DOI 10.17480/psk.2018.62.3.186
인체세포·조직이용 의료제품 등의 규제에 관한 국내외 규정 비교 및 안전관리 개선방안 연구
이지훈**,#·최수경*,#·김주희*·박미영*·박수현*·최진희*·임화경***·노혜민***·이윤희**,†·윤재석*,†
*원광대학교 약학대학, **연세대학교 약학대학, ***(주)메디팁
(Received March 25, 2018; Revised June 15, 2018; Accepted June 25, 2018)
Comparative studies on the regulations of human cellular and tissue-based medical products for improvement of safety management
Jihoon Lee**,#, Soo Kyung Choi*,#, Juhui Gim*, Miyoung Park*, Soo Hyun Park*, Jinhee Choi*, Hwakyung Lim***, Hyemin Noh***, Yun-hee Lee**,†, and Jaesuk Yun*,†
*Department of Pharmacy, Wonkwang University, Iksan-si, Jeonbuk, Republic of Korea, 54538
**College of Pharmacy, Yonsei University, Incheon, Republic of Korea, 21983
***MEDITP, 619 Gaepo-ro, Gangnam-gu, Seoul, Republic of Korea, 06336
Abstract — Over the past several decades, human-derived cells, tissues, and cell- and tissue-based therapies have con- tributed to essential body function regeneration in the absence of effective alternative medicine substitute. This study reviewed strength and weakness of the regulation related to human-derived cells, tissues based pharmaceutical products compared to the US regulation, and suggested points for improvement classified into three categories. First, it is necessary to supplement regulations and guidelines on donor eligibility for pharmaceutical products. Second, there is a need to inte- grate regulations related to classify pharmaceutical product into biologics, device, and combination products. Finally, there is a need to develop and supplement the traceability of biological traces and the regulations for biological monitoring systems of pharmaceutical products. Collectively, it would be necessary to revise the regulations and the guidelines for the approval, manufacture, management and tracking of human cell/tissue derived pharmaceutical products by collecting opinions from researchers, industry, and clinical health care workers with a systematic long-term goal.
서 론 (Introduction)
생명윤리 및 안전에 관한 법률 제2조 11호1)에 따르면, 인체유 래물이란 ‘인체로부터 수집하거나 채취한 조직·세포·혈액·체액
등 인체구성물 또는 이들로부터 분리된 혈청, 혈장, 염색체, DNA, RNA, 단백질 등’을 의미한다(Yun et al.2)). 지난 수십 년에 걸쳐 서, 인체유래 세포, 조직, 그리고 세포 및 조직에 기반한 치료제 는 인간 생명 연장과 이를 대체할 만한 효과적인 의학적 대용품 이 없는 상황에서 필수 신체 기능 재생에 기여하였다.
최근에는 단순한 이식 치료에 이용되던 세포 및 조직을 활용 하여 조직공학, 재생의학 등 새로운 연구 분야를 창출하고 만성 적 질환 치료, 결손된 조직 수복 등 치료의 범위를 확대하는 추 세이며 의학 및 과학기술의 발달로 의료제품으로 사용할 수 있 는 인체자원의 범위가 점차 넓어지고 있는 바, 뼈, 피부 등 인체 조직, 혈액이나 제대혈 속의 조혈모세포, 줄기세포를 이용한 의 료제품이 실용화 되고 있다(Kim et al.3)).
이와 같은 새로운 치료에 있어서 원료가 되는 세포 및 조직은 다양한 병력과 의학적 상태를 가지고 있는 개인 공여자로부터 유
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Corresponding Author Jaesuk Yun
Department of Pharmacy, Wonkwang University, Iksan-si, Jeon- buk, Republic of Korea, 54538
Tel.: 063-850-6822 Fax.: 063-850-7309 E-mail: [email protected] Yun-hee Lee
College of Pharmacy, Yonsei University, Incheon, Republic of Korea, 21983
Tel.: 032-749-4522 Fax.: 032-749-4105 E-mail: [email protected]
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Short Report
종설래가 된다는 측면에서 각별한 품질 관리 필요한데, 국제적으로 인체 유래 물질의 관리와 활용에 있어서 채취, 평가, 관리, 활용, 제품화 등 단계별 공통 관리 체계 마련을 위해 활발한 논의가 진 행되고 있는 실정이다(Kim et al.3)). 현재 우리나라는 [혈액관리 법], [인체조직안전 및 관리 등에 관한 법률], [약사법] 및 [의료 기기법]등에서 인체조직, 세포치료제, 의료기기 등에 관하여 개 별법으로 다루고 있는 데, 통합적인 관점의 기본원칙(기증-관리- 분배-제조-허가심사-판매-사후관리)의 명확화, 유사한 규정들의 중복, 조혈모세포 등에 대한 관리수단의 결여, 인체조직·세포 공 여시의 윤리적 문제, 안전성확보, 사전심사제도의 효율성 및 통 일성, 사후안전관리 등의 개선을 위해 선진국에서의 인체유래 의 료제품의 규제 및 관리 제도를 비교·분석하여 우리나라에 적합 한 관리 방안을 제시할 필요가 있다(Yun et al.2)).
국내에서 인체유래물을 가공한 의약품 및 의료기기에 해당하는 제품은, 미국에서 「사람세포, 조직 혹은 세포·조직이용제품」
(human cells, tissues, and cellular and tissue-based products, HCT/P)이라는 제품의 범주에 속한다. 한편, 국내와 달리 FDA는 시제품을 목적으로 하지 않는 임상연구에 대해서도 생물제제 혹 은 의료기기에 준하여 규제하고 있다. 미국에서는 HCT/P 품목 중 의료기기로 분류되는 것은 CDRH(Center for Devices and Radiological Health)에 의해, 나머지 HCT/P는 CBER(Center for Biologics Evaluation and Research)에 의해 관리되고 있다.
또한, 연방규정집 제21편 1271.3.2(e) 21 CFR(Code of Federal Regulations Title 21) Sec. 3.2(e)항에서 ‘Combination Product’
를 따로 정의하고 있으며, 이 Combination Product에 관한 사전, 사후 가이드라인 역시 마련되어 있다. 여기서의 ‘Combination Product’란 약물(Drug), 인체 유래물 등의 세포, 조직(HCT/P), 의료기기(Medical device)가 혼재된 의료제품을 의미한다. 국내 에서는 식약처에서 마련한 「세포치료제의 공여자 적합성 평가 가이드라인」,「DBM이 포함된 골충전재의 평가가이드라인」,
「세포치료제 제조 및 품질관리 기준」, 「의료기기 제조 및 품 질관리 기준」및「줄기세포치료제장기추적조사가이드라인」등 을 참고하여 인체유래물을 이용한 의약품·의료기기 등 의료제품 의 사전·사후관리 등을 수행하고 있다. 이에 본 연구에서는 인체 유래물 이용 의료제품관련 국내 및 미국의 규정을 비교 분석하 여 우리나라의 인체유래물 이용 의료제품관리에 대한 개선방안 을 마련하고자 한다.
실험 방법 (Experimental Methods)
인체유래물을 이용한 의료제품의 정의와 담당 조직에 대한 미 국, 일본, 유럽의 현황을 비교하고, 공여자적합성, 이력 추적과 생 물 감시 체계에 대한 국내·외 규정과 가이드라인을 수집·비교·분 석하였다.
결과 및 고찰 (Results and Discussion)
인체 유래물을 이용한 의료제품에 대한 국내외 규정 비교 검토 (1) 인체 유래물을 이용한 의료제품
우선 우리나라에서 ‘인체 유래물을 이용한 의료제품’에 대한 정의가 명확히 고지된 것이 없기 때문에, 미국의 351HCT/P에 해당하는 의료제품을 ‘인체 유래물을 이용한 의료제품’에 속하는 것으로 한정하여 그 제품들을 규정하는 국내 규정과 미국 규정 을 비교·분석 하였다.
국내에서의 정의(식품의약품안전처 고시 제2015-35호, 별표2, 식품의약품안전처 고시 제2018-15호, 별표)에 의한 생물유래의 약품 및 의료기기 중 인체원료를 사용한 의약품(체세포치료제, 조직공학제제 등)과 인체유래원료가 포함된 의료기기(생체재료 이식용뼈, 골이식용복합재료, 조직부속용생체재료 등)는 미국 351HCT/P의 “more than minimal manipulation”에 해당하는 것 이다. 351HCT/P는 그 주작용의 양식에 의해 생물제제(혹은 의 약품) 혹은 의료기기로 분류되어 규제를 받는다(21CFR1271.20).4)
우리나라의 ‘세포치료제’는 미국의 351HCT/P 생물제제에 해 당하고, 이에 대하여 「세포치료제 공여자 적합성 평가 가이드 라인」이 준용되고 있다. 또한, 우리나라의 ‘생체재료이식용뼈 등과 같은 골이식재’는 미국의 351HCT/P 의료기기에 해당하고, 이에 대하여 「DBM이 포함된 골충전재의 평가 가이드라인」이 마련되어 있다.
서론에서 언급했듯이, 미국은 인체 유래물을 이용한 의료기기 를 포함하는 개념인 ‘Combination Product’에 대하여 별도로 정 의하고 있다.5)또한 CFR 21 section 4.1~4.4 (Subpart A)에서 Combination Product의 cGMP Requirement에 대한 규정을 구 비하고 있으며 최근, 2017.1.17.부터 시행되는 CFR 21 section 4.100~4.105 (Subpart B)를 통하여 Combination Product에 대한 안 전성 보고 규정(Postmarketing Safety Reporting for Combination Products)을 마련하였다.
(2) 인체 유래물을 이용한 의료제품(HCT/P) 담당 조직 우리나라는 바이오생약심사부의 세포유전자치료제과가 미국의 HCT/P 생물제제에 해당하는 제품의 심사를 담당하고 의료기기 심사부가 인체조직에 첨가제를 추가한 의료기기 심사를 담당하 고 있다.
미국에서는 351HCT/P에 해당하는 제품은 FDA (Food and Drug Administration of the United States, 미국식품의약품청) 의 심사대상 범주에 들어간다. FDA에는 351HCT/P를「생물제 제」 , 「의료기기」 , 「의약품」중 어느 범주에 포함시켜 어느 FDA center (CBER 혹은 CDRH)가 심사를 해야 되는지 판단하 는 절차가 있다. 우선 Office of Combination Products (OCP)가 판매전승인심사 신청창구가 되고, CBER 와 CDRH의 관계자가
참여하는 Tissue Reference Group (TRG)의 권고에 따라 판단 한다. 특이한 점은 현재까지 판매승인을 취득한 HCT/P제품 중 FDA의 규정에 따르는 의약품의 범위에 포함되는 제품(Drug HCT/P)은 아직 없고, 생물제제 및 의료기기만 존재하는 것이다.
HCT/P 생물제제는 CBER내의 Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies(OCTGC)가 전담한다. HCT/P 의료기기 (Biologics HCT/P)는 CDRH가 담당하며, CDRH내의 Office of Device Evaluation의 Division of Surgical, Orthopedic, and Restorative Devices의 부서에도 세포조직 전문가가 있으나, HCT/
P경우 CBER와 협의를 통해 심사를 한다. 즉 CBER와 CDRH가 센터를 초월한 심사 팀(CBER/CDRH Tissue Engineering Cross- Center Team)을 구성하는 것이다. 이 팀에는 CBER에서 Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies 및 Office of Compliance and Biologics Quality가 참여하고, CDRH에서는 Office of Device Evaluation, Office of Science and Engineering Laboratories 및 Office of Compliance가 참여한다.
(3) HCT/P 품목 분류
우리나라에서는 의약품과 의료기기간의 분류가 불명확한 제품 은 식약처 예규 제99호(2017.08.01 개정)6)에 따라 분류하고 있 다. 위 예규 제3조에 따르면, ‘인체조직을 원료로 하여 제조된 품 목의 의약품 또는 의료기기 해당 여부’도 적용 대상이다. 그러나
‘의약품의료기기 복합조합제품 중 의약품 심사사례집(2014. 12.)7)’ 에 따르면, HCT/P에 해당하는 복합·조합 품목에 대한 분류 기 준 및 그 실제에 대한 사례가 많지 않은 것으로 사료된다.
미국FDA는 인체유래물인 HCT/P's(human cells, tissues, and cellular and tissue-based products)를 PMOA(Primary mode of action)에 의해 생물제제, 의료기기, 의약품으로 분류한다.
PMOA가 물리적·구조적기능이 작고 세포·조직의 생화학적기 능·면역학적기능·대사기능이 주작용이라면 생물제제로 분류되 고, 역으로 그것이 물리적·구조적 기능에 의한 것이라면 의료기 기로 분류된다. 이런 분류에 따라 적용되는 규제도 다르므로, 제품 의 분류가 불명확한 경우는 기업이 RFD(Request for Designation) 를 Office of Combination Products (OCP)에 제출하고, 기업의 요청 에 의하여 FDA가 결정하게 된다. OCP는 RFD접수부터 60일 이 내에 「주작용양식의 결정방법」 (PMOA final rule)에 따라 판 단한다. 또한 OCP나 FDA센터에서 HCT/P의 분류·규제시 발생 하는 문제를 일괄 처리하기 위하여 Tissue Reference Group (TRG)가 구성되어 있다. OCP 및 FDA 센터에서 특정 HCT/P에 대한 분류의 판단이 어려운 경우 TRG가 참여하게 된다. TRG에 는 CBER 및 CDRH에서 3명씩 대표가 참석하고, OCP와 국장 실에서도 참가한다. 필요시 기타 FDA직원의 출석도 가능하다.
민원신청에 의하여 TRG는 HCT/P를 생물제제, 의료기기 혹은 의약품 중 어느 품목으로 처리해야 하는지와 어느 FDA센터가
심사를 담당해야 하는지 결정하여 FDA센터에 보고한다. 그리고, OCP에 권고를 하거나 직접적으로 신청자와 의견교환을 행한다.
또한, Combination Product는 Medical device, Drug, Biological product가 혼재(combined or mixed)된 복합 개념을 의미한다. 그 러므로 이 Combination Product를 CDRH(Medical device 관할), CDER(Drug 관할), 및 CBER (Biological product 관할)중 어느 부 서에서 관할하는지를 지정하는 문제가 대두된다. 이러한 Combination Product 관할권 지정에 대한 여러 가이드라인이 고 시되어 기준이 제시되고 있다.
(4) FDA의 HCT/P 품목리스트
의료기기가 아닌 HCT/P’s로 분류되는 제품은 3272.20(a)의 만 족여부에 따라 21 CFR 1271.3(d)(1)과 Section 361 of the PHS Act 또는 Section 351의 법규정 적용을 받으며, 의료기기로 분류 되는 HCT/P’S의 경우 FD&C Act와 device regulations의 적용 을 받는다. 자세한 품목은 ‘FDA Regulation of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCTP'8)s) Product List’에서 제시하고 있다.
공여자 적합성’판정 관련 국내외 규정 비교 검토
1) 국내 인체유래물 자원 공여자 적합성에 관한 규정 검토 서론에서 예시를 든 바와 같이, 국내에는 ‘인체조직안전 및 관 리 등에 관한 법률’과 「인체조직 기증·이식에 대한 적합성 평 가 가이드라인」이 뼈, 연골, 근막, 피부, 양막, 인대, 건, 심장판 막, 혈관, 신경, 그리고 심낭의 기증·관리 및 이식 등에 필요한 사항을 정함으로써 인체조직의 적정한 수급과 안전성을 도모하 고 있으나, 이것이 의료제품에 사용되는 원료의 사전관리 방안 으로 활용될 수 있는지는 명확히 할 필요가 있다. 왜냐하면, 이 법 제4조에서 자가이식용 조직,「약사법」,「의료기기법」, 그 밖에 다른 법령의 적용을 받는 품목이 적용제외 대상으로 언급 되고 있기 때문이다. 또한, 식약처는 제한적이지만 인체유래물을 이용한 몇몇 의료제품의 사전관리 및 제조공정의 경우, 법률, GMP 및 가이드라인(세포치료제공여자선별가이드라인 등) 등을 통하여, 공여자 선별 및 제조공정에 대한 기준을 제시하고 있다.
이는 미국에서 공여자 적합성 판정에 대해 통일된 규정이 적용 되는 것과 비교 했을 때 분명히 드러나는 한·미 규정의 차이점 이다. 미국의 경우 21 CFR(Code of Federal Regulations Title 21)에 공여자 적합성(‘Donor Eligibility’)라는 별도의 카테고리를 따로 마련하고(1271.45~90)9)있다.
이 규정(21 CFR part 1271, subpart C)은 사람의 세포, 조직 및 세포 및 조직 유래 제품(HCT/P)의 기증자에 대한 기증자 선 별 검사 및 시험을 포함하여 기증자 적합성을 판정하기 위한 요 구 사항을 제시하는 바, FDA는 그러한 요구 사항들을 준수하여 기증자 적합성 판정에 대한 이해를 돕기 위해 가이드라인
(Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products(2007))을 마련하였다.9) FDA는 이 가이드라인에서 다음과 같이 목차를 구성하여 각 규 정에 대한 이해를 돕고 있다.
- THE DONOR-ELIGIBILITY DETERMINATION (§ 1271.50) - DONOR SCREENING (§ 1271.75)
- DONOR TESTING: GENERAL (§ 1271.80)
- DONOR TESTING: SPECIFIC REQUIREMENTS (§
1271.85)
- ADDITIONAL SCREENING AND TESTING REQUIREMENTS FOR DONORS OF REPROD-UCTIVE CELLS AND TISSUES (§§ 1271.75, 1271.80, AND 1271.85)
- EXCEPTIONS FROM THE REQUIREMENTS FOR DETERMINING DONOR ELIGIBILITY A-ND SPECIAL CIRCUMSTANCES (§§ 1271.90, 1271.60(d), 1271.65(b), AND 1271.65(c))
우리나라의 경우는 인체조직 안전 및 관리에 관한 법률에 의 해 아래의 항목이 규정되어 있다.
-제8조(조직의 채취요건) -제10조(조직의 안전성확보)
-제15조(조직은행의 준수사항) 제15조의3(첨부문서 기재사항)
더불어 인체조직안전에 관한 규칙에 의하여도 다음의 항목이 관리 되고 있다.
-제3조(조직이식의 적합성여부 검사 및 폐기) -제13조(조직의 표시 및 기재 사항)
-제14조(첨부문서 기재사항)
인체조직 기증 이식 적합성 평가 가이드라인에는 인체조직 기 증 이식의 적합성을 평가하는 문진, 조사 및 검사의 항목이 자세 히 명시되어 있다.
인체조직 기증 이식 적합성 평가 가이드라인의 참고문헌에는 21CFR1270과 미FDA의 Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-based Products도 포함되어 있기때문에, 미국의 규정과 그 내용이 유사 하다. 그러나, 혈액검사, 조직검사, 미생물검사 등의 세부내용이 상이한 점이 존재한다. 물론, 가이드라인에 명시된 검사대상 감 염성 질환 및 미생물은 권고사항 이지만, donor testing항목을 비 교하였을시, 인체조직 기증 이식 적합성 평가 가이드라인의 혈 액검사에서는 B형감염, C형감염, 후천성면역결핍증, 매독의 경 우만 언급이 되어있는 점이, 기타 미국 규정 및 세포치료제 공여 자 적합성 평가 가이드라인의 공여자에게서 실시하는 시험항목 과의 차이점이다.
(2) ‘공여자 적합성’에 관한 지침 및 규정 검토
국내에서는, 「인체조직 안전 및 관리 등에 관한 법률」10)및
「장기등 이식에 관한 법률」11)등으로 인체유래물 공여자 적합 성에 대하여 규정하고 있다. 특히,「인체조직 기증·이식 적합성 평가 가이드라인」 은 「인체조직 안전 및 관리 등에 관한 법 률」, 「조직은행 허가 및 인체조직 안전 관리 등에 관한 규정」
등에 따라 인체조직 공여자 적합성과 조직이식의 적합성 판정에 대한 세부기준을 제시하고 있다.12)그러나, 위 가이드라인 제정 의 목적은 이식의료기관에서 사용되는 인체조직의 공여자에 대 한 적합성 평가이다.
인체유래 의료제품에 사용되는 원료의 공여자 적합성 평가에 대해서는 약사법 및 의료기기법에 따른 ‘세포치료제’와 ‘DBM을 이용한 의료기기’ 관련 가이드라인이 준용되고 있다. 예를 들어,
「세포치료제 공여자 적합성 평가 가이드라인」의 경우 공여자 의 의학적 사회적 이력을 고려하며, 간염(B, C), AIDS, 매독, 인 체 T림프영양성바이러스, 거대세포바이러스, 클라미디아, 임질 등에 대한 검사를 권고하고 있다.13)의료기기 심사시에는 인체 조직 안전 및 관리 등에 관한 법률에 의거하여 허가된 조직은행 여부 및 취급 조직에 대한 안전성을 검토하며, 이 법률에 의한
Table I − Test items of human tissue donors in Korea and USA 한국·미국의 가이드라인
및 규정의 공여자 시험 관련 내용
(한국)인체조직 기증 이식 적합성 평가 가이드라인의 혈액검사항목 및 조직에 오염시 폐기해야 하는 유해성 미생물 (조직마다 시험 미생물이 상이함)
(한국)세포치료제 공여자 적합 성 평가 가이드라인의 공여자 검사항목
(미국)21CFR.85의 donor testing 항목 (조직마다 시험 미생물 상이함)
시험 대상 감염성 질환 및 미
생물 혈액검사 대상: B형간염, C형간염, 후
천성면역결핍증, 매독
조직의 미생물 검사: Clostridium species,
Group A Streptococcus Fungi
Enteric flora S. aureus
Corynebacterium diphteriae, G(-) organisms
Enterococci
간염(B, C), AIDS, 매독, 인체 T림프영양성바이러스 검사, 거대세포바이러스검사, 클라미디아, 임질검사
Human immunodeficiency virus, type 1;
Human immunodeficiency virus, type 2;
Hepatitis B virus;
Hepatitis C virus; and Treponema pallidum.
Human T-lymphotropic virus, type I; and Human T-lymphotropic virus, type II Chlamydia trachomatis; and Neisseria gonorrhea.
cytomegalovirus (CMV), spongiform
encephalopathy
적합성 판정 결과를 인정하고 있다(식약처 관계자 의견 교환). 반 면 미국에서는 HCT/P관련하여 21 CFR에서 기증자 적합성 (Donor Eligibility)을 별도의 카테고리로써 규제하고 있다(1271.45
~ 90). 더불어 risk-based approach를 인체유래물 이용 의료제 품 전반에 대한 일관된 관리 원칙으로 삼는 미국의 규정과 비교 하였을 시 국내 규정의 통일성을 제고시킬 방안이 요구된다.
국내외 이력 추적과 생물 감시 체계 비교 검토 (1) 인체유래 세포 및 조직의 이력추적
‘이력추적 시스템’은 인체에 투여되는 세포 및 조직 혹은 그에 기반한 제품의 품질과 안전성 확보를 위해 공여자로부터 수여자 에 이르기까지, 그리고 역방향으로 수여자로부터 공여자에 이르 기까지의 전이와 필요한 자료를 추적하는 시스템이다.
미국은 세포/조직 및 세포/조직 제품(HCT/P)과 관련된 내용을 규정하고 있는 21 CFR 1271에서 이력추적을 규정하고 있다. 세 포/조직 및 2차 가공품을 통해서 전염성 질환의 전이를 조사하 고 문제가 발생하였을 때 적절하고도 즉각적인 대응(21 CFR 1271.290)9)을 취할 수 있도록 세포/조직을 취급하는 기관들이 자 신들이 취급하는 세포 및 조직 또는 그에 기반한 제품들을 추적 가능하도록 하는 것을 ‘tracking’ 이라는 용어로 정의한다.
국내의 이력추적 시스템은 2016년 5월 5일자로 시행에 들어 간 개정법률 ‘인체조직안전 및 관리 등에 관한 법률’을 통해 인 체적용을 위한 조직의 이력추적과 생물 감시체계를 법령의 범주 에서 좀 더 명확하게 다루기 시작하였다. 동 법률의 제19조 제3 항에서는 이력추적과 생물감시에 대한 의무를 ‘조직은행 및 조 직 이식의료기관은 총리령으로 정하는 바에 따라 각 조직마다 분 배부터 이식까지 조사·기록 하는 추적조사를 실시하고, 그 결과 및 부작용 등을 식품의약품안전처장에게 보고하여야 한다.’로 규 정하고 있다.14)
(2) 인체유래 세포 및 조직 이력추적의 중요성
인체유래 세포 및 조직은 수혈, 조직 이식, 조혈모세포이식 등 의 직접 투여(1차 활용)에서부터, 원료물질로서 각종 이식재, 세 포치료제 등의 제조에 활용(2차, 3차 가공)에 이르기까지 활용처 는 꾸준히 확대되고 있다. 이처럼 인체 유래 물질이 다른 인체에 치료 목적으로 사용되는 경우, 감염성 질환 등 공여자로부터 기 인된 질환이 수여자에게 전달될 위험성도 함께 내재되어 있다.
특히, 1:1 이식이 아닌 가공물의 경우에는 한 명의 공여자에게서 기인된 문제가 다수에게 직접적으로 확산되는 문제가 있다. 다 음과 같은 사례를 통해 우리나라가 체계적으로 갖추어야 할 이 력추적체계와 생물감시체계에 대하여 고찰 하고자 한다. 2005년 미국에서 발생된 BTS(Biomedical Tissue Services)사건(Kim et al.3))은 BTS가 30개 이상의 장례식장에서 가족의 동의 없이 1,077 구의 사체로부터 불법적으로 조직을 채취, 적절한 선별과정 없
이 제품 가공 및 이력추적을 위한 모든 문서를 위조한 상태로 조 직을 유통한 사건으로, 이 회사로부터 가공을 거친 800개 이상 의 조직이 해외로 유통되었으며, 유일하게 캐나다 보건당국만이 캐나다 내로 유입된 연류 조직의 실태를 파악, 관련 조직을 추적 하여 이식을 받은 환자에게 통보하였다. 이 사건으로 인해 인체 유래 세포 및 조직 관리의 중요성에 대한 국제적 여론을 환기시 키는 중요한 계기가 되었으며, 관리체계 구축의 필요성 및 시급 성이 대두되었다.
이와 같은 인체유래 세포 및 조직의 안전성 확보를 위한 기본 적 관리망으로 표준 품질관리, 이력추적과 문제 발생 시 적절한 대응을 위한 생물감시체계(biovigilance) 등도 이 중요한 이슈로 대두되었다.
(3) 생물 감시의 정의 및 목적
‘이력추적’과 마찬가지로 ‘생물 감시’는 ‘인체조직안전 및 관리 등에 관한 법률’ 제19조 제3항에서 함께 규정되고 있으며, ‘인체 조직안전에 관한 규칙’에서 세부 사항을 규정하고 있다. 생물감 시의 주체에 대해서는 이력추적과 마찬가지로 조직은행과 조직 이식의료기관에 부작용 보고 등의 ‘의무’를 부과하고 있다.
국내의 인체유래물 이용 의료제품에 대한 추적관리는 몇몇 가 이드라인에 그 방안이 제시되어 있다. 예를 들면 세포치료제 공 여자 적합성 평가 가이드라인(공여자, 검체 검사결과의 제품사용 기한 경과 후 30년간 추적관리 기록 보유), 세포치료제 조건부 허가 운영지침(위해성 관리계획-장기추적조사계획 제출 및 결과 보고, 최소 시판 후 2년간 모든 사용자 대상), 줄기세포치료제평 가가이드라인(약물감시, 시판 후 추적관찰조사)및 줄기세포치료 제장기추적조사가이드라인(5년간 추적, 사망, 종양발생여부 등) 등이 그것이다.
(4) 미국의 이력추적 시스템
미국은 세포/조직 시료를 받아 단순분석을 하는 경우를 제외 하고 세포/조직 및 세포/조직 제품을 취급하는 모든 기관 및 시 설에 이력추적 ‘의무’를 부과하고 있다. 예를 들면, 이력추적을 위하여 각 세포/조직 및 세포/조직 제품에 뚜렷한 식별코드와 종 류를 기록할 수 있는 방법을 확립/유지 의무, 반출에 대한 기록 방법을 확립/유지, 세포/조직 및 세포/조직 제품을 수령하는 측에 반출하는 시점 혹은 반출 전에 규정에서 정하고 있는 이력추적 과 관련된 사항들을 서면 제출한다. 더불어 기록과 추적의 의무 도 부여 되고 있는데, 유럽은 배부기관과 수령기관 모두에게 기 록과 추적의 의무가 부과되어 있으나, 미국은 세포 및 조직을 배 부하는 기관에게 일차적 책임을 권고하고 있다. 유럽연합처럼 특 별히 이력추적과 관련된 자료의 보관연한을 별도로 정하지는 않 으며, HCT/P 규정(21CFR1271.270 Record)에 근거하여 볼 때, 관련 기록의 보관의무는 10년으로 간주15)된다. 미국의 이상 반
응 및 사건 보고 시스템은 361HCT/P와 351HCT/P가 다르게 운 영되는데, FD&C Act, 또는 PHS Act 351조에 해당하는 의약품, 의료기기, 생물학적제제는 361HCT/P의 규제 보다 높은 수준의 FDA 별도 규정을 적용받으며, 21 CFR 1271.350에 기술된 보고 에 관한 사항은 적용 받지 않는다. 예를 들면, 2017년부터 시행된 21 CFR Part 4, Subpart B에는 인체유래물을 포함한 복합제제의 사후 관리(Postmarketing Safety Reporting for Combination Products)에 대한 규정이 명시되어 있다.
유럽과 일본의 규정
미국과 같이 ICH (International Conference on Harmonisation)를 이루는 유럽과 일본의 인체유래물 이용 의료제품관련 규정도 다음 과 같이 조사하였다. 유럽에서는, 의약품(Medicinal Products)은 각국승인을 제외하고 EMA가 심사를 담당하며, 의료기기는 나라 마다 EC가 심사를 행하는 제3자인증기관이 인증을 하는 제도를
가지고 있다. 인체유래물을 이용하는 세포치료의약품 및 조직공 학제품은 의약품의 한 유형으로 ATMP(Advanced Therapy Medicinal Product, 선단의료의약품)로 규제하며 EMA에 의해 승 인(중앙심사)이 필요하다. 특히 ATMP는 자기유래 세포·조직을 가공한 것도 포함한다. ATMP에 대한 시판후 안전대책으로, traceability의 확보와 pharmacovigilance가 있으며, 특히 ATMP는 유효성의 follow up이 요구된다. 유럽의 규정 중 특이한 점은 인 체유래물 의료제품(ATMP 해당)의 분류기준이다. 종래에는 유럽 에서 의약품과 의료기기의 조직공학제품이 의약품에 해당되는 지, 의료기기에 해당되는지 판단할 때 EU가맹국간의 차이가 생 겼으며, 그 원인이 제품분류에 관련한 ‘주요작용양식의 원칙’
(primary mode of action rule)에 있었다. 그래서 Regulation (EC) No 1394/2007을 준용하여, 예를 들면 의료기기로써의 측면이 실 제로 주요한 작용양식임에도 불구하고, 조직공학제품의 경우에는 살아있는 세포·조직의 작용을 우선시하여 ATMP로 분류하며, 이
Table II − Regulations and contents related to human-derived medical products in Japan and Europe
구 분 일본 유럽
근거법령
등 (기준) 의약품, 의료기기등의 품질, 유효성 및 안전성확보에관한 법률 인간 세포조직 가공 의약품 등의 품질 및 안전성 확보에 관한 지침 생물유래원료기준
1. 혈액제제총칙, -전혈용혈액제제총칙 -혈장분획제제총칙 2. 사람유래원료총칙 - 사람세포조직원료기준 - 사람뇨유래원료기준 - 사람유래원료기준 3. 동물유래원료총칙 재생의료법
Regulation (EC) 1394/2007:
Directive 2001/83/EC:
Regulation (EC) No 726/2004:
Directive 2004/23/EC:
Directive 2004/23/EC:
Directive 2006/17/EC
Directive 2006/86/ Directive 2015/566 Regulation (EU)2017/745
담당 기관 후생노동성 EMA, CAT, EC
적용대상 1. 사람 세포 조직으로 구성되는 의약품등
2. 사람 세포조직 추출물 또는 분비물에서 유래 제품 3. 사람 오줌등으로부터의 추출물 유래 제품
4. 사람 유래 세포에 대해서 세포배양, 유전자 조작 기술응용 제품 5. 첨가제로서 위 성분을 이용하여 제품화 되는 의약품 -> 혈액제제는 포함 안됨
6. 의약품, 의약부외품, 화장품, 의료기기및 재생의료등제품에 사 용되는 사람 및 기타 생물유래 원료
7. 재생의료등제품 등
1. 의약품 (ATMP 해당제품) 1) 체세포치료제의약품 2)조직공학제품 2. 의료기기
살아있지 않은 원료를 사용한 인체유래물 이용 의료기기(ATMP 아님) (derivatives of tissues or cells of human origin that are non- viable or are rendered non-viable).
인체유래 제품분
류 생물유래의약품, 특정생물유래의약품, 재생의료제품
(사람세포가공제품) 체세포치료제, 조직공학제품, combined ATMP, 의료기기
사전 관리 문진 등 진단 및 검사
: 간염(B, C), HIV, 성인 T 세포 백혈병, 파르보바이러스 B19 감염증, 사이토메갈로바이러스, EB 바이러스, 매독, 클라미디아, 임균, 결핵, 패혈증, 악성종양, 위독한 대사 내분비 질환, 교원 병, 혈액 질환, 간질환, 치매증(해면상 뇌병증 등)
기증자 적합성 시험(생물학적 검사, 유전자선별검사) - 살아있지 않은 원료를 사용한 인체유래물 이용 의료기기도 Directive 2004/23/EC의 규제를 받는다 (Regulation (EU)2017/745).
사후 관리 1. 특정생물유래 의약품
: 공여자, 투여자 추적관리 20년 이상, 정기감염증보고 등 2. 재생의료 제품환자 등록시스템 및 체내매식형 의료기기 환자 등록시스템 운영 중
3. 제조 기록: 제품 유효기간 보다 최소 10년 이상 보존
1. 효능, 부작용, 위해작용 등에 대한: Article 14 (4) of Regulation (EC) No 1394/2007
2. ATMP 품목 종류별 가이드라인 제시: Guideline on safety and efficacy follow-up - risk management of ATMPs
3. Coding system: donor/donation/product/recipient 상호 추적 가능한 추적시스템을 보유함
4. 제조시 조직 및 세포의 모든 기록은 유효 기간 경과 후 10년동
안 자료에 접근 유지
에 따라 의약품에 해당하는 것으로 한다. 다만, 살아있는 세포·조 직을 포함하지 않고, 세포의 약리학적작용·면역학적작용 혹은 대 사작용을 주요작용양식으로 하지 않는 제품(예, 알데히드고정 심 장valve)는 ATMP로 분류하지 않는다. 더불어, 특정 품목이 ATMP 에 해당하는지 아닌지의 검사·판단은 후술하는 선단의료위원회 (CAT; Committee for Advanced Therapies)가 수행한다. ATMP 제조에 사용되는 세포의 제공·채취·검사는 The Tissue Cell Directive 2004/23(EU판 GTP; Good Tissue Prective)에 의해 규 제되며, ATMP에 해당하지 않는 인체유래물 이용 의료기기는 전 술한 바와 같이 중앙심사품목 대상이 아니고 나라마다 제3자 인 증기관이 인증을 담당하고 있으며, Directive 93/42/EEC 혹은 90/
385/EEC에 의해 규제되고 있다. 그러나 최근의 중요한 변화로 는, 종래의 Regulation (EC) No 1394/2007 및 Directive 2004/
23/EC에 의해서는 불완전하게 규제되고 있던, 살아있지 않은 인 체 유래 세포나 조직이용 의료기기(products manufactured utilising derivatives of tissues or cells of human origin that are non- viable or are rendered non-viable)를 Regulation (EU) 2017/745에 의해 규제하게 된 것을 들 수 있다. 이 규정에는 ATMP에 속하지 않은 의료기기에 대한 규제가 명확히 제시 되어 있으며, 이 규정 에 의하면 살아있지 않은 인체 유래세포나 조직이용 의료기기원료 의 공여, 구득 및 시험(donation, procurement and testing)도 Directive 2004/23/EC에 의해 규제된다고 명기되어 있다.
일본에서는 후생노동성이 인체유래물 의료제품(재생의료제품도 해당)에 대한 규제를 담당하고 있으며, PMDA가 의료제품의 허 가심사를 맡고 있는 체계이다. 인체유래물 의료제품의 생산에 사 용되는 원료는 생물유래원료기준의 사람유래원료총칙에 의해 그 품질과 안전성을 담보해야 한다. 특히, 재생의료 제품환자 등록시 스템 및 체내매식형 의료기기 환자 등록시스템을 운영하며, 인체 유래물 의료제품의 추적조사 체계를 갖추어 나가고 있다. 일본의 현황 중 특이한 점은 재생의료제품원료기준에 대한 새로운 기준 을 마련하고자 하는 정책 방향이 보이고 있다는 것이다. 그 이유 는 종래의 생물유래원료등 기준을 재생의료등제품제조에 적용시 에 원료-재료의 범위가 명확하지 않고, 약사법개정에 의하여, 혈 액제제이외의 목적으로 채혈이 가능한 경우는 채혈방법관련 규정 으로 주로 전혈용혈액제제를 위함으로 한정되기 때문에 기존의 기준을 준용하기 곤란하기 때문이다. 또한 자기유래제품에 대한 도너스크리닝이 현행의 기준하에서는 필수적인 것인지 명확하지 않고, 사람유래재료중 사람유래세포를 이용한 유전자조작제품제 작시 사용하는 배지성분(TGF-β등)의 원재료를 제작하는 작업의 경과기록의 보존이 곤란한 경우가 발생한다는 점을 들 수 있다.
결 론 (Conclusion)
인체 유래물을 이용한 의료제품관리에 관한 통일된 법률안 마
련 필요
미국의 경우 인체조직의 가공 정도 및 사용목적에 따라 인체유 래물 의료제품을 361HCT/P 및 351HCT/P로 분류 하고 있다. 그 러나, 인체조직 공여자의 적격성 평가는 CFR1271에 의해 이루 어지며 HCT/P에 사용되는 사람의 세포 및 조직의 품질 및 안전 성을 관리하고 있는 체계를 구축하고 있다. 이를 통해 risk-based approach라는 일관된 정책방향에 따라 하나의 법률과 규정하에 서 효율적인 인체조직의 관리를 담보하고 있으며, 이는 우리나 라 인체유래물 관련 정책에 시사하는 바가 크다. 품질이 확보 되 지 못하거나 오염된 인제조직에 의한 피해는 그 위중을 고려하 였을 때 사회에 미치는 영향이 크다. 이에 인체조직에 대한 일관 되고, 통일된 위해저감화 정책방안이 필요하며 이를 위해 의료 제품에 사용되는 인체조직 관리에 대한 통일된 법률안이 필요하 다고 사료된다. 특히 미국이 CFR21에서 기증자 적합성에 대하 여 체계적으로 법조항을 마련하고 있는 점, 그리고 그 규정에 따 른 구체적 사항을 가이드라인이 분명히 나타내고 있다는 점에서 국내에서도 이러한 상위규정에 대하여 입법이 논의되어야 할 필 요성이 있다.
인체유래물 이용(생물) 의약품-의료기기 복합·조합제품의 분류 시스템(기준) 필요
미국의 경우, CFR21에서 별도로 Combination Product라는 개 념을 정의하고, 그에 대한 cGMP기준, 안정성 보고 기준에 대한 상위규정을 마련함은 물론 그 규정에 대한 가이드라인 또한 구 비하고 있다. 그 뿐 만 아니라, ‘인체유래물’을 의료기기에 해당 하는 인체유래물 또는 의료기기에 해당하지 않는 인체유래물로 나누는 기준을 명시한 가이드라인도 존재하며, 그에 대한 예시 까지 들고 있다. 또한, Combination Product의 관할권에 대하여 어떤 부서가 관리하여야 하는 지에 대한 기준 또한 여러 가이드 라인에서 제시하고 있다. 유럽의 경우는 인체유래물 이용 의료 제품이 의료기기로써의 측면이 실제로 주요한 작용양식임에도 불구하고, 조직공학제품의 경우에는 살아있는 세포·조직의 작용 을 우선시해서 ATMP로 분류하는 것으로 규정하여, 의약품에 해 당하는 것으로 한다. 이와 같이 미국과 유럽은 인체유래물을 이 용한 복합조합제품에 대하여 대응할 수 있는 법안 혹은 기준이 명확히 마련되어 있는 반면에, 우리나라의 경우는 「복합·조합 품목 처리규정」(식품의약품안전처 예규)의 분류기준인 ‘주작용 양식(Primary Mode of Action)에 따라 특정 의약품 등의 용기 나 그 전달 등을 목적으로 기기를 사용하는 경우는 의약품으로 분류하고, 기기와 복합되어 있는 의약품에 대해서 관련 규정에 따라 의약품 단일품목과 동일하게 심사를 진행한다. 최근(2017.
12.)에 3D 바이오프린팅 제품 등 세포-지지체 복합제품의 평가 가이드라인(안)이 발표되었고, 이 가이드라인(안)에는 인체세포 를 포함한 세포-지지체 복합제품의 생물의약품 및 의료기기로의
분류 기준도 「복합·조합품목 처리규정」에 따른다고 명시되 어 있다. 그러나 ‘의약품의료기기 복합조합제품 중 의약품 심사 사례집(2014. 12.)7)’에는 ‘의약품’에 대한 사례가 주로 제시되어 있으며, HCT/P에 해당하는 복합·조합 품목에 대한 분류 기준 및 그 실제에 대한 사례가 더 제시되어야 할 것이다. 이렇듯, 인체 유래물과 의료기기를 혼합한 제품에 대한 개념을 보다 명확히 정 립할 필요가 있다
이력 추적과 생물 감시 체계 관련 개선 방안 (1) 이력추적 관련
인체조직에 대한 이력 추적에 대한 개선요구는 이전부터 제기 되어 왔다(Kim et al.3)). 우리나라에서는 ‘인체조직안전 및 관리 등에 관한 법률’등의 제·개정을 통해 이식을 위한 인체조직의 추 적조사 등을 다음과 같이 규제하고 있다.
1) 이력추적 및 생물감시제도 시행을 시작으로 향후 유럽이나 미국과 같이 포괄적이면서도 구체적 시스템 구축.
2) 인체유래 세포 및 조직의 임상적 용도가 점차 확대되고 있 는 점을 감안하여, 적용대상을 확대할 필요성에 대한 지속적 검토 3) 효율적이면서도 신속한 이력추적을 위한 시스템 및 데이터 의 확보
4) 이력추적을 위해 필수적으로 보관 되어야 하는 정보의 범 위를 좀 더 구체적이고도 표준화하고 향후 국제적 조화의 측면 에서 종합적인 검토 추진
이를 바탕으로 의료제품에 대한 이력 추적 등의 사후관리 체 계 확립을 위해 다음과 같은 사안이 추가적으로 필요하다.
5) 통상 의약품규제보다 엄격한 규제 시행
6) 첨부문서 및 용기표시에 제제의 특징을 명확히 기재
7) 장기간 감시 실시
(2) 생물 감시 체계 관련
인체조직의 생물감시 체계 관련하여서도 여러 개선안이 제기 된바 있으나(Kim et al.3)), 현재 인체조직의 부작용 및 위해정보 감시체계에 많은 개선이 이루어 진것으로 사료된다. 국내에서는
‘전염성질환이 발생한 경우’, ‘악성종양이 전이된 경우’, 및 ‘조직 의 오염으로 인한 감염 발생한 경우’와 같이 중대한 부작용이 발 생한 경우에 조직은행 및 이식의료기관은 이를 알게된 날로부터 7일 이내에, 그 외의 부작용에 대하여는 해당연도 종료 후 2개월 이내에 식약처에 보고하도록 되어 있으며, 상세한 보고방법 및 양식 등은 식품의약품안전처 고시로 정하여 관리하고 있다. 또 한 식약처장은 인체조직으로 인해 공중위생상 위해가 발생하였 거나 발생한 우려가 있는 인체조직의 회수 폐기를 명할 수 있도 록 인체조직 관련 법률에 명시되어 있으며, 상세한 방법과 절차 는 하위법령에 반영되어 있다. 인체유래물 이용 의약품(세포치료 제) 또는 의료기기는 각각의 법률에 따라 부작용 및 위해정보 감 시체계가 이루어지고 있다. 그러나, 인체유래물 의료제품의 사용 시에도 조직이식시와 마찬가지로 감염증이 주된 위해요소임을 고려하여, 이에 대한 구체적인 감시체계 확립이 필요하다. 이를 위해, 전염성 질환 및 감염이 발생한 경우 등을 상정한, 감염성 질환에 대한 정기보고 체계의 도입이 하나의 구체적인 안이 될 것이다.
감사의 말씀 (Acknowledgement)
본 연구는 2017년도 식품의약품안전처의 연구개발비(17172바 의안201)로 수행되었으며 이에 감사드립니다.
Fig. 1 − Human-derived medical product classification system of United States, Europe and Japan.
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