Korean J Biol Psychiatry 2015;22(4):149-154
서
론
우울증은 환자의 기능에 많은 장애를 유발하며 재발이 잦 고, 만성적인 경과를 보이는 질환이다.1-3) 많은 환자들이 우울 삽화 사이의 기간에도 잔류 증상을 보이며, 환자의 15~20%
정도는 2년 이상 우울 증상이 지속되는 것으로 알려져 있 다.2) 우울증의 원인 규명과 치료제 개발에 많은 노력이 있어 왔으며, 지금까지 개발된 항우울제들이 효과가 있지만, 효능과 부작용 등에서 부족한 부분이 있다. 다양한 유발요인, 복잡한 증상 양상과 경과 등으로 인한 불분명한 신경생물학적 기전 등으로 많은 어려움이 있는 실정이다. 우울증의 원인 규명과 치료법 개발을 위해 여러 신경생물학적 기전들이 제시되고
있다.
단가아민 가설(monoamine hypothesis), 만성 스트레스 가 설(chronic stress hypothesis), 신경가소성 가설(neuroplas- ticity hypothesis), 그리고 후생유전학적 가설(epigenetic hy- pothesis) 등이 기분장애 발생의 신경생물학적 기전 가설들 중에 대표적인 것이다.4) 최근 기분장애의 발생에 중요성이 부각이 되고 있는 것이 신경가소성(neuroplasticity)과 세포 회복 탄력성(cellular resilience)의 이상이다. 많은 항우울제 들이 신경 영양작용(neurotrophic effect)과 신경세포 보호작 용(neuroprotective effect)을 통해서 항우울효과를 나타낸다 고 보고되고 있다.5) 글루타메이트(glutamate)는 포유류의 중 추신경계에서 가장 많이 분포하는 흥분성 신경전달물질(ex-
우울증 치료에서 빠른 효과와 적은 부작용을 가진
새로운 N-Methyl-D-Aspartate(NMDA) 수용체 길항제
단국대학교 의과대학 천안병원 정신건강의학교실,1 순천향대학교 의과대학 천안병원 정신건강의학교실2
최 범 성1 ·이 화 영2
Other N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists with a Rapid Onset of Action and Less Side Effect in the Treatment of Depression
Bum-Sung Choi, MD,1 Hwa-Young Lee, MD2
1Department of Psychiatry, Dankook University Cheonan Hospital, Dankook University College of Medicine, Cheonan, Korea
2Department of Psychiatry, Soonchunhyang Hospital Cheonan, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan, Korea
Mood disorder is a common psychiatric illness with a high lifetime prevalence in the general population. Many prescribed antidepres- sants modulate monoamine neurotransmitters including serotonin, norepinephrine and dopamine. There has been greater focus on the major excitatory neurotransmitter in the human brain, glutamate, in the pathophysiology and treatment of major depressive disor- der (MDD). Recently, ketamine, an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, has received attention and has been investigated for clinical trials and neurobiological studies. In this article, we will review the clinical evidence for glutamatergic dysfunction in MDD, the progress with ketamine as a rapidly acting antidepressant, and other N-methyl-D-aspartate receptor antagonist for treatment-resistant depression.
Key WordsZZMajor depressive disorder ㆍGlutamate ㆍNMDA receptor antagonist ㆍKetamine.
Received: September 25, 2015 / Revised: November 2, 2015 / Accepted: November 3, 2015 Address for correspondence: Hwa-Young Lee, MD
Department of Psychiatry, Soonchunhyang Hospital Cheonan, Soonchunhyang University College of Medicine, 31 Suncheonhyang 6-gil, Dongnam-gu, Cheonan 31151, Korea
Tel: +82-41-570-3871, Fax: +82-41-592-3804, E-mail: leehway@gmail.com
citatory neurotransmitter)이다. 대표적인 억제성 신경전달 물 질(inhibitory neurotransmitter)인 gamma-aminobutyric acid (이하 GABA)에 의해서, 글루타메이트에 의해 유발된 흥분성 신경전달(signal transduction)이 조절을 받고 있다.6) 그리고 흥분신호전달과 억제신호전달의 불균형은 불안장애, 우울증 의 발생에도 관련이 있다고 알려져 있다. 여기에는 글루타메 이트에 의한 흥분성 신호전달의 증가와 GABA의 억제성 신 호전달의 감소가 관여되는 것으로 생각된다. 그리고 뇌와 뇌 척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 글루타메이트의 농도 가 우울증 환자에서 정상보다 더 증가되어 있는 것도 관찰되 었다.7) 이처럼 글루타메이트 신경전달은 우울증 발생의 병태 생리에 중요한 역할을 하고 있으며 다수의 항우울제의 주된 작용도 글루타메이트 신경전달을 조절해서 나타난다.8)
글루타메이트 수용체와 관련된 기전을 연구하는 것은 우 울증의 기전 및 새로운 항우울제를 개발하는 데 매우 중요하 다. 여기에서는 이와 관련된 생물학적인 개념 설명과 새로운 항우울제 개발에 관한 최근 연구 결과들을 알아보고 우울증 치료에 어떻게 기여하고 있는지를 설명하고자 한다.
본
론
The glutamate system
글루타메이트 수용체는 포유류의 뇌에서 광범위하게 발견 되고 시냅스에서 가장 빠른 신경전달을 담당한다.9) 이런 이 유로 이전부터 다양한 연구가 있어 왔다. 여러 전기생리학적 인 연구와 유전학적 연구를 통해서 글루타메이트 수용체와 정신 질환의 연관성이 알려지게 되었다.10)11) 페넬진(phenel- zine)은 글루타메이트의 신경전달을 감소시켜 항우울 효과 와 함께 항공황 효과(antipanic effect)를 나타내는 것으로 알려져 있다.12) 따라서 글루타메이트의 분비를 억제시키고 시 냅스 후 흥분성을 감소시키는 것이 항우울 작용을 나타내는 기전들 중 하나라고 생각되고 있다.13) 또 N-methyl-D-as- partate(이하 NMDA) 길항제(NMDA antagonist)가 항우울 작용을 가지고 있는 것은 이러한 우울증의 글루타메이트 가 설을 입증하고 있으며, NMDA 수용체가 항우울제가 작용 목 표(action target)라고 여겨지고 있다.14) 신경세포로 양이온을 통과시키는 리간드 개폐 통로(ligand-gated ion channel)에 대한 연구가 글루타메이트 수용체 중에서 가장 많이 진행되 고 있다.9) 이들은 전기생리학적 및 약물학적 특성에 따라 α- amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (이하 AMPA) 수용체, NMDA 수용체, 그리고 kainate(이하 KA) 수용체로 나뉘어진다.15) 기저 상태에서의 신호전달을 조 절하는 데 AMPA 수용체가, 시냅스 가소성과 관련된 신호전달
을 조절하는 데 NMDA 수용체가, 해마(hippocampus), 대뇌 피질(cerebral cortex), 척추 신경(spinal cord) 등과 같은 제 한된 영역에서 흥분성 신호전달에 KA 수용체가 관여하는 것으로 알려져 있다.16-18)
현재까지 각 수용체들과 항우울제 작용 사이의 상호관련 성은 NMDA 수용체 이외에는 아직 분명하게 알려져 있지 않고 있으나, 많은 수용체 아형들이 존재하여 그 표현양식과 기능이 다양할 것으로 추정이 된다. NMDA 수용체는 NR1 아단위(subunit)와 NR2A-D 아단위로 구성되며, 시탈로프람 (citalopram) 등의 항우울제가 쥐의 뇌에서 NR1 및 NR2A-D 아단위를 암호화(encoding)하는 messenger ribonucleic acid(mRNA)의 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 장기간 에 걸친 항우울제 투여는 NMDA 수용체의 생리학적 성질을 변화시킨다고 알려져 있다.19) 항우울제를 장기간 사용한 연구 에서 설치류의 피질해마계(corticohippocampal)에서 NMDA 수용체의 기능과 밀도의 감소가 관찰되었고, 무작위 배정 임 상연구에서 ketamine 등의 NMDA 수용체 길항제는 임상적 으로 항우울 효과를 보였다.13)20-22) 스트레스 반응으로 Hy- pothalamic-Pituitary-Adrenal축에서 분비되는 glucocor- ticoid 호르몬에 의해 글루타메이트의 분비가 조절되기 때문 에, 글루타메이트는 스트레스에 아주 민감하다.23) 글루타메 이트계의 활성의 복잡한 패턴의 변화로 우울과 불안이 유발 될 수 있다.20)24) 다수의 연구에서 항우울제가 피질변연 구조 물(corticolimbic structure)에서 글루타메이트의 분비를 조절 하는 것으로 알려져 있다.20)22)25)
아울러 우울증 치료에서 글루타메이트계의 신경전달 정상 화가 신경가소성의 면에서 관심을 받고 있다. 여러 연구에서 글루타메이트의 신경가소성의 조절에 대한 주요 영향이 밝혀
졌다.26)27) 스트레스를 받을 때, 해마와 편도에서 세포 외 글루
타메이트의 농도가 증가하고, 비정상적으로 증가된 글루타메 이트의 농도는 해마의 용적과 해마 신경세포의 크기와 밀도 를 감소시키는 것으로 동물 연구에서 관찰되었다.28-30) 시냅스 공간(synaptic space)에서 글루타메이트 농도가 과잉 상승하 면, 글루타메이트 신경세포 수용체가 과잉 활성화되어 흥분 독성(excitotoxicity)이 유발된다.31) 그리고 NMDA 수용체 길 항제는, 과활성화 시에 신경재생을 감소시키는 NMDA 수용 체를 차단하여, 신경가소성에 대한 스트레스의 부정적 영향 을 예방한다.32) 따라서 글루타메이트계 신경전달의 조절은 신경가소성의 매우 중요한 요인 중 하나이다. 글루타메이트계 신경전달의 이상으로 기인한 신경가소성의 변화는 우울증과 관련된 신경세포 기능 이상으로 알려져 있다.22) 주요 우울증 환자를 대상으로 한 뇌영상 연구에서 기분장애의 발병 기전 과 전대상회(anterior cingulate)에서의 글루타메이트 신경전
달 이상이 관련되어 있다고 밝혀졌다.33)
Ketamine
케타민(ketamine hydrochloride)은 NMDA 수용체 길항 제로 주로 전신 마취 유도제 또는 일부 통증 조절 효과로 인 해 진통제로 쓰이는 약물이다.34) 이전의 연구에서 케타민 주 사 시에 정신병적 유사 증상, 해리 증상과 다양한 인지적 이 상 등이 관찰되었다. 이로 인해 조현병과 같은 정신병적 증상 에 NMDA 수용체의 기능저하가 원인이라는 가설이 제기되 었다.35) 케타민을 이용한 2000년의 연구에서 우울증을 가진 집단에게 소량의 케타민을 주사한 후 72시간 이내에 유의한 우울 증상의 호전이 관찰되었다.36) 케타민의 즉각적인 항우울 효과는 연구자들의 관심을 끌게 되었고, 이로부터 NMDA 수 용체 조절 약제가 우울증의 치료제로 주목을 받기 시작하였 다. 이후로 Zarate 등37)이 치료 저항성 우울증 환자 18명을 대 상으로 일회의 케타민 주사 후 우울 증상의 변화에 대한 연 구를 하였다. 주사를 맞은 후 110분 내에 우울 증상의 유의 한 개선이 관찰되었고, 다음 날 모든 대상군에서 항우울 효과 (response) 또는 우울 증상의 관해(remission)를 보였다. 그 러나 항우울 효과는 점점 감소되어 7일 후에는 대상군의 약 35%만이 그 효과가 지속되었다. 추가로 양극성 장애의 우울 삽화를 겪고 있는 환자를 대상으로 케타민의 효과에 대한 연구가 시행되었고, 여기에서도 우울증 환자군과 비슷하게 빠른 항우울 효과가 관찰되었다.38)39) 최근의 생물학적 연구에 서는 우울 관련 행동을 보이는 쥐에서 케타민을 주사했을 때, 우울 증상이 빨리 회복되었고, 뇌의 전전두엽에서 시냅스 수의 정상화 또는 증가 소견을 보이며 시냅스 생성 능력의 빠 른 증가가 관찰되었다. 케타민이 글루타메이트 신호전달을 강 화하여 포유류 라파마이신 표적(mammalian target of ra- pamycin, 이하 mTOR)을 포함한 여러 신호전달 과정을 활성 화하는 것이 기전으로 알려져 있다.40)
그러나 케타민의 빠른 항우울 효과에도 불구하고, 많은 대 상자에게서 해리 증상 혹은 미약한 정신병적 증상이 관찰이 된다. 이는 케타민의 정맥 투여와도 다소 관련이 있다. 이후 케타민의 안전성과 효능 연구가 시행되었고, 여기에서는 케타 민을 반복 투여 시에도 매 투여 시마다 정신병적 유사 증상 및 해리 증상은 수시간 이내 소실되는 것이 관찰되었다.41)
Other NMDA receptor antagonists in depression 빠른 항우울 효과가 있는 케타민을 항우울제로 사용할 때, 급성으로 나타날 수 있는 정신병적 유사 증상 및 해리 증상 과 장기간 사용 때 나타나는 신경독성과 높은 남용 가능성에 대한 주의가 요구된다. 이로 인해 우울증에서 더 부작용이
적거나 경구 투여 가능한 다른 NMDA 수용체 길항제가 연 구되고 있다.
NMDA 수용체 길항제인 메만틴(memantine)이 동물 연구 에서 유의한 항우울 효과를 보였다.42)43) 메만틴은 중등도 및 중증 알츠하이머 치매(Alzheimer’s dementia) 치료에 주로 사 용되는 약제이다. 임상에서의 메만틴의 첫 우울증 치료는 8 주 동안 행해진 이중-맹검, 위약 대조군 연구(double-blind, placebo-controlled study)였다. 그러나 5~20 mg/day의 메만 틴은 위약(placebo)에 비해 유의한 차이를 보이지 않았다.44) 메만틴은 양극성 장애의 우울삽화에서도 연구가 되었다. 100 mg 이상의 라모트리진(lamotrigine)에 치료 반응이 적은 양 극성 장애의 우울삽화 환자를 대상으로 한 8주의 무작위 위 약-대조군 연구가 행하여졌다. 4주에서 5~20 mg/day의 메 만틴은 위약에 비교해 더 나은 항우울 효과를 보였다. 그러 나 임상 종결 시인 8주에서는 위약에 비해 유의한 차이를 보 이지는 않았다.45) 2008년에 메만틴과 케타민 반복 사용의 항 우울 효과에 대한 사례 연구가 보고되었다. 치료 저항성 우 울증 환자에게 케타민을 2주 간격으로 투약하였으나 우울증 에 대해 유의한 효과를 보이지 않았다. 반복 투약으로 인한 중 독의 위험성으로 인하여 이후 4주 동안 5~15 mg의 메만틴을 투약하였다. 환자는 약물 치료 13주 후에 퇴원하였고, 약물 효 과는 6개월 동안 지속되었다고 보고하였다. 그러나 그 환자는 메만틴 외에도 6개의 정신과 약을 썼다.46) Gideons 등47)은 동 물에서 메만틴과 케타민의 구조적 차이에 대해 연구를 하였 다. 여기서 메만틴은 케타민과는 달리 유의한 항우울 효과를 보이지 않았다. 쥐의 해마 신경원(hippocampal neuron)을 이 용한 연구에서, 마그네슘 이온(Mg2+)이 없는 상태에서 케타민 과 메만틴 모두 NMDAR 매개 흥분성 흐름(NMDAR-me- diated excitatory currents)을 효과적으로 차단하였다. 그러 나 마그네슘 이온의 생리적 용량에서, 케타민은 eukaryotic elongation factor-2 kinase(eEF-2K)의 인산화(phosphory- lation)를 억제하여 뇌신경성장인자(brain derivated neurotro- phic factor, BDNF)의 발현을 증가시켰지만, 메만틴은 그러 하지 못하였다.
AZD6765(lanicemine으로 새로 명명됨)는 케타민과 유사 한 다른 NMDA 수용체 길항제이다. 케타민에 비해 NMDA 수용체 구속(trapping)이 낮아서, NMDA 수용체에 대한 개 폐 약물역동(on-off pharmacodynamics)이 더 큰 것으로 알려져 있다.48) 이로 인해 케타민에 비해 정신병적 유사 증상 이나 해리 등의 부작용이 적을 가능성이 있다. 치료 저항성 우울증 환자에서 AZD6765 150 mg의 주입은 정신병적 유사 증상이나 해리 증상의 증가 없이 위약에 비해 유의한 항우울 효과를 보였다. 그러나 그 효과는 케타민처럼 강력하거나 오
래 유지되지는 않았다. 위약의 15%에 비해 32%의 환자가 AZD6765에 반응하였고, 작용 효과는 110분 정도 유지되었다.
즉 AZD6765는 케타민에 비해 반응률이 더 적고, 관해율도 더 적고, 작용 시간도 더 짧은 것으로 보고되었다.49) 추가적 인 위약-대조군 연구에서, 치료저항성 우울증 환자에서 반 복적으로 두 가지 용량(50, 150 mg)의 AZD6765를 주사하면 부작용이 없는 항우울 효과를 보일 것으로 가정하였다. 임상 IIb기 연구 3주에서 AZD6765 투약군은 위약군에 비해 유의 한 항우울 효과를 보였다. 그러나 6주에서는 39%의 광범위 한 위약 효과로 위약과 차이를 입증하지 못하였다.50)
AZD6765 같은 구속력이 적은 NMDA 수용체 길항제처럼, 아형 특이적(subtype-specific) NMDA 수용체 길항제도 정 신병적 유사 증상이나 해리 증상 등이 더 적을 것으로 생각 되었다. Li 등51)의 연구에서 Ro 25-6981은 24시간 내에 빠른 항우울 효과를 보였다. 케타민과 비슷하게 빠른 시간 내에 mTOR을 포함한 시냅스 후 및 이차 전달 중재물(secondary messenger intermediaries)의 표현을 증가시켰다. 또한 Ro
25-6981의 항우울 효과는, mTOR을 억제하는 면역억제제인 라파마이신(rapamycin) 전 처치로 효과가 사라졌다.51) 동물 연구에서도 NR2B 선택적 길항제인 Ro 25-6981이 유의한 항우울 효과를 가졌다는 것이 알려졌다.52)
NR2B 선택적 수용체 길항제인 CP-101,606에 대해서도 항우울 효과에 대한 연구가 시행되었다. 치료 저항성 우울증 환자 30명을 대상으로 시행된 무작위 이중-맹검(double- blind), 위약-대조군 연구에서, 위약군의 20%와 비교해서 CP- 101,606군에서 60%의 높은 치료 반응률을 보였다. 추가로 임상 반응군의 78%가 적어도 1주일 이상 치료 반응을 유지 하였고, 해리 증상 같은 부작용도 관찰되지 않았다.53) 그러나 이 제제에 대한 추가 연구는 QTc 증가 같은 심혈관 부작용 가능성 때문에 중단된 상태이다.
추가로 NR2B 길항제인 MK-0657의 항우울 효과를 알아보 기 위한 연구도 시행되었다. 치료 저항성 우울증 환자에서 경 구의 효과를 평가하기 위해 무작위 이중-맹검, 위약-대조군, 교차 연구가 행하여졌다. 4~8 mg을 복용한 MK-0657군에서 Table 1. Glutamatergic compounds in randomized clinical controlled trials
Compound (glutamatergic target/
receptor) Study design Study
population Primary findings
Ketamine (noncompetitive/high affinity NMDA receptor antagonist)
Berman et al.36) pc, db, co, sd KET 0.5 mg/kg MDD (n = 6),
BPD (n = 1) Significant improvement in depressive symptoms within 72 h after KET infusion Zarate et al.37) pc, db, co, sd KET 0.5 mg/kg TRD (n = 17) 71% met response criteria and 29% met
remission criteria within 24 h of KET infusion ; 35% maintained response for at least 1 wk Diazgranados et al.39) pc, db, co, sd KET 0.5 mg/kg ;
(while on therapeutic VAL/LIT dose) BPD (n = 17) 42% met response criteria and 31%
met remission criteria within 24 h ; 71%
responded at some point during the trial Zarate et al.38) pc, db, co, sd KET 0.5 mg/kg ;
(while on therapeutic VAL/LIT dose) BPD (n = 14) 43% met response criteria and 29% met remission criteria within 24 h ; 79% of subjects responded at some point during the trial
Memantine (noncompetitive/low affinity NMDA antagonist)
Zarate et al.44) pc, db, 8 wk study (MEM 5–20 mg/d) MDD (n = 32) No difference in efficacy vs. PL Anand et al.45) pc, db, pg ; MEM augmentation
(5–20 mg/d) to LAM 100 mg or more per d, 8 wk study
BPD (n = 29) No statistically significant benefit of MEM augmentation of LAM ; post hoc
antidepressant effects during initial titration (4 wk)
CP-101,606 (NR2B subunit-selective NMDA receptor antagonist) Preskorn et al.53) Open-label trial with PAR + db single
infusion of CP-101,606 or PL TRD (n = 30) 60% met response for CP-101,606 at d 5 primary outcome measure MK-0657 (NR2B subunit-selective NMDA receptor antagonist [oral])
Ibrahim et al.54) pc, db, co, pilot (MK-0657 : 4–8 mg/d),
12 d study TRD (n = 5) Significant antidepressant effects were observed as early as d 5 with secondary measures (HAM-D, BDI) ; no effects noted with primary outcome measure (MADRS) BDI : Beck Depression Inventory, BPD : bipolar depression, co : crossover, db : double blind, HAM-D : Hamilton Rating Scale for De- pression, KET : ketamine, LAM : lamotrigine, LIT : lithium, MADRS : Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MDD : major de- pressive disorder, MEM : memantine, NMDA : N-methyl-D-aspartate, PAR : paroxetine, pc : PL controlled, pg : parallel group, PL : placebo, response : defined as 50% reduction in symptom rating scores, sd : single dose, TRD : treatment-resistant major depres- sion, VAL : valproate
위약군과 대비해서 빠르게는 5일째부터 항우울 효과가 나타났 다. Hamilton Depression Rating Scale(HDRS) 같은 우울증 평가 척도에서 항우울 효과가 입증되었지만, 주 결과 척도인 Montgomery-A°sberg Depression Rating Scale(MADRS)에 서는 효과가 관찰되지 않았다. 정신병적 양상이나 해리 증상 등의 부작용도 관찰되지 않았다.54) MK-0657은 CERC-301 로 재명명되어 현재 개발 중에 있다.
이상으로 언급된 우울증 치료제로서의 NMDA 수용체 길 항제에 대한 연구를 Table 1로 정리하였다.
결
론
우울증 치료제로 생체 아민(biogenic amine)을 조절하는 약제가 대부분을 차지해오고 있었다. 그러나 아직까지 상대적 으로 낮은 치료 반응성과 지연되어 나타나는 치료 반응 등이 해결해야 할 과제이다. 이런 이유로 케타민과 또 다른 새로운 NMDA 수용체 길항제가 연구되어 왔다. 새로운 NMDA 수 용체 길항제는 케타민에 비해 상대적으로 항우울 효과가 적 은 것으로 알려져 있지만, 해리나 정신증 유발 증상 같은 다 른 부작용이 적은 장점을 가진다. 더 많은 환자들이 치료에 성공적이기 위해서 부작용이 적고, 더 목표 정확성이 큰 새로 운 글루타메이트 항우울제의 개발은 매우 의미 있을 것이다.
중심 단어：주요우울증・글루타메이트・NMDA 수용체 길항제・
케타민.
Conflicts of interest
The authors have no financial conflicts of interest.
REFERENCES
1) Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshle- man S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psy- chiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19.
2) Montgomery SA, Bebbington P, Cowen P, Deakin W, Freeling P, Hallstrom C, et al. Guidelines for treating depressive illness with an- tidepressants: a statement from the British Association for Psycho- pharmacology. J Psychopharmacol 1993;7(1 Suppl):19-23.
3) Hirschfeld RM, Keller MB, Panico S, Arons BS, Barlow D, Davidoff F, et al. The National Depressive and Manic-Depressive Association consensus statement on the undertreatment of depression. JAMA 1997;277:333-340.
4) Massart R, Mongeau R, Lanfumey L. Beyond the monoaminergic hypothesis: neuroplasticity and epigenetic changes in a transgenic mouse model of depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2012;367:2485-2494.
5) Rajkowska G. Postmortem studies in mood disorders indicate al- tered numbers of neurons and glial cells. Biol Psychiatry 2000;48:
766-777.
6) Smiałowska M, Szewczyk B, Woźniak M, Wawrzak-Wleciał A, Do- min H. Glial degeneration as a model of depression. Pharmacol Rep 2013;65:1572-1579.
7) Hashimoto K, Sawa A, Iyo M. Increased levels of glutamate in brains from patients with mood disorders. Biol Psychiatry 2007;62:1310- 1316.
8) Feyissa AM, Chandran A, Stockmeier CA, Karolewicz B. Reduced levels of NR2A and NR2B subunits of NMDA receptor and PSD- 95 in the prefrontal cortex in major depression. Prog Neuropsycho- pharmacol Biol Psychiatry 2009;33:70-75.
9) Mayer ML, Westbrook GL. The physiology of excitatory amino ac- ids in the vertebrate central nervous system. Prog Neurobiol 1987;
28:197-276.
10) Chourbaji S, Vogt MA, Fumagalli F, Sohr R, Frasca A, Brandwein C, et al. AMPA receptor subunit 1 (GluR-A) knockout mice model the glutamate hypothesis of depression. FASEB J 2008;22:3129-3134.
11) Chang EH, Savage MJ, Flood DG, Thomas JM, Levy RB, Mahadom- rongkul V, et al. AMPA receptor downscaling at the onset of Al- zheimer’s disease pathology in double knockin mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:3410-3415.
12) Yang J, Shen J. In vivo evidence for reduced cortical glutamate-glu- tamine cycling in rats treated with the antidepressant/antipanic drug phenelzine. Neuroscience 2005;135:927-937.
13) Paul IA, Skolnick P. Glutamate and depression: clinical and preclin- ical studies. Ann N Y Acad Sci 2003;1003:250-272.
14) Skolnick P, Layer RT, Popik P, Nowak G, Paul IA, Trullas R. Adap- tation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors following anti- depressant treatment: implications for the pharmacotherapy of de- pression. Pharmacopsychiatry 1996;29:23-26.
15) Collingridge GL, Olsen RW, Peters J, Spedding M. A nomenclature for ligand-gated ion channels. Neuropharmacology 2009;56:2-5.
16) Bredt DS, Nicoll RA. AMPA receptor trafficking at excitatory syn- apses. Neuron 2003;40:361-379.
17) Malenka RC, Bear MF. LTP and LTD: an embarrassment of riches.
Neuron 2004;44:5-21.
18) Huettner JE. Kainate receptors and synaptic transmission. Prog Neurobiol 2003;70:387-407.
19) Boyer PA, Skolnick P, Fossom LH. Chronic administration of imip- ramine and citalopram alters the expression of NMDA receptor sub- unit mRNAs in mouse brain. A quantitative in situ hybridization study. J Mol Neurosci 1998;10:219-233.
20) Sanacora G, Rothman DL, Mason G, Krystal JH. Clinical studies implementing glutamate neurotransmission in mood disorders. Ann N Y Acad Sci 2003;1003:292-308.
21) Skolnick P, Legutko B, Li X, Bymaster FP. Current perspectives on the development of non-biogenic amine-based antidepressants. Phar- macol Res 2001;43:411-423.
22) Zarate CA Jr, Du J, Quiroz J, Gray NA, Denicoff KD, Singh J, et al.
Regulation of cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of mood disorders: role of the glutamatergic system. Ann N Y Acad Sci 2003;1003:273-291.
23) Erecińska M, Silver IA. Metabolism and role of glutamate in mam- malian brain. Prog Neurobiol 1990;35:245-296.
24) Manji HK, Gottesman II, Gould TD. Signal transduction and genes- to-behaviors pathways in psychiatric diseases. Sci STKE 2003;2003:
pe49.
25) Bonanno G, Giambelli R, Raiteri L, Tiraboschi E, Zappettini S, Musazzi L, et al. Chronic antidepressants reduce depolarization- evoked glutamate release and protein interactions favoring forma- tion of SNARE complex in hippocampus. J Neurosci 2005;25:3270- 3279.
26) Magariños AM, Deslandes A, McEwen BS. Effects of antidepres- sants and benzodiazepine treatments on the dendritic structure of CA3 pyramidal neurons after chronic stress. Eur J Pharmacol 1999;
371:113-122.
27) Magariños AM, McEwen BS. Stress-induced atrophy of apical den- drites of hippocampal CA3c neurons: involvement of glucocorticoid
secretion and excitatory amino acid receptors. Neuroscience 1995;
69:89-98.
28) Reznikov LR, Grillo CA, Piroli GG, Pasumarthi RK, Reagan LP, Fadel J. Acute stress-mediated increases in extracellular glutamate levels in the rat amygdala: differential effects of antidepressant treat- ment. Eur J Neurosci 2007;25:3109-3114.
29) Lowy MT, Gault L, Yamamoto BK. Adrenalectomy attenuates stress- induced elevations in extracellular glutamate concentrations in the hippocampus. J Neurochem 1993;61:1957-1960.
30) Lowy MT, Wittenberg L, Yamamoto BK. Effect of acute stress on hippocampal glutamate levels and spectrin proteolysis in young and aged rats. J Neurochem 1995;65:268-274.
31) Mark LP, Prost RW, Ulmer JL, Smith MM, Daniels DL, Strottmann JM, et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neuroimaging. AJNR Am J Neuroradiol 2001;22:1813- 1824.
32) Cameron HA, McEwen BS, Gould E. Regulation of adult neurogen- esis by excitatory input and NMDA receptor activation in the den- tate gyrus. J Neurosci 1995;15:4687-4692.
33) Auer DP, Pütz B, Kraft E, Lipinski B, Schill J, Holsboer F. Reduced glutamate in the anterior cingulate cortex in depression: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study. Biol Psychiatry 2000;
47:305-313.
34) Schmid RL, Sandler AN, Katz J. Use and efficacy of low-dose ket- amine in the management of acute postoperative pain: a review of current techniques and outcomes. Pain 1999;82:111-125.
35) Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP, Freeman GK, Delaney R, Bremner JD, et al. Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antago- nist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. Arch Gen Psychiatry 1994;51:199- 36) Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Char-214.
ney DS, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed pa- tients. Biol Psychiatry 2000;47:351-354.
37) Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Lucken- baugh DA, et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate an- tagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychia- try 2006;63:856-864.
38) Zarate CA Jr, Brutsche NE, Ibrahim L, Franco-Chaves J, Diazgra- nados N, Cravchik A, et al. Replication of ketamine’s antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial.
Biol Psychiatry 2012;71:939-946.
39) Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspar- tate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2010;67:793-802.
40) Duman RS, Li N, Liu RJ, Duric V, Aghajanian G. Signaling path- ways underlying the rapid antidepressant actions of ketamine. Neu- ropharmacology 2012;62:35-41.
41) aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS, et al. Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2010;
67:139-145.
42) Réus GZ, Stringari RB, Kirsch TR, Fries GR, Kapczinski F, Roesler R, et al. Neurochemical and behavioural effects of acute and chronic memantine administration in rats: Further support for NMDA as a new pharmacological target for the treatment of depression? Brain Res Bull 2010;81:585-589.
43) Quan MN, Zhang N, Wang YY, Zhang T, Yang Z. Possible antide- pressant effects and mechanisms of memantine in behaviors and synaptic plasticity of a depression rat model. Neuroscience 2011;
182:88-97.
44) Zarate CA Jr, Singh JB, Quiroz JA, De Jesus G, Denicoff KK, Luck- enbaugh DA, et al. A double-blind, placebo-controlled study of me- mantine in the treatment of major depression. Am J Psychiatry 2006;
163:153-155.
45) Anand A, Gunn AD, Barkay G, Karne HS, Nurnberger JI, Mathew SJ, et al. Early antidepressant effect of memantine during augmen- tation of lamotrigine inadequate response in bipolar depression: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Bipolar Disord 2012;14:64-70.
46) Kollmar R, Markovic K, Thürauf N, Schmitt H, Kornhuber J. Ket- amine followed by memantine for the treatment of major depres- sion. Aust N Z J Psychiatry 2008;42:170.
47) Gideons ES, Kavalali ET, Monteggia LM. Mechanisms underlying differential effectiveness of memantine and ketamine in rapid anti- depressant responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111:8649-8654.
48) Mealing GA, Lanthorn TH, Murray CL, Small DL, Morley P. Dif- ferences in degree of trapping of low-affinity uncompetitive N- methyl-D-aspartic acid receptor antagonists with similar kinetics of block. J Pharmacol Exp Ther 1999;288:204-210.
49) Zarate CA Jr, Mathews D, Ibrahim L, Chaves JF, Marquardt C, Ukoh I, et al. A randomized trial of a low-trapping nonselective N- methyl-D-aspartate channel blocker in major depression. Biol Psy- chiatry 2013;74:257-264.
50) Sanacora G, Smith MA, Pathak S, Su HL, Boeijinga PH, McCarthy DJ, et al. Lanicemine: a low-trapping NMDA channel blocker pro- duces sustained antidepressant efficacy with minimal psychotomi- metic adverse effects. Mol Psychiatry 2014;19:978-985.
51) Li N, Lee B, Liu RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M, et al. mTOR-de- pendent synapse formation underlies the rapid antidepressant ef- fects of NMDA antagonists. Science 2010;329:959-964.
52) Li N, Liu RJ, Dwyer JM, Banasr M, Lee B, Son H, et al. Glutamate N- methyl-D-aspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure. Biol Psy- chiatry 2011;69:754-761.
53) Preskorn SH, Baker B, Kolluri S, Menniti FS, Krams M, Landen JW.
An innovative design to establish proof of concept of the antidepres- sant effects of the NR2B subunit selective N-methyl-D-aspartate antagonist, CP-101,606, in patients with treatment-refractory major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2008;28:631-637.
54) Ibrahim L, Diaz Granados N, Jolkovsky L, Brutsche N, Lucken- baugh DA, Herring WJ, et al. A Randomized, placebo-controlled, crossover pilot trial of the oral selective NR2B antagonist MK-0657 in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2012;32:551-557.
