급성호흡곤란증후군(Acute Respiratory Distress Syn- drome)의 예방 및 치료에서 스테로이드의 효과에 대한 여러 연구가 있었고 또한 올레산으로 유발한 폐손상에서도 유사한 연구가 있었지만, 지금까지의 연구들은 대부분 임상적 연구나 병리학적 연구에 국한되어 있었고, 폐손상을 평가하는 가장 중 요한 임상적 진단 수단인 CT 소견에 관한 연구는 부족하고,
더구나 스테로이드의 효과에 연관된 연구는 없는 실정이다(1- 12).
이에 저자는 폐동맥 지방색전증의 폐손상이 중성지방이 아 닌 유리지방산에 의한 것이고 포유류의 유리지방산의 60%가 올레산 임에 착안하여, 토끼에 올레산을 주입하여 폐손상을 유 발하고, 올레산 투여 전에 메틸프레드니솔론을 투여한 군과 투 여하지 않은 군에서 CT 및 병리 소견을 올레산 투여 직후부 터 72 시간까지 관찰하여 스테로이드의 투여가 올레산에 의 한 폐손상의 경과에 어떠한 영향이 있는지 알아보고자 하였다.
올레산에 의해 유발된 토끼의 폐손상에서 고용량 스테로이드의 효과: CT 소견을 중심으로1
이 화 연・유 승 민
목적: 토끼에서 올레산으로 유발된 폐손상의 CT 및 병리 소견을 메틸프레드니솔론을 동시 혹 은 예방적으로 투여한 군과 비교하여 스테로이드의 효과를 알아보고자 하였다.
대상과 방법: 토끼 30마리(1.8-2.2 kg)를 대상으로 하여 올레산 0.2 mL를 귀 정맥을 통하여
주입한 10 마리를 I 군으로 하였고, 올레산과 함께 메틸프레드니솔론을 주입한 15마리를 II 군 으로 하였는데, II 군은 다시 올레산과 동시에 메틸프레드니솔론 30 mg/kg을 정맥주사한 10 마리(IIa 군)와 올레산 주입 6시간전에 메틸프레드니솔론 30 mg/kg을 정맥주사하고 올레산 주입시에 다시 메틸프레드니솔론 30 mg/kg을 투여한 5 마리(IIb 군)로 구분하였다. 나머지 5 마리는 메틸프레드니솔론 30 mg/kg만(III 군) 주입하였다. 이후 II 군과 III 군 중에서 희생되 지 않은 토끼에게 12시간 마다 메틸프레드니솔론 30 mg/kg을 정맥주사하였다.
올레산과 메틸프레드니솔론 투여 후 각각 30분, 4시간, 24시간, 48시간, 72시간에 CT를 촬영 하였고 30분, 4시간, 24시간, 48시간, 72시간에 각 군마다 한마리씩 희생하여 병리학적 연관 성을 알아 보았다. CT 소견은 간유리음영, 폐경결, 폐간질의 비후로 나누어 분석하였고 분포, 범위, 위치를 분석하였다.
결과: 올레산에 의한 폐손상의 CT 소견은 주로 폐변연부에 위치한 경계가 좋지 않은 쐐기 모 양의 간유리음영 혹은 폐경결이며, 병리소견은 폐간질 혹은 폐포내 부종, 출혈, 응고괴사 였다.
30 분 CT 소견에서 폐의 중심부까지 미만성으로 분포하는 간유리음영과 폐간질의 비후가 I 군에서는 20%(n=2/10), II 군에서는 60%(n=9/15)에서 보여 차이가 있었지만 통계적으로 유 의한 차이는 없었다(p=0.09). 4 시간 CT에서 공기기관지조영상을 동반하는 폐경결이 II 군에 서는 38.5%(n=5/13), I 군에서는 22.2%(n=2/9)에서 나타나 차이가 있었고 공기기관지조영 상의 병리소견은 폐포내 출혈과 응고괴사였다. 병변의 범위는 I 군과 II 군 사이에 의미있는 차 이가 없었다(4, 24, 48, 그리고 72시간에p value는 각각 0.20, 0.14, 0.59, 그리고 0.46 이었 다). IIa 군과 IIb 군 사이에는 CT 소견에 차이가 없었고, III 군은 특별한 이상소견이 없었다.
결론: 고용량 스테로이드 투여한 군과 투여하지 않은 군 간에 올레산으로 유발된 폐병변의 범 위에 차이가 없어 급성호흡곤란증후군과 폐동맥지방색전증의 급성기에 고용량 스테로이드는 효과가 없을 것으로 생각된다.
1중앙대학교 의과대학 부속병원 영상의학과
이 논문은 2005년 중앙대학교 교내 연구비 지원에 의해 시행되었음.
이 논문은 2005년 9월 8일 접수하여 2005년 10월 25일에 채택되었음.
대상과 방법
대 상
국산 과립형 사료로 사육한 체중 1.8 kg에서 2.2 kg 사이의 정상 토끼 30 마리를 대상으로 하여 실험하였다. 올레산(cis- 9-octadecanoic acid, 0.891 g/mL, Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.) 0.2 mL와 생리식염수 0.8 mL를 귀정맥을 통하여 주 입한 10 마리 토끼를 I 군으로 하였고, 올레산과 함께 유메롤
Ⓡ(methyl prednisolone sodium succinate, 종근당, 서울, 한국) 을 투여한 15마리를 II 군으로 하였는데 II 군 중 10마리(IIa 군)는 올레산 투여 직전에 메틸프레드니솔론 30 mg/kg를 0.8 mL의 생리식염수와 섞어 주입하였고 5마리(IIb 군)는 올레산 주입 6 시간 전과 직전에 각각 메틸프레드니솔론 30 mg/kg를 0.8 mL의 생리식염수에 섞어 정맥 주사하였다. 나머지 5 마 리(III 군)는 올레산을 투여하지 않고 메틸프레드니솔론 30 mg/kg 만을 주입하여 메틸프레드니솔론에 의한 폐의 변화를 보았다.
I 군, IIa 군, IIb 군 그리고 III 군 토끼 한 마리씩을 30 분, 4시간, 24시간, 48시간, 72시간에 희생하였다. III 군과 II 군 의 희생되지 않고 남아 있는 토끼에 대해서 12시간마다 30 mg/kg의 메틸프레드니솔론을 정맥 주사하였고, I 군 토끼에는 0.8 mL의 생리식염수를 12시간마다 정맥 주사하였다.
방 법 토끼의 마취
토끼의 둔부에 케타민(ketamine hydrochloride, 유한양행, 서 울, 한국, 50 mg/mL)과 럼푼(Rompun, xylazine hydrochloride, 바이엘 코리아, 서울, 한국, 23.32 mg/mL)을 각각 0.3 mL/kg 씩 섞어 둔부에 근육주사 하였으며 토끼가 움직일 때에 마취 유지는 처음 마취 용량의 반을 둔부에 추가로 주사하였다.
예방적 항생제 투여
세트라졸(ceftezole sodium, 삼진제약, 서울, 한국) 40 mg 을 매일 2회 12시간 마다 둔부에 근육 주사하여 폐감염을 예 방하였다.
흉부 CT
토끼를 마취시킨 후 I, II 군은 올레산 주입 전에, III 군은 메 틸프레드니솔론 투여 전에 흉부 CT를 시행하여 정상임을 확 인하였다.
I, II 군 토끼는 올레산을 정맥 주사 한 후 각각 30분, 4시 간, 24시간, 48시간, 72시간에 CT를 촬영하였다. III 군은 메 틸프레드니솔론 투여 후 같은 시간 간격으로 CT를 촬영하였 다. CT 촬영은 토끼를 마취 상태에서 복와위(prone position) 로 틀에 고정한 후 조영 증강 없이 자연 호흡 상태로 하였다.
Hispeed i/Pro (Ceneral Electronic Medical Systems, Milwaukee, U.S.A.)기종을 사용하였고 140 KVP, 170 mA, 절 편 두께 3 mm, 핏치(pitch) 1.2/1, 영상범위(field of view)
10 cm×10 cm으로 스캔하였고 연속 영상을 0.8초의 스캔 시 간으로 얻어 호흡에 의한 인공물을 최소화하였고 고해상 알고 리듬으로 재구성한 후 다양한 윈도우 설정으로 영상을 확인한 후 창간격(window width) 1100 HU, 창중심(window level) -350 HU으로 사진을 촬영하였다.
흉부 CT 소견의 분석
정맥내 약제 투여 후 추적 흉부 CT와 투여 전 CT를 비교 하여 이상 소견의 유무와 변화 양상을 2명의 방사선과 전문의 가 합의하여 판정하였다. 병변의 유형과 분포, 범위를 분석하 였다. 병변의 유형은 간유리 음영과 폐경결로 분류하였는데, 폐 병변의 증가된 고음영 아래로 폐혈관이 비추어 보이는 경우를 간유리음영, 폐혈관이 비추어 보이지 않는 정도의 고음영을 폐 경결로 분류하였다. 이러한 병변과 함께 공기기관지조영상 (air-bronchogram)이 동반되어 보이는지, 폐간질의 비후가 있 는지 살펴보았다. 폐경결과 간유리음영의 분포가 중심부 혹은 주변부인지 관찰하였고, 병변의 범위는 간유리음영과 폐경결 을 합하여 양쪽 폐야에 20% 이하, 20-40%, 40-60%, 60- 80%, 80-100%로 분류하였다. 두 군 간에 폐병변의 범위의 차이를 Fisher’s exact 법으로 통계 처리 하였다.
토끼의 희생
30분, 4시간, 24시간, 48시간, 72시간 CT 촬영 후 한 시간 내에 I 군, IIa 군, IIb 군, III 군에서 각각 한마리를 희생하여 병리학적 연관성을 알아보았다. 토끼에 마취제 3 mL를 미리 근육 주사하여 깊이 마취시킨 후 석시콜린(succinyl choline, 일성신약, 서울, 한국) 50 mg을 0.5 mL의 생리식염수에 녹여 정맥 주사하여 희생하였다.
병리 표본의 제작
희생시킨 토끼의 폐를 적출한 후 주사기로 10% 중성 포르 말린 용액을 기관에 주입하여 폐를 충분히 팽창시킨 후 기관 을 막아 포르말린 용액에 담아 2일 이상 고정하였다. 고정이 끝난 폐조직은 흉부 CT에서 이상을 보인 부위를 중심으로 흉 부 CT 와 동일하게 축상면(axial scan)을 따라 절편을 얻었 으며 CT에서 이상 소견이 관찰되지 않았더라도 각 폐엽 당 한 개 이상의 표본을 얻어 파라핀에 포매하였다. 마이크로톰과 표 준 유리 슬라이드를 사용하여 조직 표본을 제작한 후 Hematoxylin - Eosin 염색을 하여 광학 현미경으로 관찰하 였다.
병리소견의 분석
두명의 병리과 의사가 합의하여 현미경 상으로 폐간질 부종 및 울혈, 폐포내 부종 및 출혈, 응고괴사(coagulation necro- sis), 혈관내혈전(intravascular thrombosis), 유리질막(hyaline membrane) 형성, 염증세포의 침윤, type II 폐세포의 증식과 섬유화 정도를 알아보았다. 병리학적 진단 기준은 광학현미경 40배 저배율 시야에서 전체 영역을 관찰하고 병변이 가장 심 한 영역을 100배로 확대하여 관찰하였을 때 전체 시야에서 각
항목에 해당하는 변화가 관찰되지 않은 경우를 음성, 25% 이 하로 관찰되었을 때를 경미(minimal), 25-50% 관찰되었을 때 를 경도(mild), 50-75% 관찰되었을 때를 중등도(moderate), 75% 이상 관찰되었을 때를 중증도(severe)로 분류하였다.
결 과
I 군 토끼의 CT 소견과 병리 소견
30분 CT에서 80%(n=8/10)는 폐 주변부에 주로 위치한 간 유리음영을 보였는데(Fig. 1), 이 중 5마리(n=5/8)는 적은 범 위의 폐경결이 동반되었고, 2마리(n=2/8)에서는 폐간질의 비 후가 동반되었다. 나머지 20%(n=2/10)에서는 미만성의 간유 리 음영과 폐간질 비후가 있었다. 병변의 범위는 20% 이하가 50% (n=5/10), 20-40%가 30% (n=3/10), 60-80%가 20%(n=2/10)였다. 미만성의 간유리 음영과 폐간질 비후가 있 었던 1 마리를 희생하였으며, 병리소견은 간질의 부종과 충혈 이 주소견이었고 경한 폐포내 부종이었다.
4시간 CT에서는 30분에서 보였던 간유리 음영이 일부 폐 경결로 바뀌고 간유리 음영도 더 진해지는 변화를 100%(n=
9/9)에서 보였다. 30분 CT에서 미만성 간유리음영을 보였던 한 마리도 다른 토끼와 비슷하게 폐주변부에 주로 위치한 간 유리음영과 폐경결을 보였다. 공기기관지조영상을 동반한 폐 경결이 22.2%(n=2/9)에서 있었으며 폐간질의 비후는 보이지 않았다. 병변의 범위는 20% 미만이 77.8%(n=7/9), 20-40%
가 22.2%(n=2/9) 였다(Table 1). 30분 CT와 비교하여 미만 성 간유리 음영을 보였던 1 마리를 포함하여 44.4% (n=4/9) 에서 병변의 범위가 감소하였고 0-20%의 범위를 보였던 11.1% (n=1/9)에 서 20-40%로 넓 어 졌 으 며 나 머 지 44.4%(n=4/9)에서는 변화가 없었다. 이중 1 마리의 병리 소 견은 30 분과 비교하여 폐간질의 부종과 충혈은 적었고, 폐포 내 부종 및 출혈과 함께 응고괴사와 염증세포의 침윤이 있었 다(Table 2).
24시간 CT에서는 100%(n=8/8)에서 간유리 음영으로 보 이던 부위 일부가 폐경결로 바뀌고 병변의 주변부에 있던 간
A B
Fig. 1. A CT scans of prone position in a rabbit obtained prior to and at 30 minutes after intravenous injection of 0.2 mL oleic acid (group I).
A. CT scan obtained prior to intravenous injection of oleic acid at the level of lung base shows no significant abnormality.
B. CT scan at the same level with A obtained at 30 minutes after intravenous injection of 0.2 mL oleic acid shows bilateral, ill-de- fined, wedge shaped ground glass opacities in peripheral portion of both lungs with interstitial thickening.
Table 1. CT Extent of the Lesions
Group Group I Group II
Time (h)
Extent (%) 0.5 4 24 48 72 0.5 4 24 48 72
00-020 05 7 07 07 06 05 06 05 06 05
20-040 03 2 01 00 00 01 06 06 03 02
40-060 00 0 00 00 00 02 01 00 00 00
60-080 02 0 00 00 00 05 00 00 00 00
80-100 00 0 00 00 00 02 00 00 00 00
No of rabbits 10 9 08 07 06 15 13 11 09 07
유리 음영은 감소하였다. 4시간 CT의 2마리 토끼에서 보이던 공기기관지조영상을 동반한 폐경결은 병변의 크기가 감소하였 으며 공기기관지조영상이 보이지 않았다. 병변의 범위는 4시 간에 20-40%를 보이던 2마리 토끼 중 1마리(12.5%)에서 감 소하였고 나머지 토끼에서(87.5%)는 변화가 없었다. 병리 소 견은 폐포내 부종과 출혈, 응고괴사와 함께 염증세포의 침윤 이었다.
48시간 후에는 100%(n=7/7)에서 간유리음영이 감소하는 소견을 보였고 폐경결의 경계는 분명해졌다. 이중 한마리의 병 리소견은 폐포내 부종 및 출혈과 응고괴사, 염증세포의 침윤 이었고 섬유아세포가 보이기 시작하였다.
72시간 후 CT에서는 100%(n=6/6)에서 병변의 양상과 범 위에 변화가 없었고, 병리 소견에서는 유리질막 형성과 type II 폐세포의 증식이 뚜렷하였다.
II 군 토끼의 CT 소견과 병리 소견
30분 CT에서 올레산 투여 직전에만 메틸프레드니솔론을 투 여한 토끼 10 마리(IIa 군) 중 40%(n=4/10)와 올레산 투여 6 시간 전과 직전에 메틸프레드니솔론을 투여한(IIb 군) 100%(n=5/5)에서 폐의 중심부까지 미만성으로 있는 간유리 음영과 폐간질의 비후를 보여 I 군에 비해 이러한 소견을 보 인 경우가 많았으나 통계적 유의성은 없었다(p=0.09) (Fig.
2). IIa 군의 60%(n=6/10)는 폐의 주로 주변부에 위치한 간 유리음영이 있었고, 이 중 2 마리(n=2/6)에서 폐경결이 동반 되었고, 2마리(n=2/6)에서 폐간질 비후가 동반되었다. 공기조 영상은 없었다. 병변의 범위는 0-20%가 33.3%(n=5/15), 20-40%가 6.7%(n=1/15), 40-60%가 13.3%(n=2/15), 60-80%가 33.3%(n=5/15) 그리고 80-100%인 경우가 13.3% (n=2/15)였다(Table 1).
IIa 군 토끼 중 폐주변부에 주로 병변이 있던 토끼 1마리와 IIb 군 토끼 중 미만성 간유리음영을 보인 1마리를 희생하였
A B
C
Fig. 2. CT scan of prone position, gross specimen and photomicrograph of a rabbit obtained at 30 minutes in a group IIb.
A. CT scans at the level of lower lung zone show dif- fuse, ill-defined ground glass opacities with minimal in- terstitial thickening.
B. Gross specimen shows multiple hemorrhagic foci in the surface of both lungs.
C. Photomicrograph shows interstitial congestion, alve- olar edema and hemorrhage with PMN infiltrations (×
100; hematoxylin-eosin stain).
다. 병리소견은 폐간질 부종과 충혈이 주소견이었고 폐포내 출 혈과 응고괴사가 특히 IIb 군에서 심하였고 염증세포의 침윤 이 동반되었다(Table 2).
4시간 후 CT에서 병변의 범위는 30 분 CT에서 미만성 간 유리음영을 보였던 8마리(n=8/8) 모두에서 감소하여 0-20%
가 4 마리(n=4/8), 20-40%가 3마리(n=3/8), 40-60%가 1 마리(n=1/8) 였다. 30분 CT에서 폐의 주변부에만 간유리음 영이 있었던 IIa 군 5마리(n=5/9) 중에서 2마리 토끼(n=2/5) 는 병변의 범위가 0-20%에서 20-40%로 증가하였고, 나머 지 3마리는 변화가 없었다. 병변의 범위는 I 군과 비교하여 유 의한 차이가 없었다(p=0.20). 100%(n=13/13)에서 간유리음 영은 감소하고 폐주변부는 폐경결로 변화한 양상을 보였는데, 병변의 범위가 20-40%였던 6마리 토끼 중 5마리에서 한쪽 폐에 공기기관지조영상을 동반한 폐경결이 있었다(Fig. 3). 폐 간질의 비후는 더 이상 보이지 않았다.
IIa 군과 IIb 군 토끼의 병리 소견은 폐간질 부종, 울혈과 함 께 폐포내 부종과 출혈, 경한 응고괴사와 염증세포 침윤이었 다.
24시간 CT에서 100%(n=11/11) 폐주변부에 위치한 폐경 결이 진해지는 변화를 보였고 간유리음영은 감소하였다. 병변 의 범위는 18.2%(n=2/11)에서는 각각 40-60%에서 20- 40%와 20-40%에서 0-20%로 감소하였고 9.1%(n=1/11) 에서 0-20%에서 20-40%로 넓어졌으며 72.7%(n=8/11)에 서는 변화가 없었다. 20-40%의 병변을 보인 6마리 모두에서 공기기관지조영상이 동반되었다. 병변의 범위는 I 군과 비교하 여 차이가 없었다(p=0.14).
IIa와 IIb 군 토끼 2 마리의 병리 소견은 4시간과 비교하여 응고괴사와 염증세포 침윤이 심해진 소견이었다.
48시간 CT에서는 100%(n=9/9)에서 병변의 주변부에 있 던 간유리 음영이 줄어 폐경결의 경계가 뚜렷해진 것 외에 큰 변화가 없었다. 병변의 범위는 22.2%(n=2/9)에서 20-40%
에서 0-20%로 감소하였고 77.8%에서는 변화가 없었으며 I 군과 차이가 없었다(p=0.59). 병리 소견에서는 유리질막형성
과 type II 폐세포를 볼 수 있었다.
72시간 후 CT에서는 병변의 범위와 양상에 변화가 없었고, I 군과 비교하여 병변의 범위에 차이가 없었다(p=0.46). 병리 소견에서는 유리질막형성, type II 폐세포와 섬유아세포의 증 식이 뚜렷하여졌다.
III 군 토끼의 CT소견과 병리소견
올레산 투여 없이 메틸프레드니솔론만 정맥 주사한 5마리 토끼는 처음 메틸프레드니솔론 주사 후 30분, 4시간, 24시간, 48시간, 72시간 CT 에서 이상 소견이 없었고, 병리 소견에서 도 30분에 경미한 폐간질 부종 있었던 것 외에 정상 소견을 보였다.
고 찰
급성호흡곤란증후군(Acute Respiratory Distress Syn- drome)은 패혈증, 폐렴, 심한 외상등의 선행요인이 있는 환자 에서 임상적으로는 호흡곤란과 심한 저산소증이 있으면서 양 측성의 폐침윤이 단순촬영에서 보이고 수압성 폐부종(hydro- static pulmonary edema)이 배제되면 진단할 수 있다.
급성호흡곤란증후군을 연구하기 위한 동물실험의 모델로 올 레산을 사용할 수 있다. 폐손상 기전은 유리 지방산의 일종인 올레산이 폐실질에 직접적인 독성(direct toxicity)을 보이기 때문이다. 폐동맥 지방색전증 (pulmonary fat embolism syndrome)이 외상 당일에 발생하지 않고 24 시간에서 48 시 간 정도의 잠복기 후에 발생하는 이유로 폐실질에 직접적인 독성이 없는 중성지방이 유리지방산으로 바뀌는 데 걸리는 시 간으로 설명한다(13). 올레산 투여로 유발된 폐손상이 폐동맥 지방색전증에서 나타나는 폐손상이나 폐렴, 쇼크 등에 의한 급 성 호흡부전과 유사한 생리학적 및 병리학적 변화를 보이는 것으로 알려져 있다(1).
급성호흡곤란증후군은 특이한 치료법이 없어 기계적 환기, 수액치료, 스테로이드의 투여 등의 보존적 치료가 주가 된다.
Table 2. Summary of the Lesions in Light Microscopy
Groups Group I Group IIa Group IIb
Pathologic findings 0.5* 4 24 48 72 0.5 4 24 48 72 0.5 4 24 48 72
Intravascular thrombosis - - - -
Interstitial congestion 2+ 1+ - - - 3+ 2+ 2+ - - 3+ 2+ 2+ 2+ -
Interstitial edema 2+ 1+ - - - 1+ 1+ - - - 2+ 2+ 3+ 3+ -
Alveolar edema 1+ 2+ 2+ 3+ 2+ - 2+ 2+ 4+ 2+ 2+ 1+ 3+ 3+ 3+
Alveolar hemorrhage - 2+ 2+ 2+ 2+ 1+ 2+ 2+ 2+ 1+ 3+ 2+ 2+ 2+ 3+
Coagulation necrosis - 1+ 2+ 3+ 4+ 1+ 1+ 2+ 3+ - 1+ 2+ 1+ 2+ 3+
Intraalveolar macrophage - 1+ 1+ 2+ 3+ - - 1+ 2+ 2+ - 1+ 1+ 2+ 2+
PMN infiltration - 1+ 2+ 2+ 2+ - 1+ 2+ 2+ 2+ 2+ 1+ - 1+ 3+
Hyaline membrane - - - - 1+ - - - 1+ 1+ - - - 1+ 2+
Type II pneumocyst - - - - 1+ - - - 1+ - - - 2+
Fibroblast proliferation - - - 1+ 4+ - - - - 3+ - - - - 3+
Note.- 1+: minimal, 2+: mild, 3+: moderate, 4+: severe PMN infiltration: polymorphonuclear leukocyte infiltration
* mean time (hour) after oleic acid injection.
급성호흡곤란증후군에 스테로이드가 효과가 있는 지에 대한 찬성과 반대를 시사하는 여러 연구가 있었다(1-12). 그러나 급성호흡곤란증후군의 호전 여부를 객관적으로 평가할 수 있 는 수단인 CT를 사용하여 고용량 스테로이드 치료의 효과를 판정한 논문은 없었다. 급성호흡곤란증후군이 발생한 환자의 예후에 중요한 분기점이 되는 급성기(3-4 일간) 동안 고용량 의 스테로이드를 투여한 군과 투여하지 않은 군간의 CT소견 의 차이를 알아보는 것은 큰 의미가 있다.
개를 대상으로 폐의 한 부위에 CT를 시행한 Hedlund 등의
연구에 의하면, 올레산에 의해 유발된 폐손상의 초기 CT 소 견은 폐의 주변부에 보이는 음영 증가이며, 90분까지 관찰 하 였을 때 점차 폐병변의 음영이 증가되는 것으로 보고되고 있 다(8). 이 연구는 전체 폐에 대해 CT를 시행하지 않았고 90 분까지만 영상을 얻는 제한점이 있었다. 이번 연구에서도 올 레산만 투여한 I 군 토끼 10 마리 중 8 마리(80%)에서의 주 소견은 30 분에 주변부에 위치한 간유리 음영과 폐경결이었 고, 시간이 지남에 따라 간유리 음영의 범위는 약간씩 감소하 고 음영이 증가하여 폐경결로 바뀌는 양상을 보였으나 2 마리
A B
C D
Fig. 3. CT scans of prone position obtained at 0.5, 4 and 24 hours and photomicrograph of a rabbit in a group IIb.
A. At 0.5 hours, CT scan at the level of middle lung zone shows peripheral, ill-deifned ground glass opacities with mild interstitial thickening.
B. At 4 hours, CT scan shows that the ground glass opacities are markedly increased in extent and density and a part of ground glass opacities are changed into consolidations with air bronchogram.
C. The extent of these lesions is mildly decreased at 24 hours.
D. A photomicrograph shows coagulation necrosis in peripheral portion and alveolar edema and hemorrhage with interstitial con- gestion in central portion of the lung (×40; hematoxylin-eosin stain).
(20%) 토끼에서는 초기에 미만성 간유리음영을 보여 차이가 있었다. 이러한 폐병변은 치유되면서 섬유화한다고 알려져 있 으며, 이번 연구에서도 병리소견에서 올레산 주입 48시간부터 섬유아세포의 증식을 볼 수 있었다.
폐동맥 지방색전증의 예방에 골절의 조기 정복 및 고정과 수액요법이 도움이 되는 것으로 알려져 있으며, 통증 치료, 호 흡 부전이 있는 경우 교정을 위한 기계적 인공호흡 등 다양한 보존적 치료법이 있다. 그러나 이러한 보존적 요법으로도 저 산소증이 교정되지 않을 경우, 여러가지 약물 치료법이 제안 되었는데, 알코홀로 지방분해효소를 억제하여 유리지방산을 감 소시키거나, 헤파린으로 지방분해효소의 작용을 증가시켜 체 내 순환 지방의 양을 감소시키거나, 고장성 글루코우즈로 혈 중 유리지방산을 감소시킨다는 연구가 있었고, 혈관 색전을 감 소시키기 위해 덱스트란, 알부민, 아스피린 등 항혈소판 제제 에 대한 연구가 있었으나 큰 효과는 없다고 알려졌다(13-15).
급성호흡곤란증후군이나 심한 폐동맥 지방색전증 증상을 보 이는 환자가 보존적 치료에 반응하지 않을 때 스테로이드의 사용이 고려되고 있으나 고용량의 스테로이드 사용시 위장관 출혈, 감염, 골절의 유합 지연 등 심각한 합병증이 보고되어 주 의를 요한다고 하였다(6). 저용량 혹은 고용량의 스테로이드 가 폐동맥 지방색전증이나 급성호흡곤란증후군의 치료 혹은 고위험군에서 예방에 효과적이며 사망률을 감소시킨다는 여러 임상적 혹은 실험적 논문이 있는데(2, 5, 6, 11, 16-18) 스 테로이드를 전처치한 경우는 백혈구의 라이소좀(lysosome) 막 을 안정화 시켜 백혈구에서 나오는 단백분해효소에 의한 폐손 상을 줄이고(4), 올레산에 의한 폐손상이 이미 일어난 경우는 스테로이드가 손상의 복구시 일어나는 type II 폐세포를 증가 시켜 폐포벽을 안정화 시키는 것으로 생각되었다(7).
그러나 스테로이드의 정확한 작용기전에 대하여는 아직 알 려지지 않았으며, 고농도 메틸프레드니솔론이 급성호흡곤란증 후군 고위험군에서 임상 증상과 폐기능 지표의 개선에 효과가 없으며, 감염과 사망률을 높인다는 임상보고가 있다(19-21).
또한 Brick 등은 시멘트를 이용한 관절성형술(cemented arthroplasty)로 폐동맥 지방색전증을 유발한 개에서 프레드니 솔론을 예방적으로 투여한 군과 투여하지 않은 군 간에 1시간 이내에 급성 폐손상의 지표로 사용되는 혈중 prostanoid 생성 물과 폐혈관 저항(resistance), 저산소증에 차이가 없었다고 하였다(9, 10). 또 올레산으로 유발된 폐손상의 치료에 덱사 메타존을 기도내 투여와 복막강내 주입의 비교 연구에서 복막 강내 주입의 경우 치료하지 않은 군과 비교하여 치료 효과가 없다고 하였다(22). 또한 Shiue 등은 올레산으로 폐손상을 유 발하기 4일전부터 폐손상 유발 후까지 치료 용량의 프레드니 솔론 혹은 덱사메타존을 투여한 쥐에서 1일 후에는 폐손상이 치료하지 않은 군에 비하여 적어 병리적으로 폐간질 혹은 폐 포내 부종 및 출혈의 감소와 염증세포의 감소가 있으며, 임상 적으로도 폐 순응도가 치료하지 않은 군에 비하여 높았으나, 3일과 7일 후에는 치료받지 않은 군에 비해 병리적으로는 보 다 심한 부종과 출혈이 있었고, 염증세포의 침윤도 심하였으 며, 폐 순응도(compliance)도 떨어졌다고 하였다(11).
CT를 이용한 본 연구에서는 30 분에 전체 폐의 40% 이상 을 차지하는 간유리음영과 폐간질의 비후가 I 군 토끼에서는 20%(n=2/10)에서 있었고, 메틸프레드니솔론을 투여한 15 마 리 토끼(IIa 군) 중 60%(n=9/15)에서 있었으며, 특히 메틸프 레드니솔론을 미리 투여한 100%(n=5/5)에서 모두 이러한 소 견을 보였다. 병리 소견은 폐포내 부종과 충혈이 메틸프레드 니솔론은 투여한 군에서 보다 심하였으나 중심부에는 주로 폐 간질의 부종과 충혈이었다. 4시간 추적 CT에서 이러한 간유 리 음영과 폐간질의 비후가 확연히 감소하는 양상을 보였으며 일시적인 폐부종 혹은 폐출혈에 의한 소견일 가능성이 있다.
메틸프레드니솔론을 예방적으로 투여한 군(IIb 군)에서 특히 이러한 소견이 보인 이유는 메틸프레드니솔론 미리 투여하기 위해 다른 군보다 더 주입한 양이 1 mL에 불과해 전체 투여 양이 많아서 발생한 폐부종보다는 IIb 군 토끼에서 육안적으 로도 심한 폐출혈이 있었으므로 메틸프레드니솔론에 의해 폐 출혈이 유발되었을 가능성이 있을 것으로 생각된다. 그러나 메 틸프레드니솔론만 투여한 군은 정상 소견을 보였으므로 고용 량의 스테로이드가 올레산에 의한 폐손상을 악화시켰을 가능 성이 있다. I 군 토끼 중 22.2%(n=2/9) 마리에서 4시간 CT 에 공기기관지조영상을 동반한 폐병변이 있었으며 24시간에 는 병변의 범위가 감소하여 더 이상 볼 수 없었다. II군 토끼 에서는 46.2%(n=6/13)에서 4시간 CT에 공기기관지조영상을 동반한 폐경결이 있었 차이가 있었다. 병리학적으로는 메틸프 레드니솔론을 투여한 군에서 폐포내 출혈 및 괴사를 동반한 폐포내 부종이 보다 광범위하게 있었고 다른 차이점은 없었다.
메틸프레드니솔론 투여군에서 보다 초기부터 보이는 광범위한 폐포내 부종과 출혈의 소견은 앞서 언급한 스테로이드의 예방 적 투여가 초기에는 폐손상을 줄인다는 Shiue 등의 연구와는 차이가 있다(11). 이 연구에서는 올레산 투여 4일전부터 스테 로이드를 투여하였으며, 본 연구에서 6시간 전 혹은 직전에 스 테로이드를 투여하여 미처 예방효과를 나타내지 못했을 가능 성이 있으나 Wertzberger 등의 올레산 주입 후 24시간에 쥐 의 폐에서 스테로이드로 전처치한 쥐가 병리학적으로 폐부종 이나 출혈이 적었다는 보고나 Kreis 등의 저용량 메틸프레드 니솔론(3 mg/kg)을 올레산 투여시 동시에 정맥 주입한 군에 서 4 시간까지 PaO2가 현저히 높고 병리적으로도 보다 경미 한 폐출혈과 충혈을 보였다는 보고와도 상반된다(2, 5, 11).
스테로이드 투여 후 출혈 소인이 발생했을 가능성도 있겠으나 대조군으로 메틸프레드니솔론만 투여한 군에서는 한 마리도 출혈이 보이지 않아 스테로이드 자체에 의한 출혈소인의 발생 은 가능성이 떨어지고 올레산에 의해 유발된 병변에 출혈을 유발했을 가능성이 있다.
48시간과 72시간에는 두 군 모두에서 CT 상 24시간 소견 과 비교하여 간유리 음영이 감소하고 폐경결의 경계가 명확해 지는 것 외에 큰 변화가 없었으며, 병리적으로도 유리질막형 성, type II 폐세포와 섬유아세포의 증식이 있었으나 초기부터 보인 소견들도 폐간질 부종와 충혈 외에는 대부분 지속적으로 볼 수 있었다.
폐동맥 지방색전증은 골절이 일어난 후 증상이 나타나기까
지 혈관내 중성지방이 유리지방산으로 분해되기까지 걸리는 시간 때문으로 생각되는 1-2일의 잠복기가 있는데, 심한 골 절이 있는 지방색전증의 고위험군 환자에서 미리 스테로이드 를 투여하면 지방색전증의 발생과 저산소증의 정도를 감소시 킨다는 여러 임상 보고가 있다. 본 연구에서는 앞서의 여러 연 구와 달리 고용량 메틸프레드니솔론의 투여로 초기에 CT에서 통계적 유의성은 없었으나 미만성 병변을 보인 경우가 많았으 며, 병리 소견에서는 폐출혈이 초기부터 있었다. 올레산 투여 후 4 시간 후부터 공기기관지조영상을 동반한 광범위한 폐경 결을 보인 경우가 II 군에서는 46.2%(n=6/13)이고 I 군에서 는 20%(n=2/10)마리로 메틸프레드니솔론을 투여한 군에서 보다 많아 고용량 메틸프레드니솔론이 올레산으로 유발된 급 성기 폐손상에 효과가 없을 것으로 생각된다. 급성호흡곤란증 후군의 치료 혹은 고위험군의 예방에도 효과가 없을 것으로 생각된다.
실제로 CT가 폐동맥 지방색전증 혹은 급성호흡곤란증후군 에서 심한 정도를 반영한다고 생각되지만 본 연구에서는 PaO2, PaCO2, 폐순응도 등 임상적 지표에 대한 연구가 동시에 이루 어 지지 않아 제한점이 있으며 몇 주간의 추적검사가 이루어 지지 않아 늦게 나타나는 스테로이드의 효과를 간과했을 가능 성이 있다. 다른 종류의 스테로이드에 대한 연구가 보완되어 야 할 것으로 생각된다.
결론적으로 올레산의 정맥 주입 후 CT 소견은 주로 폐변연 부에 위치한 경계가 좋지 않은 간유리음영 혹은 폐경결이었으 며, 올레산 투여 전에 고용량 스테로이드를 투여한 군에서는 초기에는 미만성의 간유리음영과 폐간질의 비후를 보이는 경 우가 많았고, 4시간과 24시간 후에는 공기기관지조영상을 동 반한 폐경결이 메틸프레드니솔론을 투여한 군에서 보다 많이 보여 통계적 유의성은 없었으나 폐손상이 보다 심한 양상이었 다. 또한 고용량 스테로이드 투여한 군과 투여하지 않은 군 간 에 올레산으로 유발된 폐병변의 범위에 차이가 없어 급성호흡 곤란증후군의 급성기나 폐동맥지방색전증에 스테로이드는 효 과가 없을 것으로 생각된다.
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Address reprint requests to : Seung Min Yoo, M.D., Department of Diagnostic Radiology, Chung-Ang University College of Medicine, PO Box 65-207, 3-Ga, Hangang-Ro, Youngsan-gu, Seoul 140-757, Korea.
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Effect of High Dose Steroids on Oleic Acid-induced Lung Injury in Rabbits: CT Findings1
Hwa Yeon Lee, M.D., Seung Min Yoo, M.D.
1Department of Diagnostic Radiology, Chung-Ang University Hospital
Purpose: The purpose of this study is to evaluate the therapeutic efficacy, on the basis of CT findings, of high dose methyl prednisolone for treating acute lung injury that was induced by oleic acid injection.
Materials and Methods: A total of 30 healthy rabbits (1.8-2.2 kg) were included in this study. Group I included 10 rabbits in which 0.2 mL oleic acid was injected through their ear veins. Group IIa included 10 rabbits in which 30 mg/kg methyl prednisolone and 0.2 mL oleic acid were intravenously injected at the same time.
Group IIb included 5 rabbits in which 30 mg/kg methyl prednisolone was injected 6 hours prior to the 0.2 mL oleic acid intravenous injection. The other 5 rabbits (Group III) were injected intravenously with 30 mg/kg methyl prednisolone without the oleic acid. After that, 30 mg/kg methyl prednisolone per every 12 hours was injected in the non-sacrificed rabbits of Group II and Group III. Nonenhanced Chest CT scans were per- formed prior to and 30 minutes, 4 hours, 24 hours, 48 hours, and 72 hours after the intravenous injection of oleic acid or methyl prednisolone. We randomly sacrificed one rabbit of groups I, II and III 30 minutes, 4 hours, 24 hours, 48 hours and 72 hours after CT scanning. The distribution, extent, and pattern of the lesions on the CT scan were analyzed. The analyzed pattern of the lesions was ground glass attenuation, consolidation and interstitial thickening. Pathologic correlation was then done.
Results: The main CT findings of Group I were peripheral, wedge shaped, ill-defined ground glass attenua- tions and/or consolidations. The pathologic findings of Group I were interstitial or intraalveolar edema, in- traalveolar hemorrhage and coagulation necrosis. Diffuse ground glass opacities with interstitial thickening were noted in 20% (n=2/10) of Group I and in 60% (n=9/15) of Group II at the 30 minute CT; however, there was no statistical difference between the two groups (p=0.09). Consolidations with air bronchogram were not- ed in 22.2% (2/9) of Group I and in 38.5% (5/13) of Group II at the 4 hour CT. The main pathologic findings of consolidations were intraalveolar hemorrhage and coagulation necrosis. There was no statistical difference in the extent of the lesions between Group I and Group II (p=0.20, 0.14, 0.59 and 0.46 at 4, 24, 48 and 72 hours, respectively). The CT findings of Group IIa and Group IIb were not significantly difference. The CT findings of Group III were normal in all 5 rabbits.
Conclusion: Because there was no significant difference for the extent of lung injury induced by oleic acid be- tween the group treated with high dose methyl prednisolone and non-treated group on CT scans, high dose steroid therapy for acute respiratory distress syndrome and pulmonary fat embolism may not be effective in the acute stage.
Index words :Embolism, fat Steroid Lung, CT
