서 론
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말단비대증은 비교적 드문 질환으로 지속적인 성장호르몬 분비로 인해 얼굴이나 손발의 말단부 및 내부 장기의 비대를 초래하며, 다양한 전신질환을 일으키는 질환이다. 대부분 뇌하 수체 전엽의 종양으로 인해 발생되며 흔히 심혈관계나 호흡기 계, 골격계 및 대사성 질환을 잘 동반하여 일반인보다 사망률 이 높은 것으로 알려져 있고 성장호르몬 및 인슐린양 성장인자 -1의 증가와 관련이 있다[1]. 말단비대증 환자에서는 대장용종 이나 대장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 갑상선암 등의 발생률 이 높다고 보고되며, 이 이외에도 혈액암, 식도암, 난소암 등이 동반된 예가 있었다[2,3]. 위암이 동반되었던 경우는 전세계적
접수일자: 2005년 11월 10일 통과일자: 2005년 12월 29일
책임저자: 장이선, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
으로도 보고가 드물었고 국내에서도 아직 보고된 예가 없었던 바, 저자들은 당뇨병이 있는 환자에서 말단비대증을 진단함과 동시에 조기 위암을 발견하여 이에 대해 수술을 시행한 1예를 경험하였기에 보고하고자 한다.
증 례
환 자: 서 O 범, 66세 남자
주 소: 일주일간의 어지러움증과 고혈압
현병력: 66세 남자환자로 당뇨병으로 개인의원에서 치료 중 에 내원 일주일 전부터 어지러움 지속되어 개인의원에서 검사 하였으나 원인을 밝히지 못해 본원으로 전원되었으며 외형상 말단비대증이 의심되어 입원하였다. 환자는 최근 들어 두통, 피로감, 및 심계항진을 종종 느꼈다고 하며, 시야 저하나 복시 등의 증상은 없었다.
과거력: 15년 전 당뇨병 및 고혈압 진단받고 약물복용 중이
말단비대증 환자에서 병발한 조기 위암 1예
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
박건우․이소영․손혜숙․장이선․김혜수․이종민․차봉연․이광우․손호영․강성구
A Case of Early Gastric Cancer Coincidentally Developed in a Patient with Acromegaly
Kyun-Woo Park, So-Young Lee, Hye-Suk Son, Yi-Sun Jang, Hye-Soo Kim, Jong-Min Lee, Bong-Yun Cha, Kwang-Woo Lee, Ho-Young Son, Sung-Koo Kang
Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea
ABSTRACT
Acromegaly is associated with an increased risk for a variety of cancers such as colon cancer, prostate cancer and breast cancer. However, there have been few reports of gastric cancer developing in an acromegaly patient. A 66-year-old man suffered with diabetes mellitus and hypertension for 15 years, and he visited the endocrinology department due to dizziness. On physical examination, the biochemical studies and the sella MRI, he showed the typical features of acromegaly with pituitary microadenoma. During the cancer screening studies to find the cause of anemia, early gastric cancer was diagnosed by pathologic examination of the tissue biopsies. We described the summary of characteristics of the patient and reviewed literature. (J Kor Soc Endocrinol 21:165~169, 2006)
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Acromegaly, Growth hormone, Early gastric cancer
며, 20년 전 십이지장 천공으로 개복수술을 시행한 적이 있었 다.
사회력, 가족력: 특이사항 없음
이학적 소견: 키 172 cm, 몸무게 65 kg, 내원 당시 혈압은 130/80 mmHg, 맥박은 80회/분, 호흡수는 20회/분, 체온은 36.7°C였다. 만성 병색 소견을 보였으나 의식은 명료한 상태 였다. 두경부 검사상 코와 입술의 비대 및 전두부 돌출이 관찰 되었고 시력의 저하나 시야 결손은 없었다. 흉부 청진상 심음 및 호흡음은 정상이었으며 복부 검사상에서 배꼽 주변으로 횡 축의 이전 수술 흔적이 보였고 압통이나 종괴는 없었다. 손가
락과 발가락이 약간 굵어져 있었다.
검사실 소견: 말초혈액 검사에서 백혈구 4000/mm3, 혈색소 11.4 g/dL, 혈소판 129,000/mm3 이었다. 생화학 검사에서는 공복 혈당은 98 mg/dL, BUN 23.8 mg/dL, creatinine 0.8 mg/dL, 총단백 5.0 g/dL, 알부민 2.8 g/dL, AST 20 IU/L, ALT 20 IU/L, 알칼리 인산분해효소 128 IU/L, 총콜레스테롤 158 mg/dL, 중성지방 90 mg/dL, 고밀도지단백-콜레스테롤 49.2 mg/dL, 칼슘 8.9 mg/dL, 인 4.2 mg/dL, 나트륨 138 mEq/L, 칼륨 4.4 mEq/L, 요검사상 요단백 음성, 요당 3+, 적혈구 0~1/HPF, 백혈구 0~1/HPF였다. 당화혈색소 9.5%, 식전
Table 1. GH response to 75 g oral glucose and TRH stimuli
0 min 30 min 60 min 90 min 120 min
GH (ng/mL) to 75 g OGTT 17.78 13.39 17.91 16.11 16.22 GH (ng/mL) to TRH stimulation test* 24.14 > 50 41.32 > 50
GH, growth hormone; TRH, thyrotropin releasing hormone.
* TRH 400 μg IV injection.
A
B
C
Fig. 1. Simple X-ray. A, Lateral view of the skull shows calvarial thickening, frontal bossing and enlargement of frontal sinus.
B, Sella cone view demonstrates widening of pituitary fossa. C, Foot lateral view shows thickened hill pad (27.1 mm).
C-peptide 1.36 ng/mL, 식후 C-peptide 3.93 ng/mL, 24시간 미세단백뇨 11.1 μg/min이었다. 혈중 철 149 ng/dL (정상:
50-160), total iron binding capacity 305 ng/dL (정상:
250-380), ferritin 103.4 ng/dL (정상: 12-150)였다. 기저 호르 몬 검사상 성장호르몬 24.14 ng/mL, 인슐린양 성장인자 (insulin-like growth factor, IGF)-I 1131.92 ng/mL (나이, 성 별에 따른 참고수치: 100-366)로 말단비대증이 의심되었다.
그 외 프롤락틴 17.59 ng/mL, 부신피질자극 호르몬 36.47 pg/mL, 코르티솔 9.43 μg/mL, 황체형성호르몬 9.08 IU/L, 난 포자극호르몬 11.18 IU/L, T3 0.85 nmol/L, free T4 1.39 ng/dL, 갑상선자극호르몬 1.92 μIU/mL로 다른 호르몬 수치는
정상이었다.
75 g 경구 당부하에 의한 성장호르몬 억제 검사에서 성장호르 몬이 억제되지 않았으며, 갑상선자극호르몬유리호르몬 자극 검사에서 성장호르몬의 증가소견이 보였다(Table 1).
방사선 소견: 단순 흉부 사진상 특이 소견은 없었고, 단순 두개골 사진상 하악 돌출은 보이지 않았으나, 전두골 돌출 및 두꺼워진 두개관 소견이 있었다(Fig. 1A). 터키안 원추 촬영에 서 뇌하수체 오목이 확장되었음을 관찰할 수 있었다(Fig. 1B).
족부 측면 촬영상 발뒷꿈치 연부 조직의 두께가 27.1 mm로 두 꺼워져 있었다(Fig. 1C). 터키안 자기공명영상 촬영상 13×9 mm의 경계가 명확한 거대선종이 뇌하수체의 우측에서 돌출 되어 있었다(Fig. 2). 빈혈 검사를 위해 시행한 위 내시경 검사 상 위축성 위염 및 장상피화생이 의심되어 전정부에서 조직검 사를 하였고(Fig. 3), 대장내시경 검사에서 용종을 포함한 기 타 이상소견은 보이지 않았다.
임상경과: 내시경을 이용한 경접형골하 뇌하수체 선종 절제 술 시행 후 특별한 합병증은 없었으며, 위내시경 조직검사상 선암 소견을 보였다. 복부 컴퓨터 단층촬영과 상부 위장관 조 영술을 시행하여 특별한 종괴나 림프절 비대 소견이 보이지 않 아 Billroth-II 위아전전제술를 시행하였다. 수술 후 조직 검사 상 점막에만 국한되고 림프절 전이가 없는 조기위암 IIb+C형 으로 진단되었다(Fig. 4). 수술 6주 후 시행한 혈중 성장호르몬 은 2.55 ng/mL였으며, 수술 후 9개월 후에 성장호르몬 4.4 ng/mL, IGF-1은 521 ng/mL이었다. 현재 환자는 특별한 약제 없이 혈압과 혈당은 정상범위에서 유지되고 있다.
고 찰
말단비대증은 성장호르몬 및 IGF-1의 증가로 인해 단순히 Fig. 2. Sella MRI. Coronal image demonstrates 13×9 mm
sized well defined low signal intensity mass in the right side of pituitary gland.
Fig. 3. Gastrofiberscopy reveals nodularity in the antrum after indigocarmine spray. Biopsy was done at anterior wall side of antrum.
Fig. 4. Pathology of the stomach after operation. It shows well-differentiated adenocarcinoma with mucosal extension with clear resection margin. There are no vascular, lymphatic or perineural involvement (H&E stain, ×40).
외형상의 변형만 일으키는 것이 아니라, 심혈관계, 대사계, 호 흡기계, 골격계 및 악성종양 발생 등의 전신적인 합병증을 일 으켜 사망률을 증가시키기 때문에 중요한 질환이다. 심근병증, 심부전, 고혈압, 좌심실 비대, 부정맥 등과 같은 심혈관계 질환 에 의해 말단비대증 환자의 60%가 사망한다고 알려졌으며, 호 흡기계 질환에 의해 25%, 악성종양에 의해서는 15%가 사망 하는 것으로 보고되고 있다[1]. 특히 높은 성장 호르몬 수치, 고혈압, 심장질환이 사망률과 관련이 높아 이들을 잘 조절하면 사망률을 향상시킬 수 있을 것으로 본다[4].
성장호르몬은 주로 간에서 생성되는 IGF-1의 중재에 의해 성장 효과를 나타내는 것으로, IGF, 인슐린양 성장인자 결합단 백(IGF-binding protein, IGFBP), 인슐린양 성장인자 protease 등이 체내 성장 및 세포분열 조절에 관여한다. IGF는 순환계에 서 IGFBP와 결합한 형태로 존재하며, 표적장기에서 protease 에 의해 IGFBP가 분해되면서 IGF가 배출되게 되고 이는 강력 한 분열촉진 인자로써 여러 작용을 하게 된다[5]. 말단비대증 환자에 있어 체부 말단의 성장 및 전신적인 합병증 발생은 성 장호르몬과 IGF-1, IGFBP, 특히 혈중에 가장 많이 존재하는 IGFBP-3등과 밀접한 관련이 있다고 알려져 있으며, 악성종양 발생과의 연관성에 대해서도 많은 연구가 되고 있다[6~8].
IGF-1는 수용체와 결합하여 Ras/Raf/MAP kinase, PI-3 kinase/protein kinase B (PKB)를 포함한 다양한 신호체계를 통하여 세포 증식을 촉진하게 되고, 또한 활성화된 PKB 체계 는 BAD (pro-apoptotic protein family)를 인산화시키며, 인산 화된 BAD는 14-3-3 단백질과 결합하여 Bcl2 단백질의 중화 를 막아 세포자연사를 억제하는 역할을 한다고 하였다[6]. 또 한 세포주기에서 G1기에서 S기로 넘어가 DNA를 합성하는 단계에 IGF-1이 진행인자의 하나로 작용하여 세포증식을 촉 진하는 역할을 하게 되고[7], 최근에는 IGF-1이 대장암 세포의 vascular endothelialgrowth factor (VEGF)의 발현을 자극한 다는 것이 알려져서 말단비대증에서 대장암이 많이 발생하는 하나의 기전으로 밝혀지게 됐다[8]. IGFBP-3를 외부에서 주 입했을 때 Hs578T 유방암세포의 성장이 억제됨이 관찰되었 고, 이로써 IGFBP-3가 IGF-1이 결합하는 수용체와는 다른 세 포표면의 단백질과 결합하여 세포성장에 직접적인 효과를 보 인다는 것을 증명하였다[9]. 즉 IGF-1/IGFBP-3의 비율이 증 가할수록 암 발생은 증가하게 되고, 이는 말단비대증에서 대장 암, 전립선암, 유방암, 폐암 등의 발생률이 높은 것과 관련이 있다고 알려졌다[2,3,5].
말단비대증과 위암이 동반되었던 예는 세계적으로도 드물 어서 그 연관성에 대해서 정확히 알려진 바가 없는데, 미국에 서 전체 1041명의 말단비대증 환자 중 암이 동반되었던 116명 중에 4명만이 위암이 발생했다고 보고했으며[10], 위암 발생 률이 높은 일본에서도 1983년 이후로 말단비대증 환자에서 10 명만이 위암이 발생했다고 보고했다[11]. 스페인의 경우 1997 년 이후로 등록한 1219명의 말단비대증 환자를 분석한 결과
단지 4명만이 위암이 발생하였다[12]. 일본에서는 일반인의 위암 유병률이 1000명당 1.1명인데 반해 말단비대증 환자들 에 있어서는 1000명당 3.6명이라는 비교적 높은 유병률을 가 지며, 일반인은 60대의 고령에서 나타나는데 비해 말단비대증 과 동반된 위암 환자들은 20대 2명, 40대 3명 등 비교적 젊은 나이에서 발생하는 특징을 보였다[13]. In vitro에서 사람의 위 암세포가 자체적으로 IGF-II를 분비하고, 외부에서 투여한 IGF-I 및 IGF-II에 반응하여 위암세포가 성장한 연구가 있으 며[14,15], 위암조직의 세포와 그 주위의 점막에서 IGF-1 mRNA 및 type I IGF 수용체의 mRNA 발현이 관찰되었다 [16]. 한편 IGF-1에 반응하여 세포 증식을 보이지 않는 위암 조직의 경우 자체적으로 생성된 IGFBP가 IGF-I과 상호작용 함으로써 IGF-I의 세포증식 효과를 상쇄하기 때문이라고 밝혀 냄으로써[17], IGF-I뿐 아니라 IGFBP도 위암 발생에 관여한 다고 하였다. 실제로 위암이 동반된 말단비대증 환자에서 위암 조직과 그 주위 점막에서 IGF-I과 IGF-I 수용체 mRNA의 발 현이 관찰되었다[11].
아직까지 우리나라나 전세계적으로 말단비대증과 위암이 동반된 환자들의 보고가 드물어 두 질환의 관련성을 입증하는 데에는 한계가 있다. 향후 추가적인 분자생물학적인 연구와 전 향적인 환자의 추적관찰을 통해 이러한 관계가 더욱 명확하게 밝혀질 수 있을 것으로 생각된다.
요 약
말단비대증 환자에서는 여러 가지 종양이 발생한다는 연구 결과가 있었으나 위암이 동반된 예는 현재까지 드물게 보고되 고 있으며, 아마도 증가된 성장호르몬 및 인슐린양 성장인자-I 의 수치가 지속적으로 암세포의 분화에 관여하는 것으로 추측 되고 있다. 저자들은 당뇨병과 고혈압이 있는 환자에서 말단비 대증을 진단하고 동시에 조기 위암을 발견하여 수술한 예를 경 험하였기에 보고하는 바이다.
참 고 문 헌
1. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G: Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 25:102-152, 2004 2. Jenkins PJ: Acromegaly and Cancer. Horm Res 62
(suppl 1):108-115, 2004
3. Baris D, Gridley D, Ron E, Weiderpass E, Mellmkjaer L, Ekbom A: Acromegaly and cancer risk: a cohort study in Sweden and Denmark. Cancer Causes Control 13:395-400, 2002
4. Melmed S: Acromegaly and cancer: not a problem? J Clin Endocrinol Metab 86:2929-2934, 2001
5. Marek B, Kajdaniuk D, Kos-Kudla B, Ostrowska Z, Niedziolka D, Janczewska-Kazek E: Acromegaly and the risk of cancer. Pathophysiology 8:69-75, 2001 6. Le Roith D: Regulation of proliferation and apoptosis
by the insulin-like growth factor I receptor. Growth Horm IGF Res 10(Suppl 1):S12-S13, 2000
7. Aaronson SA: Growth factors and cancer. Science 254:1146-1153, 1991
8. Akagi Y, Liu W, Zebrowski B, Xie K, Ellis LM:
Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human colon cancer by insulin-like growth factor-I. Cancer Res 58:4008-4014, 1998 9. Oh Y, Muller HL, Pham H, Rosenfeld RG:
Demonstration of receptors for insulin-like growth factor binding protein-3 on Hs578T human breast cancer cells. J Biol Chem 268:26045-26048, 1993 10. Ron E, Gridley G, Hrubec Z, Page W, Arora S,
Fraumeni JF Jr: Acromegaly and gastrointestinal cancer. Cancer 68:1673-1677, 1991
11. Hasegawa H, Onda M, Matsukura N, Naito Z, Maruyama H, Tokunaga A: Hemorrhagic gastric carcinoma in an acromegalic patient. J Nippon Med Sch 68:266-270, 2001
12. Mestron A, Webb SM, Astorga R, Benito P, Catala M, Gaztambide S, Gomez JM, Halperin I, Lucas-Morante T, Moreno B, Obiols G, Pablos PD, Paramo C, Pico A, Torres E, Varela C, Vazquez JA, Zamora J, Albareda M, Gilabert M: Epidemiology,
clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA). Eur J Endocrinol 151:439-446, 2004
13. Kiyoko A, Shouji S, Naoko S, Michio K, Takeshi O:
A rare case of gastric cancer in an acromegalic patient. J Gastroenterol 32:528-532, 1997
14. Thomson MA, Cox AJ, Whitehead RH, Jonas HA:
Autocrine regulation of human tumor cell proliferation by insulin-like growth factor II: an in-vitro model.
Endocrinology 126:3033-3042, 1990
15. Durrant LG, Watson SA, Hall A, Morris DL:
Co-stimulation of gastrointestinal tumour cell growth by gastrin, transforming growth factor α and insulin like growth factor-I. Br J Cancer 63:67-70, 1991 16. Chung CK, Antoniades HN: Expression of
c-sis/platelet-derived growth factor B, insulin-like growth factor I, and transforming growth factor α messenger RNAs and their respective receptor messenger RNAs in primary human gastric carcinomas:
in vivo studies with in situ hybridization and immunocytochemistry. Cancer Res 52:3453-3459, 1992 17. Guo YS, Beauchamp D, Jin GF, Townsend CM Jr, Thomson JC: Insulin like growth factor-binding protein modulates the growth response to insulin like growth factor 1 by human gastric cancer cells.
Gastroenterology 104:1595-1604, 1993
