비동맥염성 앞허혈신경병증의 치료 최재환

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서 론

비동맥염성 앞허혈시신경병증(nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)은 짧은후섬모체동맥(short posterior ciliary ar- tery)으로부터 혈액공급을 받는 시신경 앞부분의 허혈성 손상으로 발 생한다.^1-3 NAION은 50대 이후 발생하는 시신경병증의 가장 흔한 원 인으로, 무통성의 급성 시력저하를 특징으로 한다. 고혈압이나 당뇨, 고지혈증과 같은 혈관성 위험인자들이 NAION의 위험인자로 알려져 있으며, 이밖에 아간저혈압(nocturnal hypotension), 폐쇄성수면무호 흡증(obstructive sleep apnea), 작은 시신경-유두함몰 비(cup-to-disc ratio) 등도 NAION의 발병과 연관이 있는 것으로 보고되고 있다.^3-5 아 직 효과가 입증된 치료법은 없으나, 많은 약물 또는 수술적 치료가 시 도되고 있으며 치료법 개발을 위한 동물모델도 제시되었다.^6-9 본 장에 서는 지금까지 발표되었던 NAION의 치료방법과 현재 시도되고 있 는 치료법들에 대해 살펴보고자 한다.

작용기전에 따른 NAION의 치료법

1. 구획증후군(compartment syndrome) 개선을 위한 수술적 치료

1) 시신경집감압술(optic nerve sheath decompression)

시신경 주변의 거미막하 공간 내 뇌척수압을 감압시킴으로써 혈류 량을 개선시키고 손상받은 시신경내 축삭형질흐름(axoplasmic flow) 을 증강시켜 NAION 환자의 시력개선을 기대할 수 있다. 하지만 다기 관 무작위단일맹검연구(The Ischemic Optic Neuropathy Decompres- sion Trial, IONDT)에서는 시신경집감압술의 효능을 입증하는데 실 패하였다.¹⁰ 즉, 3개월 째 유의한 시력개선이 치료군에서는 32.6%인데 반해 대조군에서는 42.7%로 더 높았으며, 오히려 치료군에서 시력악 화가 더 흔히 관찰되었다(23.9% vs 12.4%). 그리고 24개월 추적검사에 서도 감압술의 효능은 관찰되지 않았다.

2) 경유리체 시신경절개술(transvitreal optic neurotomy)

시신경 유두의 코쪽 경계를 절개함으로써 시신경머리의 사상판

비동맥염성 앞허혈신경병증의 치료

최재환

양산부산대학교병원 신경과

Treatment of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy

Jae-Hwan Choi

Department of Neurology, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan, Korea

Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) is the most common clinical presentation of acute ischemic damage to the optic nerve. Although there have been multiple therapies attempted, most treatments proposed for NAION are empirical. A wide range of agents have been proposed, which presumed to act on thrombosis, on the blood vessels or on the disc edema itself.

Others are presumed to have a neuroprotective effect. However, there are no class I studies showing benefit from either medical or surgical treatments. This article summarizes current literature on various treatment modalities for NAION.

Keywords: Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy; Treatment; Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial (IONDT)

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(lamina cribrosa)을 감압시켜 시신경 부종을 호전시킬 수 있다. 한 소 규모 연구에서 시신경절개술을 통해 시력 및 시야장애의 유의한 개 선을 보였지만 대상 환자수가 총 16명으로 적었고, 발병 6주 이내의 환 자들을 대상으로 하였기 때문에 결과 해석에 주의를 요한다.¹¹

2. 시신경 유두부종 개선

1) 전신스테로이드(systemic steroids)

과거 1960년대부터 NAION의 치료에 스테로이드가 사용되었다.^13-15 이는 스테로이드가 모세혈관의 투과성(capillary permeability)을 감소 시켜 시신경 유두부종을 호전시킬 수 있기 때문이다. 하지만 현재까 지 NAION에서 전신스테로이드 요법의 효능을 살펴본 다기관 무작위 단일맹검연구는 없는 상태이다. 다만, 단일기관에서 613명의 NAION 환자들을 대상으로 한 연구에 따르면, 경구 프레드니솔론(predniso- lone) 80 mg을 투여하였을 때 치료군에서 시신경 유두부종이 더 빨리 호전되었다(6.8주 vs 8.2주).¹⁵ 특히 발병 2주 이내에 스테로이드를 투여 한 환자들에서 6개월 째 시력과 시야장애가 유의있게 호전되었기 때 문에 저자들은 스테로이드의 빠른 투여가 NAION의 예후에 영향을 줄 수 있다고 주장하였다. 하지만 대상 환자들이 무작위로 배정되지 않아 대조군의 나이가 더 많았고, 고혈압의 빈도가 더 높았기 때문에

결과 해석에 주의를 요한다.

2) 유리체내 스테로이드(intravitreal steroids)

전신스테로이드와 같은 기전으로 유리체내 트리암시놀론(triamcinolone) 투여를 시도해 볼 수 있다. 소규모 환자들을 대상으로 한 연 구들을 살펴보면 시야보다는 시력개선 효과가 더 있었으며, 특히 시력 이 20/200 이하로 시력저하가 매우 심했던 환자들에서도 유의있는 호 전을 보였다.¹⁶ 유리체내 스테로이드 투여가 전신스테로이드보다는 부 작용이 적으나 안압이 상승하여 시신경 손상을 더 조장할 수 있다.

3) 유리체내 베바시주맙(bevacizumab)

베바시주맙은 혈관생성(angiogenesis)과 미세혈관 투과성을 증가시 키는 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 억제제로써, 주로 신생혈관 황반변성이나 황반부종 치료제로 사용되 고 있다. 2000년대 중반 시력저하가 매우 심한 NAION 환자에서 유리 체내 베바시주맙 투여를 통해 시력과 시야장애가 모두 유의있게 개선 되었다는 보고가 있었으나, 이후 많은 환자들을 대상으로 시행한 연 구들에서는 모두 효과가 없는 것으로 나타났다.^17-19

Table 1. Summary of some studies that explored treatment of NAION

Treatment Interventions Type of study (level of evidence) Outcome

Surgical

ONSD To resolve the “compartment syndrome” Maked, prospective, randomized (I) 32.6% surgery patients improved compared to 42.7% of observation group

RON To resolve the “compartment syndrome” Randomized, control (II) 75% of eight treated eyes improved with RON, one eye developed a choroidal neovascular membrane.

25% of eight untreated eyes improved Systemic

Systemic corticosteroid Decreased disc swelling Nonrandomized controlled study (III) VA improved in 69.8% of 236 treated patients and in 40.5% of 301 untreated.

VF improved in 40.1% of treated patients and in 24.5% of untreated

Oral levodopa Neuroprotection Retrospective, nonrandomized 76.9% of 18 treated improved 30% of 19 untreated improved

Aspirin Improve blood flow Retrospective IONDT showed no association between regular aspirin

use and the incidence of fellow eye NAION Topical

Topical brimonidine Neuroprotection Multicenter, randomized, clinical trial (II)

Retrospective (III) No VF or VA improvements. Both trials NPION and BRAION discontinued due to recruitment difficulties Treated patients had worse outcomes in all visual

parameters Intravitreal

Intraviteral steroids Decreased disc edema Case controlled (III) VA improved in 4 treated and 6 untreated

Intravitreal anti-VEGF Reduced vasogenic disc swelling Various case reports, case series (IV) A faster resolution of disc edema and improved visual outcome were documented

IONDT, Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial; NAION, nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy; ONSD, optic nerve sheath decompression; RON,radial optic neurotomy; VA, visual acuity; VEGF, vascular endothelial growth factor; VF, visual field.

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3. 항혈전 및 혈역동학적 효과 1) 아스피린(aspirin)

NAION이 소혈관 폐색(small vessel occlusion)으로 발생한다는 가 정하에 아스피린과 같은 항혈전제 치료를 고려해 볼 수 있다. 하지만 NAION 발병 전후로 아스피린을 복용한 환자들의 예후를 살펴본 후 향적 연구 결과에 따르면, 아스피린 복용이 시력이나 시야장애 개선 에 큰 효과가 없음을 알 수 있었다.²⁰ 반면에 NAION 발생 이후 반대편 (정상) 눈의 재발 방지에 대한 아스피린의 효과는 연구마다 그 결과가 다르게 나타났다.^21-24 일부에서는 아스피린 사용이 반대편 눈의 NAION 재발을 효과적으로 예방했지만 이는 대상 환자 수가 적었고, 아스피린을 복용하지 않았던 군의 재발이 50% 정도로 높게 나왔기 때문이다.^21,22 오히려 대규모의 후향적 연구나 시신경집감압술의 전향 적 연구인 IONDT에서는 아스피린이 NAION의 재발 방지에 효과가 없는 것으로 나타났다.^23,24 하지만 NAION이 심뇌혈관질환의 위험과 연관이 있고 아스피린이 허혈성 질환을 예방할 수 있는 점으로 미루 어 볼 때, 혈관성 질환의 위험인자가 있는 NAION 환자에게는 아스피 린 처방을 권하고 있다.⁶

2) 혈관수축제 또는 혈관확장제

시신경머리의 관류압을 개선시킬 목적으로 혈관수축제나 혈관확 장제 투여를 시도하였지만 대부분 시력 개선에 실패하였다.^25-28 한 연 구에서 발병 초기 안구뒤(retro-bulbar) 또는 Tenon 아래부위에 혈관 확장제와 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)을 투여하였을 때 예후가 좋았지만 NAION의 치료로 권장되고 있지는 않다.²⁹

4. 신경보호 작용 1) 페니토인(phenytoin)

페니토인이 저산소성 신경(hypoxic neuron)에서 신경전도를 호전

시킬 수 있기 때문에 발병 3개월이 지난 만성 NAION 환자를 대상으 로 페니토인을 투여해보았지만 시력이나 시야장애 개선에 유의할 만 한 효과는 없었다.³⁰

2) 레보도파(levodopa)

NAION에서 레보도파 사용의 근거는 논란이 많지만 레보도파가 신경가소성(neuronal plasticity)을 강화시키고 망막의 대사환경을 변 화시켜 줄 수 있는 것으로 알려져 있다.³¹ 또한 VEGF 매개 혈관 투과성 을 억제하는 도파민 수용체 효현제의 기능을 개선시킴으로써 NAION의 시력 개선을 기대할 수 있다. 후향적 연구에서 레보도파(a capsule of 100 mg levodopa/25 mg carbidopa three times daily)를 3주간 투여하였을 때 유의한 시력 개선을 보였고, 특히 처음 시력이 20/40 이 하로 불량했던 환자들에서 더 좋은 결과를 보였다.³² 하지만 이 연구 는 연구설계 및 방법, NAION에서 레보도파 작용기전 등의 측면에서 많은 비판을 받고 있다.^33,34

3) 브리모니딘타르타르산염 국소 점안(topical brimonidine tartrate) 동물실험 결과 시신경손상시 α-아드레날린 효현제인 브리모니딘 타르타르산염을 투여하였을 때, 섬유아세포성장인자(fibroblast growth factor)와 뇌유래신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor)를 증가시킴으로써 신경보호작용을 일으키는 것으로 밝혀졌다.^35-37 이 후 이에 대한 임상연구가 시행되었으나 발병 7일 이내의 급성기 환자 를 모집하는데 어려움이 있었고, 시력 개선 효과도 관찰되지 않았다.³⁸ 후향적 분석에서는 오히려 불량한 예후를 보여 현재로서는 NAION 의 치료제로 고려하기는 어렵다.³⁹

4) 경각막 전기자극술(transcorneal electrical stimulation)

동물실험에서 축삭절단술(axotomy) 후 시신경에 전기자극을 주었

Table 2. Ongoing study for treatment of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy

Study Title Interventions Locations

Safety Assessment of Intravitreal Mesenchymal Stem Cells for Acute NAION

Procedure: intravitreal injection of MSV University of Valladolid, Spain Stem Cell Ophthalmology Treatment Study II (SOCTS2) Procedure: retrobulbar, subtenon, intravenous,

intravitreal injection of BMSC

The Healing Institute Margate, Florida, United States Phase 2/3, Randomized, Double-Masked, Sham-Controlled

Trial of QPI-1007 in Subjects With Acute NAION

Drug: QPI-1007 injection–1.5 mg Drug: QPI-1007 injection–3.0 mg Other: Sham injection

89 mulicenters, United States

Efficacy & Safety of RPh201 Treatment in Patients With

Previous NAION Drug: RPh201

Other: Placebo 2 centers, United States

ENDOTHELION Study Group: Effect of Bosentan in NAION

Patients Drug: bosentan

Drug: placebo 7 centers, France

Effect of EECP on Anterior Ischemic Optic Neuropathy Device: Enhanced external counterpulsation

Drug: Aspirin The First Affiliated Hospital of Sun Yat- sen University Guangzhou, Guangdong, China

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을 때 망막신경절세포(retinal ganglion cell)의 생존 기간이 길어지는 것으로 밝혀졌다.⁴⁰ 실제로 일부 NAION이나 외상성시신경병증 환자 에서 전기자극시 시력 개선 효과를 보였으나, 상용화되기 위해서는 좀 더 많은 환자들을 대상으로 한 전향적 연구가 필요한 상황이다.⁴¹

현재 진행 중인 NAION 치료

현재 clinicaltrials.gov에 등록되어 진행되고 있는 NAION 연구는 총 6개이다(Table 2).⁹ 이 중 2개는 유리체내로 줄기세포를 투여하는 치 료이며, 이 중 하나는 NAION 뿐만 아니라 시력 저하를 유발하는 망 막 및 시신경 질환을 모두 포함하고 있다. 약물치료 연구는 신경보호 작용(QPI-1007, RPh 201)과 혈역동학적 개선(bosentan)을 목적으로 시행되고 있다. 나머지 하나는 협심증의 비수술적 치료법인 Enhanced External Counterpulsation (EECP)를 통해 시신경의 혈류량을 증가시 켜 주는 치료이다. 모두 환자를 모집하고 있는 단계라 결과가 나오기 까지는 시간이 걸리겠지만 아직 NAION에서 만족할만한 치료법은 없기 때문에 새로운 치료법 개발에 대한 연구는 지속되어야 한다.

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