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폐암의 선별검사
국립암센터 호흡기내과
황 보 빈
Advanced Course : 호흡기
폐암은 세계적으로 가장 흔하게 진단되는 암이며, 또한 가 장 사망률 (mortality)이 높은 암이다. 2018년 GLOBOCAN 통 계에서 폐암은 새로 진단된 암의 11.6%(약 209만명)를 차지 하였으며, 전체 암사망자의 18.4%(약176만명)는 폐암으로 사 망한 것으로 보고되었다[1]. 우리나라 2016년 통계청 자료에 의하면 암 발병률 1위는 위암이지만, 사망률 1위는 폐암이었 다 (암사망의 22.5%; 17, 852명)[2]. 폐암의 사망률이 높은 것 은 치료가 쉽지 않은 것도 있지만, 수술적 치료가 가능한 초 기에 폐암이 잘 진단되지 않는다는 것이 큰 문제이다. 2016 년 국내 자료에 의하면 진단 당시 원격전이가 있는 폐암이 40%이상을 차지하였다[3]. 폐암의 증상은 기침, 통증, 호흡 곤란 등이 있으나 이는 진행된 암에서 주로 나타나며, 초기 에는 증상이 없는 경우가 많다. 폐암 조기검진에 대해서는 1950년대부터 연구되어 왔으나 성과가 없다가 2011년에 미 국의 대규모 연구에서 흉부 저선량 CT (chest low dose CT, LDCT)를 이용한 검진이 사망률을 감소시킨다는 것이 보고 되면서[4], 현재는 LDCT가 폐암 선별검사의 중심검사로 자 리잡고 있다. 이 글에서는 LDCT를 중심으로 폐암 조기검진 의 현재 상태를 살펴보고자 한다.
흉부단순촬영과 객담세포검사를 이용한 조기검진의 실패 LDCT를 이용한 폐암 조기검진 연구가 시행되기 전에 선 별검사 방법으로 연구되었던 것은 흉부단순촬영(chest X-ray, CXR)과 객담세포검사(sputum cytology)였다. 대표적 연구가 Mayo Lung Project인데 1970-1983년까지 10,933명의 45세 이 상의 남성 흡연자를 대상으로 연구가 이루어졌다. 대상자는 각각 반 정도로 나뉘어져 선별검사군(6년동안 4개월마다 CXR과 객담세포검사)과 대조군(매년 검사하도록 권고하기 만 함)에 배정되었다. 진단된 폐암 환자수는 선별검사군, 대 조군에서 각각 209명과 160명으로 선별검사군에서 약간 많
았다. 1-2기 폐암 환자의 비율(48% 대 32%)과 5년 생존율 (33% 대 15%)도 선별검사군에서 높았으나, 이후 추적 관찰 에서 양군의 폐암사망율 차이는 확인하지 못했다[5][6]. 비교 적 최근(1993-2001)에 이루어진 PLCO연구에서는 55-74세까 지 154,934명의 비흡연자를 포함한 일반인을 대상으로 CXR 선별검사군(4년간 매년 CXR 시행)과 대조군을 비교하였다.
13년간 추적 관찰했을 때, 양군의 폐암 발병과 사망의 차이 를 확인하지 못했다[7]. 고위험 검진자를 대상으로 한 Mayo Lung Project에서 조기검진이 폐암을 더 많이, 초기에 발견하 고도 궁극적으로 폐암사망율을 낮추지 못한 것은 연구자들 을 혼란스럽게 했다. 조기검진으로 천천히 자라는 암을 많이 진단하여 생존율이 늘어나 보이거나(length-time bias), 궁극 적으로 폐암으로 사망하지 않을 환자를 진단하여 치료하거 나(overdiagnosis bias), 또는 일찍 진단하여 진단 후 생존기간 은 길어진 효과가 있으나 결국 암으로 사망하는 (lead-time bias) 이런 검진 관련 바이어스들이 작용했을 거라는 해석들 이 있었다. 그러나 CXR 또는 객담 검사가 이런 효과들을 상 쇄할 만큼 충분히 초기에 많은 환자를 진단해 내지 못했을 수 있으며, 이들 연구 실패 후 폐암 조기검진 연구는 CXR보 다 정확한 CT를 중심으로 이어지게 되었다.
LDCT 선별검사로 폐암 사망률을 낮춘 최초의 연구; NLST LDCT는 방사선량을 줄여서 CT의 정확성은 살리면서 방 사선으로 인한 피해를 줄이려는 시도에서 개발되었다.
LDCT의 유효방사선량은 0.6-1.5mSV로 일반 CT(평균 약 7mSV)보다 적은 방사선량으로 촬영하지만 여전히 방사선 위험이 있다. 또한 CXR나 객담 검사에 비해 비용도 크다. 따 라서 LDCT가 선별검사로 사용되기 위해서는 더욱 확실한 근거가 필요하다. 2000년대 초에 LDCT를 이용한 검진 연구 들이 있었는데, 초기 폐암의 비율, 폐암생존율이 일반적 통
－ 황보빈. 폐암의 선별검사 －
- 173 - 계보다 높게 보고되어 큰 기대를 모으게 되었다. Sobue 등의 연구에서는 LDCT로 진단된 폐암의 71%가 1A기였고, 5년 생존율은 76%에 이르렀다[8]. 그러나 이런 대조군이 없는 관 찰연구는 앞서 언급한 검진 관련 바이어스를 내포한 결과일 수 있으며, 초기암 비율과 5년 생존율이 높다는 것이 폐암사 망률 감소를 의미하지는 않는다.
LDCT를 이용한 대표적 무작위 대조군 비교연구는 미국 에서 이루어진 National Lung Screening Trial (NLST)이다[4].
등재기간은 2002-2004년이었으며, 폐암 고위험군인 55-74세 의 30갑년 이상의 흡연자(과거 흡연자의 경우 금연 15년 이 내)를 대상으로 하였다. LDCT 선별검사군(26,713명)에 대해 서는 3년간 매년 LDCT를 시행하고, 대조군(26,722명)에서는 매년 CXR를 시행하였으며 이후 2009년까지 경과 관찰하였 다. LDCT 선별검사군에서 폐암발병률은 645/100,000 person-years(1060 cancers)였고, 대조군에서는 572/100,000 person-years (941 cancers)로 LDCT군에서 약간 높은 발병률 을 보였다. LDCT군의 폐암사망률은 247/100,000 person-years 였으며, 대조군에서는 309/100,000 person-years였다. 즉 LDCT 선별검사군에서 대조군에 비해 20.0%(95% CI, 6.8- 26.7; p=0.004)의 폐암사망률 감소가 확인되었다{relative risk 0.80 (0.70-0.92)}. 폐암 사망 외에 모든 사망을 포함한 전체사 망률도 LDCT 군에서 6.7% (95% CI, 1.2-13.6; p=0.02) 낮게 보고되었다. 이 연구는 LDCT를 폐암 선별검사로 사용하는 근거가 되고 있다.
LDCT를 이용한 다른 대조군 연구들
미국의 NLST 연구 외에도 유럽에서 LDCT를 이용한 대조 군 연구들이 있었다. 이탈리아의 3개 연구 DANTE (n=2,405, 등재 2001-2006)[9], MILD (n=4,009, 등재 2005-2011)[10], ITALUNG (n=4,052, 등재 2007-2011)[11] 연구와 덴마크의 DLCST(n=4,104, 등재 2004-2006)[12]는 각각 5000명 미만의 비교적 적은 수의 흡연자(20갑년 이상)를 대상으로 이루어졌 다. 선별검사군에서 매년(또는 2년에 1번) 3-5년 동안 LDCT 를 시행하고 대조군과 비교하였는데, LDCT군에서 폐암사망 률 감소가 확인되지 않았다{relative risk for lung cancer mortality; DANTE 0.83 (95% CI; 0.45–1.53), MILD 1.50 (0.63–
3.58), ITALUNG 0.70 (0.47–1.03), DLCST 1.37 (0.63–
2.97)}[9]-[12]. 적은 참여자 수, NLST 보다 적은 흡연량, 일부 연구에서는 무작위 배정의 문제가 유의한 결과가 도출되지 않은 이유로 논의되었다. 그러나 최근 유럽에서 네덜란드와
벨기에의 NELSON연구가 유의한 결과를 발표하여 폐암검진 에서 LDCT의 역할이 더 지지를 받게 되었다[13]. 이 연구는 NLST에는 못 미치지만 유럽의 다른 연구보다 많은 참여자를 대상으로 하였으며(n=15,822, 등재 2003-2006, 연령 50-75), NLST보다는 등재 시 흡연량의 기준은 약간 낮았다(10개피x 30년이상 또는 15개피x25년이상, 금연 10년 이내). NLST보다 더 오랫동안 검진을 하였고 (LDCT; 0, 1, 3, 5.5년) 10년간 경 과 관찰하였다. 남녀를 따로 분석하였는데, 10년째 분석하였 을 때 남자에서 LDCT군에서 157예의 폐암 사망, 대조군에서 214예의 폐암 사망이 있었고, LDCT군에서 26%(p=0.0003)의 사망률 감소를 확인할 수 있었다. 여자에서 LDCT의 이득이 더 커서 39%(p=0.0054)의 폐암사망률 감소를 확인할 수 있었 다. NLST와 등재기준, 검진기간에도 차이가 있지만 CT에서 결절의 크기와 더불어 결절 부피와 부피의 증가를 판독에 적용 하였다는 것도 차이점이다. NELSON 연구는 폐암 조기검진 에서 LDCT의 유용성을 두 번째로 확인한 대규모 연구이다.
이 밖에도 독일의 LUSI (n=4,052, 등재 2007-2011, 연령 50-69, LDCT 0,1,2,3,4년, NELSON과 같은 흡연기준) 연구에 서 평균 8.5년 추적 결과를 발표하였는데, 전체적으로 LDCT 는 폐암사망률을 감소시키지는 못했지만 {relative risk for lung cancer mortality 0.74 (95% CI: 0.46–1.19; p=0.21)} 여성 에서는 폐암사망률 감소가 확인되었다{0.31 (95% CI: 0.10–
0.96), p=0.04}[14]. 영국의 UKLS (n=4,055, 등재시작 2011) 연 구가 진행 중이다.
LDCT를 이용한 폐암검진은 여러 문제점, 어려움이 있지 만 NLST, NELSON에서 LDCT의 효과가 확인된 만큼 그 역 할을 부인할 수 없다.
LDCT 폐암 선별검사의 문제점들
조기검진으로 LDCT를 권고할 때 가장 우려되는 점은 방 사선 노출이다. LDCT가 방사선이 적긴 하지만 추가로 CT, PET-CT를 시행하기도 하고, LDCT를 여러 번 촬영하면 노출 량이 증가한다. 방사선 노출로 인한 암발생 위험을 정확히 알 수는 없는데, 원폭피해나 방사선노출 종사자 연구 등으로 추정하였을 때, NLST 연구 대상자의 평균 피폭량으로 계산 하면 2,500 명당 1명의 방사선 관련 암사망이 예측되었다 [15]. 그러나 LDCT의 방사선 피해를 정확히 알 수 없고, 현재 NLST보다 방사선량이 적은 LDCT 장비를 사용하고 있어서 방사선 위험에 대한 우려가 고위험군에서 LDCT를 권고하지 않는 이유가 되기는 어렵다. 그러나 연구에서 효과가 입증되
－ 2019년 대한내과학회 추계학술대회 －
- 174 - 지 않은 대상에서 사용은 자제하여야 한다.
LDCT는 다른 암의 선별검사와 달리 암이 아닌데도 양성 (positive)으로 판정되는 위양성율이 높다. NLST에서는 4mm 이상의 폐결절을 양성으로 보았는데, LDCT군에서 24%의 참 여자에서 4mm이상의 결절이 발견되었고, 발견된 결절 중 결국 암이 아닌 경우가 96%나 되었다[4]. 결절이 발견되면 경과를 보기 위해 CT를 다시 찍거나 불필요한 검사들을 하고, 검사로 인한 합병증도 발생하여 결국 검진자에게 피해가 갈 수 있다.
영상의학 학회에서는 결절의 크기, 새로 생겼는지 여부, 크기 증가, 간유리 음영 여부에 따른 세부적인 판독 기준을 마련하 고 위양성을 줄이기 위해 노력하고 있다(Lung-RADS; Lung Imaging Reporting and Data System)[16]. NELSON 연구에서는 결절의 부피와 부피의 증가를 판독에 넣어 위양성을 낮추었는 데, LDCT군에서 598개의 양성(positive) 결과 중 243개의 폐암 이 진단되어 양성예측도를 41%로 보고하였다[13]. 촬영된 CT 를 더 잘 해석하려는 노력이 계속되고 있다.
앞서 언급한 바와 같이 조기검진은 과진단(overdiagnosis) 의 위험이 있다. 즉 사망에 영향을 미치지 않는 천천히 자라 는 암을 진단하여 치료할 수 있다. 조기검진이 폐암 사망을 줄이지만 여기에는 진단할 필요도 없었던 암을 진단하고 치 료하는 정신적, 신체적, 경제적 비용이 포함되어 있는 것이 다. NLST에서 진단된 암의 18.5%가 과진단으로 추정된 바 있다[17]. 처음 LDCT가 도입되었을 때, 간유리 음영 결절이 많이 발견되고 수술로 이어져 초기암으로 진단되는 경우가 많았다. 경험이 축적되면서 현재는 많은 경우 경과 관찰을 권고하고 있다. 이런 노력이 과진단을 줄이려는 노력이지만 실제로 각각의 환자에서 과진단을 예측하기는 어렵다.
LDCT 검사는 결과 해석이 쉽지 않고 추가 검사가 오히려 해를 끼칠 수 있어, 검사에 대한 정도 관리가 중요하고 높은 수준의 전문가가 필요한 선별검사라 할 수 있다.
한국 폐암검진 권고안과 검진사업
NLST 결과 후 폐암 조기검진을 위한 여러 지침이 발표되 었는데, 우리나라에서도 폐암검진권고안 제정위원회를 구성 하고 2015년 ‘폐암 검진권고안’을 발표하였다[18]. NLST의 연구 대상과 같이 30갑년 이상의 흡연력이 있는(금연 후 15 년이 경과한 과거 흡연자는 제외) 55-74세의 고위험 대상자 에게 매년 LDCT를 권고하였다. NLST는 3년 동안만 검진을 시행하여 55세의 대상자가 75세까지 매년 검진하였을 때 이 익을 NLST 연구로 가늠하기는 어렵다. 국내 지침은 외국의
시뮬레이션 연구 등을 참고하여 55-74세 고위험군에서 매년 검사를 권고하였다. 검진 대상군을 정할 때, 추정되는 이익 을 고려하여 대상 범위를 조정할 수 있는데, 외국의 다른 지 침에서는 NLST 대상 이외에도 20갑년 이상의 흡연력이 있 으면서 만성폐쇄성폐질환, 다른 암병력, 폐암 가족력, 라돈 노출 등 위험 인자가 있는 경우 검진을 권하기도 한다. 최근 NELSON 결과가 발표되면서 검진 권고 지침에 변화가 있을 것으로 생각된다. 현재 어느 지침서도 비흡연자나 저위험군 에 검진을 권고하지는 않는다.
우리나라에서는 위암, 간암, 대장암, 유방암, 자궁경부암 에 대해 5대암 국가암검진을 시행하고 있다. LDCT를 이용 한 폐암검진의 근거가 마련되면서 폐암에 대한 국가암검진 의 필요성이 논의되었다. 이에 복지부, 국립암센터, 지역 암 센터 등 14개의 병원을 중심으로 2017-2018에 걸쳐 고위험 자(n=13,689)를 대상으로 폐암검진 시범사업을 진행하였다.
79명(0.58%)의 폐암이 진단되었으며 1,2기 폐암의 비율은 68%로 높았다(unpublished). 비용-효과 분석에서 한국에서 LDCT를 이용한 검진이 효과적이라 판단되었다. 이에 2019 년 8월부터 세계 최초로 국가 주관의 페암검진을 시작하게 되었다. 2019-2020년의 폐암검진 대상자는 54-74세의 30갑 년 이상의 현재 흡연자로 비교적 좁게 설정되었다. 검진 기 관의 선정, 질관리, 보고 체계, 전문인력 교육 등 검진 체계 를 마련하였다.
기타 검사
현재까지 폐암 선별검사로 권고되는 검사는 LDCT가 유 일하다. CXR, 객담 검사는 물론 혈액 검사도 권고되지 않는 다. 한국 폐암검진권고안에서도 carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma anti-gen, CYFRA 21-1, neuron specific enolase 등 혈청 종양표지자를 이용한 폐암 선별검사 를 권고하지 않는다[18]. 최근 체액 생검 (liquid biopsy)에 대 한 연구와 임상 적용이 늘어나고 있다. 체액 생검은 혈액에 서 circulating nucleic acid, circulating tumor cells, exosome 등 을 분석하여 암의 진단, 유전자 변이 진단, 경과 관찰에 이용 하는 것이다. 검진 관련하여 tumor-associated autoantibodies, microRNA test 등이 연구되었고, 폐암의 초기 진단 가능성을 보여주었으나 현재까지 연구로는 민감도와 특이도가 충분히 높지 않다. microRNA는 LDCT와 접목하였을 때 위양성을 줄 이는 것으로 보고되었다[19]. 호기 공기 분석(exhaled breath analysis)도 연구되고 있으나 현재는 검진 적용을 고려하기
－ 황보빈. 폐암의 선별검사 －
- 175 - 어렵다. 기관지 내시경은 조기 검진으로 권고되지 않는다.
맺음말
LDCT는 2개의 큰 무작위 배정 연구에서 폐암사망률을 낮 추는 것으로 보고되었으며 폐암 선별검사로 유일하게 권고 되는 검사이다. 최근 LDCT를 이용한 국가 폐암검진이 시작 되었으며 국민적 관심이 커지고 있다. 폐암검진의 효과에 대 한 이해뿐만 아니라, 방사선 노출, 높은 위양성율, 추가 검사 와 이로 인한 합병증 등 검진이 해를 끼칠 수도 있다는 것을 이해하여야 한다. 검진 권고 대상자 외에 남용되지 않도록 유의하여야 한다.
약어
PLCO; the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian randomized trial, DANTE; Detection and Screening of Early Lung Cancer by Novel Imaging Technology and Molecular Essays, MILD;
Multicentric Italian Lung Detection, ITALUNG; Italian Lung, DLCST; Danish Lung Cancer Screening Trial, NELSON;
Dutch-Belgian randomized lung cancer screening trial (Dutch acronym: NELSON study), LUSI; German Lung Cancer Screening Intervention Trial, UKLS; United Kingdom Lung Screen 참고문헌
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