 fluoroquinolone 내성균에 의한 감염이 강력하게 의심되면 gentamicin 이나 tobramycin의 병합 요법을 사용할 것이 아니라 바로 amikacin 등의 치료를 사용하여야 할 것으로 생 각한다. 단순 방광염은 환자에 따라 빈발하게 재발하 는 경향을 보이기도 한다. 재발성 방광염의 경우 기존 의 경험적 항생제 치료 보다는 요 배양검사를 통한 치 료가 최근 많이 주장되고 있다. 본 연구에서는 219례 중 53례 (24.2%)에서 1년 이내 단순 방광염의 재발이 관찰되었으며, aminoglycoside 내성률은 단순 급성 방 광염 재발 유무에 따라 통계학적으로 차이가 없었다.

이는 지금까지 단순 방광염 치료는 fluoroquinolone 경 구 치료가 대세였으며, aminoglycosid는 1차 진료기관 부터 3차 진료기관까지 잘 사용되지 않았던 점을 고 려한다면 쉽게 이해된다.

결 론

단순 방광염을 유발하는 대장균의 aminoglycoside 내성률은 gentamcin과 tobramycin에서 약 25% 정도 관찰되지만 amikacin은 1% 이하로 매우 낮게 관찰 된다. Fluoroquinolone에 내성을 보인 대장균에 의한 급성 단순 방광염 환자가 집중 치료를 받는다면 gentamicin이나 tobramycin 보다는 amikacin의 사용이 적극적으로 추천된다.

REFERENCES

1. Hooton TM, Stamm WE. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am 1997;11:551-81

2. Nicolle LE. Uncomplicated urinary tract infection in adults including uncomplicated pyelonephritis. Urol Clin North Am 2008;35:1-12

3. Kim ME, Ha US, Cho YH. Prevalence of anti- microbial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in female outpatients in South Korea: a multicentre study in 2006. Int J Antimicrob Agents 2008;31(Suppl 1):S15-8

4. Lee SJ, Cho YH, Kim BW, Lee JG, Jung SI, Lee SD, et al. A multicenter study of antimicrobial suscepti- bility of uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. Korean J Urol 2003;44:697-701 5. Ling TK, Xiong J, Yu Y, Lee CC, Ye H, Hawkey

PM, et al. Multicenter antimicrobial susceptibility sur- vey of gram-negative bacteria isolated from patients with community-acquired infections in the People's Republic of China. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:374-8

6. Wolfson JS, Hooper DC. Fluoroquinolone antimicrobial agents. Clin Microbiol Rev 1989;2:378-424

7. von Rosenstiel N, Adam D. Quinolone antibacterials:

an update of their pharmacology and therapeutic use.

Drugs 1994;47:872-901

8. Vidal L, Gafter-Gvili A, Borok S, Fraser A, Leibovici L, Paul M. Efficacy and safety of aminoglycoside monotherapy: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother

2007;60:247-57

9. Akram M, Shahid M, Khan AU. Etiology and anti- biotic resistance patterns of community-acquired uri- nary tract infections in JNMC Hospital Aligarh, India.

Ann Clin Microbiol Antimicrob 20076:4-10

10. Butler CC, Hillier S, Roberts Z, Dunstan F, Howard A, Palmer S. Antibiotic-resistant infections in primary care are symptomatic for longer and increase work- load: outcomes for patients with E. coli UTIs. Br J Gen Pract 2006;56:686-92

11. Lange D, Zappavigna C, Hamidizadeh R, Goldenberg SL, Paterson RF, Chew BH. Bacterial sepsis after pros- tate biopsy-a new perspective. Urology 2009;74:1200-5 12. Miura T, Tanaka K, Shigemura K, Nakano Y,

Takenaka A, Fujisawa M. Levofloxacin resistant Escherichia coli sepsis following an ultrasound-guided transrectal prostate biopsy: report of four cases and re-

view of the literature. Int J Urol 2008;15:457-9 13. Gobernado M, Valdés L, Alós JI, Garcia-Rey C,

Dal-Ré R, García-de-Lomas J, et al. Quinolone resist- ance in female outpatient urinary tract isolates of Escherichia coli: age-related differences. Rev Esp Quimioter 2007;20:206-10

14. George AM, Levy SB. Amplifiable resistance to tetracy- cline, chloramphenicol, and other antibiotics in Escherichia coli: involvement of a non-plasmid-determined efflux of tetracycline. J Bacteriol 1983;155:531-40

15. Miró E, Vergés C, García I, Mirelis B, Navarro F, Coll P, et al. Resistance to quinolones and beta-lac- tams in Salmonella enterica due to mutations in top- oisomerase-encoding genes, altered cell permeability and expression of an active efflux system. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22:204-11