ISSN 0378-6471 (Print)⋅ISSN 2092-9374 (Online)
http://dx.doi.org/10.3341/jkos.2015.56.6.847
Original Article
군날개 치료로서 술 전 베바시주맙 주입 후 시행한 자가결막이식술의 효과
The Effect of Subconjunctival Bevacizumab Injection before Conjunctival Autograft for Pterygium
김용일⋅이근영⋅김은주⋅김연희⋅이규원⋅박영정 Yong Il Kim, MD, Geun Young Lee, MD, Eun Joo Kim, MD,
Yeoun Hee Kim, PhD, Kyoo Won Lee, MD, PhD, Young Jeung Park, MD, PhD
제일안과병원 Cheil Eye Hospital, Daegu, Korea
Purpose: To evaluate the effect of subconjunctival bevacizumab injection before conjunctival autograft for pterygium.
Methods: Twenty-five eyes (25 patients) with pterygium received a subconjunctival injection of 2.5 mg (0.1 mL) bevacizumab 1-2 weeks prior to conjunctival autograft surgery. The control group (25 eyes of 25 patients) received the same operation. Two weeks, 1 month and every month after the surgery, the vascularization of surgical site, the recurrence rate and the effect of wound healing were analyzed.
Results: The bevacizumab group showed a decreased conjunctival vascularity grade compared with the control group based on light microscopy. The bevacizumab group also showed lower vascular epithelial growth factor (VEGF) compared with the control group using immunohistochemical analysis and western blot. There was no recurrence in both groups, but, persistent autograft edema was observed at 8 weeks postoperatively in the bevacizumab group.
Conclusions: Although preoperative injection of bevacizumab effectively reduced vascularity and VEGF concentration of ptery- gium tissue, prolonged autograft edema was observed. Based on these results, bevacizumab inhibits lymphangiogenesis as well as angiogenesis. Therefore, delayed wound healing should be considered when subconjunctival bevacizumab injection is administered before pterygium surgery.
J Korean Ophthalmol Soc 2015;56(6):847-855
Key Words: Bevacizumab, Conjunctival autograft, Lymphangiogenesis, Pterygium, VEGF
￭Received: 2014. 8. 14. ￭ Revised: 2014. 12. 1.
￭Accepted: 2015. 4. 23.
￭Address reprint requests to Young Jeung Park, MD, PhD Cheil Eye Hospital, #1 Ayang-ro, Dong-gu, Daegu 701-820, Korea
Tel: 82-53-959-1751, Fax: 82-53-959-1758 E-mail: [email protected]
* This study was presented as a narration at the 99th Annual Meeting of the Korean Ophthalmological Society 2008.
ⓒ2015 The Korean Ophthalmological Society
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군날개의 정확한 병리학적 기전은 알려져 있지 않으나,1 자외선과 만성 자극, 염증 등이 원인인자로 생각되어 왔다.2,3 최근 군날개는 증식하는 섬유혈관조직으로 군날개 형성과 진행에 신생혈관 생성이 필요해4,5 몇몇 종류의 섬유혈관생 성인자(Fibroangiogenic factors)가 군날개의 발생에 중요한 역할을 할 것으로 생각되고 있다.6 이들 중에서 가장 중요한 역할을 하는 것이 혈관내피세포성장인자(Vascular endothe- lial growth factor, VEGF)이다. VEGF는 신생혈관을 유발하 는 인자로 군날개에서 현저히 증가되어 있어서 군날개의 진 행에 직접 혹은 간접적으로 역할을 할 것으로 생각된다.7-11 면역조직화학검사에서 군날개 부분이 정상적인 결막조직에
Table 1. Demography of Bevacizumab group
* and control groupBevacizumab group* Control group
Rucurrent pterygium Primary pterygium Recurrent pterygium Primary pterygium
No. of eyes 7 18 7 18
M:F 2:5 11:7 2:5 11:7
Age (years) 52.43 ± 8.18 53.72 ± 10.80 53.71 ± 4.99 54.38 ± 9.89
Follow up (months) 14.86 ± 3.80 13.44 ± 2.36 13.86 ± 2.04 13.67 ± 2.59
Values are presented as mean ± SD unless otherwise indicated.
*Preoperative injection of bevacizumab before pterygium excision and conjuntivolimbal autograft.
비해 VEGF에 대한 염색이 의미 있게 증가되어 있다고 보 고되고 있으며, 또한 혈관생성 촉진인자의 증가와 더불어 억제인자의 감소가 군날개의 형성과 진행에 중요 요인으로 보고되고 있다.6 따라서 항혈관내피성장인자(Anti-VEGF)의 치료는 군날개에서 VEGF의 과도한 발현을 억제하고 신생 혈관 생성을 감소시켜 군날개 치료에 도움을 줄 수 있을 것 으로 생각된다.
최근 군날개의 치료로 Anti-VEGF 항체 치료에 대한 임상 적 연구가 보고되고 있지만,12-17 대부분의 연구는 Anti-VEGF 항체의 수술 후 적용이나 단독 국소요법에 관한 것이다. 이 에 저자들은 Anti-VEGF-A 항체인 베바시주맙(Bevacizumab) 을 군날개 수술 전에 적용한 후 자가결막이식수술을 했을 때 치료효과에 대하여 알아보고자 한다.
대상과 방법
재발성 혹은 원발성 군날개로 진단 받고 Bevacizumab을 군날개 조직에 결막하로 2.5 mg (0.1 mL) 주입 후 1-2주 뒤 에 군날개제거술 및 자가결막이식수술을 받고 3개월 이상 경과관찰이 가능했던 환자 25명 25안을 대상으로 하였다.
군날개의 정도는 Tan et al18이 나눈 것을 기준으로 grade 2 이상인 경우만 대상으로 하였다. 대조군으로 25명 25안에서 도 Bevacizumab을 주입하는 것을 제외한 모든 방법은 동일 한 조건으로 하였고, 수술자 간의 오차와 수술 방법에 대한 오차를 줄이기 위해서 모든 대상 환자는 한 명의 수술자에 의해서 동일한 방법으로 수술하였다(Table 1). 모든 환자에 서 최대 교정시력과 안압, 세극등검사, 자동굴절검사, 각막 곡률검사, 안저검사 등을 술 전에 시행하고 술 전 검사상 군 날개 외에 다른 안과적 질환이 있는 경우는 대상에서 제외 하였다. 또한 Bevacizumab 사용에 문제가 있을 수 있는 최근 혈전 및 색전증(심장마비 또는 뇌혈관질환자)이 있었던 환 자, 조절되지 않는 고혈압환자, 혈관응고장애를 가지고 있 거나 항혈관응고치료제를 투여 받고 있는 환자 및 상처 치 유반응에 영향이 있을 것 같은 당뇨, 면역질환 등의 전신질 환을 가지고 있는 환자도 대상에서 제외하였다. 대상 환자는 수술 후 2주, 1개월, 이후 1개월마다 합병증이 없을 때까지
관찰하고 이후 2-3개월마다 경과관찰하였다. 각각 경과관찰 기간 중 자가결막이식편의 부종 정도(전안부사진과 세극등 검사로 한 명의 검사자에 의해서 시행), 군날개의 진행, 각 막 상피의 상태 및 주변부 결막의 상태, 그리고 Bevacizumab 적용에 따른 눈과 전신부작용을 관찰하였다. 모든 대상자는 Bevacizumab 치료에 따른 효과와 알려진 부작용에 대해 설 명을 듣고 동의하였다.
Bevacizumab 결막하 주사 방법
0.5% proparacaine hydrochloride (Alcaine®, Alcon, Fort Worth, TX, USA)를 이용하여 국소 점안 마취한 후, 결막하 출혈이 생기지 않도록 현미경 아래서 1 cc 주사기에 Bevacizumab 2.5 mg (0.1 mL)을 30 G 주사바늘을 사용하여 군날개부위의 결막하에 서서히 주입하였다. 주입 후 2시간 동안 Ofloxacin (Tarivid®, Santen, Osaka, Japan) 안연고를 점안하고 안대를 하였다.
군날개 제거수술 방법(Kim et al19)
0.2% lidocaine을 군날개 부위에 주입하여 국소마취하고 군날개의 머리와 몸통 그리고 결막하 섬유혈관조직을 함께 제거하였다. 그리고 상부 구결막을 수혜부 크기로 잘라내고 조직접합제(Tissucol duo quick®, Baxter AG, Vienna, Austria) 를 이용하여 군날개 제거 부위의 윤부 부위를 공여부와 수 여부가 일치하도록 하여 접착하였다. 수술 후 1일간 압박안 대를 하고 술 후 다음 날부터는 Tobramycin/dexamethasone (Tobradex®, Alcon) 안약을 1일 4회 2주간 점안하였으며 이 후 0.1% fluorometholone (Flumetholon® 0.1, Santen) 안약을 수 개월에 걸쳐 줄여서 점안하였다. 수술 시 제거된 군날개 조직은 조직검사를 위해 사용되었다.
H&E 염색(Hematoxylin and Eosin stain) 표본제작을 통한 혈관 정도 관찰
Bevacizumab을 술 전에 주입한 군과 대조군에서 수술 시 얻어진 군날개 조직을 H&E 염색을 하여 광학현미경상 100 배 배율에서 두 군에서 혈관의 정도를 비교하였다(Axio Vision 4; Carl Zeiss, Jena, Germany).
Figure 1. Comparison vascularization of pterygium tissue obtained from pterygium surgery in cases treated with bevacizumab, and
the control group. (A-1, B-1) Anterior segment photography of primary pterygium cases before injection of bevacizumab. (C-1) Anterior segment photography of recurrent pterygium cases before injection of bevacizumab. (A-2, B-2, C-2) Anterior segment photography shows decreased conjuntival injection after injection of bevacizumab, but before the surgery. (A-3, B-3, C-3) LM (H&E stain, ×100) of biopsy obtained from pterygium surgery. (A-4, B-4, C-4) Control group of similar degree of pterygium with- out bevacizumab injection. (A-4, B-4) primary pterygium (C-4) recurrent pterygium. (A-5, B-5, C-5) LM of biopsy form the above-mentioned (A-4, B-4, C-4) control group. These results show marked decrease in vascularization grade in group with bev- acizumab treatment compared to the control group. LM＝light microscopy (Axio Vision 4; Carl Zeiss, Jena, Germany).면역조직화학염색검사와 Western blot를 통한 조직내 VEGF 발현 조사
군날개 부위의 VEGF의 염색정도를 Bevacizumab을 술 전 에 주입한 군(5안)과 대조군(5안)에서 군날개 제거 수술 후 얻은 조직을 통해 VEGF에 대한 mouse anti-VEGF (Abcam, Cambrige, UK; 1:100, ab68334)를 이용하여 염색을 시행하 고 각각에서 VEGF 발현 양상을 관찰하였다(Axio Vision 4;
Carl Zeiss). 또한 western blot을 통해서 두 군에서 VEGF의 발현 정도를 정량적으로 Student t-test를 이용하여 비교하고 p＜0.05인 경우 의미 있는 것으로 하였다.
Bevacizumab의 수술 전 적용 유무에 따른 수술 후 창 상치유반응에 대한 분석
술 전 Bevacizumab을 주입한 군과 대조군에서 술 후 창상 치유반응을 평가하기 위해서 이식된 자가결막이식편의 부 종의 정도를 4등급으로 나누어 비교하였다. 자가결막이식 편의 부종이 정상적인 결막과 같은 두께를 가질 때 0 (none), 자가결막이식편의 부종이 각막두께의 한 배 미만일 때 1 (mild), 1과 3사이의 자가결막이식편의 부종을 2 (moderate), 자가결막이식편의 부종이 세극등검사상 각막두께의 2배 이
상의 부종일 때 3 (severe)으로 하여 점수를 산정하였고 두 군의 자가결막이식편의 부종 정도를 시간에 따라 평균과 표준편차를 구하여 두 군 간의 관찰 시기에 따른 자가결막 이식편의 부종의 지속 정도를 Fisher exact test를 이용하여 비교하고 p＜0.05인 경우를 의미 있는 것으로 하였다.
인도시아닌그린(Indocyanine Green, ICG) 전안부형광 혈관조영술
3개월 이상 이식편의 부종이 지속된 2안에 대해서 공여 부와 수여부의 결막혈관의 연결 상태를 평가하기 위해서 인 도시아닌그린 색소(DID Indocyanine Green Inj®, Dongindang Pharmaceutical, Shihung, Korea) 1 vial (25 mg)을 1 mL 증류 수에 희석하여 1.5-2 mg/Kg의 양을 전주정맥에 주사하고 Confocal scanning laser ophthalmoscope를 이용한 HRA®2 (Heidelberg Retinal Angiography®, Heidelberg, Germany) 안 저촬영기를 이용하여 군날개 부위에 초점을 맞추고 전안부 에 형광이 출현하여 군날개 부위가 조영되기 시작했을 때 부터 군날개 부위의 혈관이 최대 형광되어 형광이 사라지 는 시기까지 5초 간격으로 촬영하였다.
A-1
B-1
C-1
A-2
B-2
C-2
A-3
B-3
C-3
A-4
B-4
C-4
A-5
B-5
C-5
Figure 2. LM immunohistochemistry for VEGF (peroxidase stain, ×100) of pterygium tissue form pterygium surgery in control
group (A, C) and bevacizumab group (B, D). (A) and (C) show stronger stain at the apical epithelium, indicating denser concen- tration of VEGF than (B) and (D). VEFG=vascular endothelial growth factor; LM = light microscopy (Axio Vision 4; Carl Zeiss, Jena, Germany).Figure 3. Western blot for vascular endothelial growth factor
(VEGF) of pterygium tissue form pterygium surgery in bev- acizumab group and control group. Bevacizumab group were lower VEGF expression than control group. *Student t-test (p＜0.05).
결 과
수술 후 3개월 이상 경과관찰한 Bevacizumab을 주입한 군 25안은 남녀의 비율이 13:12이고, 평균 나이는 재발성군 날개/원발성군날개에서 52.4 ± 8.2/53.7 ± 10.8세였다. 평균 관찰 기간은 재발성군날개/원발성군날개에서 14.86 ± 3.80 주/13.44 ± 2.36주였다(Table 1).
H&E 염색 표본제작을 통한 혈관 정도 관찰
수술 시 얻어진 군날개 조직에 대한 H&E 조직염색상 혈 관의 정도는 수술 전 Bevacizumab 주입군이 대조군에 비해 전안부사진에서 충혈이 감소한 것처럼 혈관 정도가 뚜렷이 감소하였다(Fig. 1).
면역조직화학염색검사와 Western blot을 통한 조직 내 VEGF 발현 조사
군날개 부위의 VEGF의 염색 정도는 수술 전 Bevacizumab 을 주입한 군에 비해 대조군에서 결막상피의 상단부가 VEGF 염색이 강하게 나타나서 Bevacizumab을 주입한 군에서 VEGF
A B
C D
Figure 4. Comparison of the graft edema presented at con-
juntivolimbal autograft between the bevacizumab group and the control group at each follow-up. The bevacizumab group exhibits more persistent, and significant graft edema on sec- ond month follow-up after surgery. The scoring system of graft edema (0 means no edema, equal in thickness to normal conjunctiva; 1 means mild edema, graft edema within x1 of the corneal thickness under slit-lamp exam; 2 means moderate edema, between 1-3; 3 means severe edema, graft edema above x2 of the corneal thickness under slit-lamp exam). *Fisher’s ex- act test, p＜0.05.Figure 5. Persistent post-surgical graft edema due to application of subconjuntival bevacizumab
injection 2 weeks before the surgery. (A-1, B-1) Shows severe graft edema 2 months after surgery. (A-2, B-2) Shows normal connection between graft vessels and recipient vessels.발현이 상대적으로 억제됨을 보였다(Fig. 2). 또한 western blot 검사상 군날개 부위의 VEGF의 발현 정도는 대조군과 비교 하여 Bevacizumab을 술 전에 주입한 군에서 VEFG 발현이 의미 있게 억제됨을 나타내었다(p＜0.0005, Student t-test) (Fig. 3).
Bevacizumab의 수술 전 적용 유무에 따른 수술 후 창 상치유반응에 대한 분석 및 합병증
군날개 제거수술 및 자가결막이식을 시행한 후 2주째 자 가결막 이식편의 부종은 군날개 수술 전에 Bevacizumab을 주입한 군과 대조군에서 유의한 차이는 없었다. 술 후 1개 월째 Bevacizumab군/대조군은 40%/32%에서 자가결막 이식 편의 부종이 지속되었고, 부종의 정도는 0.76 ± 1.05/0.36 ± 0.57로 통계적 의미는 없었으나 술 전 Bevacizumab을 주입 한 군에서 부종의 정도가 높았고 부종이 지속된 환자도 많 았다. 술 후 2개월째 Bevacizumab군/대조군은 32%/8%에서 이식편의 부종이 지속되었고, 부종의 정도도 0.48 ± 0.87/0.12
± 0.44로 통계적으로 의미 있게 Bevacizumab군이 부종의 정 도가 심했고 부종이 지속된 환자도 많았다(p＜0.01, Fisher’s
A-1
B-1
A-2
B-2
p < 0.01*
exact test) (Fig. 4). 술 후 3개월째 대조군에서는 자가결막이 식편의 부종이 지속된 경우는 없었으나 Bevacizumab군은 2 안에서 부종이 지속되었다. 수술 후 3개월까지 부종의 정도 가 심한 2안에서 ICG 전안부형광혈관조영술을 시행한 결과 자가결막이식편의 혈관이 수혜부 결막혈관과 연결되어 ICG 조영제가 조영되면서 혈류공급이 되고 있음을 확인할 수 있었다(Fig. 5). 술 후 4개월째 2안에서도 부종은 없어졌다.
대조군을 포함한 대상안 전체에서 경과관찰 기간 동안 군 날개의 재발은 없었고, 또한 술 전 Bevacizumab 결막하 주 사로 인한 자가결막이식편의 부종이 오래 지속되는 합병증 외에 각막과 결막에 특이한 합병증은 없었으며 전신합병증 또한 없었다.
고 찰
군날개의 발생 요인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았으며1 정확한 군날개의 치료도 정립되어 있지 않다. 군날개 치료 의 일차적인 방법은 수술적 치료로 공막노출법, 양막이식술 그리고 자가결막이식술이 사용되고 있고 이를 변형한 여러 가지 수술법이 사용되고 있다. 여러 가지 수술법을 적용해 도 완벽히 재발을 막지 못하기 때문에 수술에 부가하여 여 러 보조요법들이 사용되고 있다.20,21 흔히 사용되는 보조요 법으로는 mitomycin-C, 5-fluorouracil, 그리고 daunorubicin 등의 약물요법과 β-irradiation이 사용되고 있지만 공막괴사, 각막천공 등 심각한 합병증을 유발할 수 있어서,22,23 정확한 효과 및 안정성을 보장하기 위해 보조요법에 대한 추가적 인 연구가 필요하다.24,25 이처럼 군날개의 재발률을 낮추기 위한 여러 가지 방법들이 소개되고 있지만 아직 안전하게 재발을 낮추는 효과적인 방법은 소개되지 않았다.
최근 연구들에 따르면 군날개 조직은 다양한 혈관생성조 절인자(angiogenic factors)들을 포함하고 있는 것으로 밝혀 졌으며 그 중 VEGF, basic fibroblast growth factor (bFGF), 그리고 transforming growth factor-β (TGF-β)가 높게 발현되 는 것으로 보고하고 있다.7,11,26 이 중 VEGF가 가장 효과적 이고 특징적인 혈관형성 유발인자이며, 혈관내피세포의 유 사분열을 촉진하는 인자이다. 또한 VEGF는 상처치유과정 에서 섬유모세포 및 염증세포의 이동과 증식을 유도하는 것으로 알려져 있다.27 이러한 VEGF는 군날개 조직에서 많 이 발견되며 면역조직화학검사에서 군날개 부분이 정상적 인 결막조직에 비해 VEGF에 대한 염색이 의미 있게 증가된 다고 보고하고 있다.8 또한 VEGF는 신생혈관형성과 섬유혈 관조직의 증식에 관여하는 것으로 보아 군날개의 재발과 관 련이 있을 것으로 생각되며 군날개 조직에서 VEGF를 억제 하는 것이 군날개의 재발률을 낮추는 데에 기여할 것으로
생각된다.
군날개의 치료에 있어 Anti-VEGF를 적용한 연구에서는 윤부-결막 신생혈관을 억제하고 군날개 조직에서 섬유혈관 증식의 퇴행을 유도하는 것으로 보고하고 있다.12-14 이러한 Anti-VEGF 치료의 대표적인 약제가 Bevacizumab (Avastin®; Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA)이다.
Bevacizumab은 Anti-VEGF-A 항체로 실제 사람화 단일클론 항체이다. Bevacizumab은 2004년 2월에 Food and Drug Administration (FDA)에서 전이성 대장직장암 환자에게 항 암제와 더불어 치료했을 때 항암제만 치료한 군과 비교하 여 생존율을 더욱 향상시키는 효과를 얻어 일차선택약제로 승인받았다. 이 연구에서 치료환자의 대부분은 특이한 부작 용이 없었으나, 2% 환자에서 위장관 천공과 같은 창상치유 의 합병증이 생겼고, 동맥 혈⋅색전증의 합병증도 항암제 단독 요법과 비교하여 2배 증가하였다고 발표하였다.28 최근 Bevacizumab은 다른 종류의 암에서도 임상실험이 적용되고 있다. 또한 안과영역에서 VEGF의 조절을 통해서 안구의 신 생혈관을 일으키는 질환을 치료하려는 시도가 많이 이루어 져 왔으며, 이 중 가장 대표적인 예가 연령관련황반변성과 당뇨망막병증에서 생기는 신생혈관 치료에의 적용이고,29,30 다른 망막질환에서도 사용이 확대되고 있다. 신생혈관 녹내 장 치료제로도 사용되며31 최근에는 외안부 영역에서도 각 막의 신생혈관을 줄이기 위해서 점안안약과 결막하 및 테 논낭하 주사요법을 사용한 보고들이 있다.32-36
최근 국내외 문헌보고에서 군날개의 치료로 Anti-VEGF 항체 치료에 대한 임상적 연구가 보고되고 있다.12-17 이들 연구의 대부분은 Anti-VEGF 항체의 수술 후 적용이나 단독 요법에 관한 것으로 군날개의 충혈을 감소시키는 점에는 효 과가 있다고 보고하고 있다. 이에 저자들은 Anti-VEFG 항 체를 군날개 수술 전에 적용한 후 수술적 처치를 하였을 때 치료에 어떤 효과를 주는가를 알기 위해서 군날개 환자를 대상으로 수술 전 Bevacizumab을 결막하로 주입하고 군날 개수술로 자가결막이식술을 시행한 후 임상양상을 관찰하 여 Bevacizumab의 효과 및 안정성에 대해 알아보고자 하였 다. 저자들은 수술 1-2주 전에 Bevacizumab을 주사하였는데 이는 저자의 이전 연구17에서 Bevacizumab을 군날개에 한 차례 주입한 후 1-2주까지 충혈이나 혈관의 굵기가 감소함 을 보고하였고, 다른 연구들14,37,38에서도 군날개에 1회 주입 한 Bevacizumab의 효과가 1주에서 길게는 3달까지 지속된 다고 보고한 것을 바탕으로 Bevacizumab의 주사효과가 의 미 있는 시기를 술 전 1-2주로 결정하고 주사를 시행하였다.
수술 1-2주 전 결막하에 Bevacizumab을 주입한 후 수술 시 채취한 군날개부위 조직의 광학현미경조직검사상 혈관의 정도는 Bevacizumab 주입군이 대조군에 비해 적었고 이는
전안부 사진상에서 충혈이 줄어든 것과 일치하는 소견을 보였는데 이는 기존의 연구들의 Bevacizumab의 국소요법 시 혈관 충혈을 줄인 것과 일치하는 결과이다.12-14,16,17 또한 면역화학적 조직검사상에도 Bevacizumab을 주입한 군이 대 조군에 비해 군날개 부위 조직의 VEGF에 대한 염색이 낮 게 나타났고 western blot에서 Bevacizumab을 결막하에 주 입한 군에서 VEGF의 발현이 억제됨을 볼 수 있었다. 이는 Marcovich et al8이 군날개 수술 시 얻어진 군날개 부위와 정 상 결막부분의 조직의 VEGF 발현 연구에서 군날개 부위의 VEGF가 정상결막에서보다 의미 있게 발현되어서 군날개의 혈관형성 과정에 VEGF가 중요한 역할을 할 것으로 발표한 연구와 일치하는 결과이다. 이 결과는 군날개에서 발현된 VEGF에 대해서 Bevacizumab을 군날개 부위에 국소적으로 결막하 주입하면 군날개 부위의 VEGF를 억제하여 군날개 부위의 혈관 굵기를 감소시키며, 염증성 신생혈관 생성을 억제해 줄 것으로 기대된다.
Bevacizumab의 자가결막 이식수술 후 창상치유반응에 대 한 영향으로 자가결막 이식편에 대한 부종을 비교한 결과, Bevacizumab을 술 전에 주입한 군에서 대조군에 비해 술 후 4주까지는 부종의 차이가 없었으나 술 후 1개월 이후부터 는 Bevacizumab을 술 전에 주입한 군에서 이식편의 부종이 지속된 경우가 많았으며 특히 술 후 2개월에 이식편의 부종 정도가 Bevacizumab을 술 전에 주입한 군/대조군이 0.48 ± 0.87/0.12 ± 0.44로 통계적으로 의미 있게 Bevacizumab군에 서 이식편 부종이 지속되었다. Bevacizumab을 술 전 주입한 군에서 3개월 이상 이식편의 부종이 지속된 2안에서 ICG 전안부형광안저조영술상 수혜부와 이식편의 결막혈관이 잘 조영되고 연결되어 있었으나 이식편 부위의 부종은 지속되 었다. Bock et al35과 Hos et al39은 각막에 봉합을 하여 신생 혈관을 유발한 쥐 실험 연구에서 Bevacizumab이 혈관과 림 프관의 생성을 의미 있게 억제함을 발표하였다. 이런 연구 들과 본 연구의 결과를 통해 Bevacizumab은 혈관형성의 억 제뿐만 아니라 조직의 면역반응과 부종을 제거하는 역할을 하는 림프관 생성도 억제하여 정상적 이식편의 창상치유반 응을 지연시킬 수 있을 것으로 생각된다. 그래서 수술적 치 료에 보조 요법으로 Bevacizumab을 적용 시 창상치유반응이 지연될 수 있음을 고려하여야 할 것으로 생각된다.
본 연구의 제한점은 대상자 선정에 있어서 무작위 선정 이 아니고, 대상자의 전 처치를 알고 경과관찰하여 해석에 편견이 있을 수 있다는 점과 대상안이 적고 군날개 수술 방 법 중 재발률이 가장 적은 자가결막이식수술에 적용했을 때 의 결과로 두 군의 재발에 미치는 영향을 일반화할 수 없으 며, 또한 일반적인 다른 종류의 군날개 수술에 적용할 경우로 확대 해석할 수 없다는 점이다. 따라서 수술 전 Bevacizumab
을 군날개에 적용 후 다른 종류의 수술적 치료를 한 경우에 대한 연구도 추가적으로 필요하리라 생각된다.
요약해 보면, 본 연구는 수술 전 군날개에 Bevacizumab을 적용한 임상연구로 수술 시 채취한 조직검사상 군날개 부위 의 VEGF 농도와 혈관 정도를 감소시키는 결과를 통해 군날 개의 치료로 Bevacizumab이 효과가 있을 것으로 생각된다.
하지만 Bevacizumab을 자가결막이식술을 시행하면서 수술 전 보조요법으로 사용 시 자가결막이식편의 창상치유반응 에 영향을 미친다는 점을 확인할 수 있어서 수술적 방법과 동시에 Bevacizumab을 군날개 치료에 적용 시 신중을 기해 야 할 것으로 생각된다.
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= 국문초록 =
군날개 치료로서 술 전 베바시주맙 주입 후 시행한 자가결막이식술의 효과
목적: 군날개의 치료로서 자가결막이식술 전 베바시주맙(Bevacizumab)을 결막하 주사했을 때 그 효과를 알아보고자 한다.
대상과 방법: 군날개 환자 25명 25안에 Bevacizumab 2.5 mg (0.1 mL)을 결막하 주사 후 1-2주 뒤 자가결막이식술을 시행하였다.
대조군도 동일한 수술을 하였다. 술 후 2주, 1개월, 이후 매달 시간에 따른 임상효과, 합병증을 알아보고 수술 시 채취한 군날개 조직으 로 Bevacizumab의 효과를 평가하였다.
결과: 술 전 Bevacizumab을 주입한 군에서 대조군에 비해 세극등현미경검사상 충혈이 감소하였고 광학현미경검사상 조직의 혈관 정도가 감소하였다. 면역조직화학검사상에서도 술 전 Bevacizumab을 주입한 군에서 대조군에 비해 혈관내피세포성장인자(vascular epithelial growth factor, VEGF)의 염색 정도가 낮게 나타났고 western blot 검사상 군날개 조직에서 VEGF의 발현도 의미 있게 낮았 다(p＜0.05). 경과관찰 중 두 군 모두 재발은 없었으나 술 후 자가결막이식편의 상처치유 반응은 술 전 Bevacizumab을 주입한 군에 서 대조군에 비해 술 후 2개월째 이식편의 부종이 유의하게 오래 지속되었다(p＜0.05).
결론: 술 전 Bevacizumab을 주입한 후 자가결막이식술 시행 시, 군날개의 혈관 정도와 VEGF 농도를 의미 있게 감소시켰으나 술 후 자가결막 이식편의 부종이 오래 지속되었다. 이는 Bevacizumab이 혈관형성 억제뿐만 아니라 림프관의 형성도 함께 억제하는 기 전으로 생각되어 군날개 치료로 수술 전 Bevacizumab을 적용 시에는 창상치유가 지연됨을 고려해야 할 것으로 생각된다.
<대한안과학회지 2015;56(6):847-855>
