Received: September 5, 2016 Revised: October 31, 2016 Accepted: November 1, 2016.
Corresponding author: Youn Seon Choi
Department of Family Medicine, Korea University Guro Hospital, 148 Gurodong-ro, Guro-gu, Seoul 08308, Korea Tel: +82-2-2626-3275, Fax: +82-2-837-0613, E-mail: [email protected]
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일개 상급종합병원 완화의료 병동 말기 암 환자를 대상으로 Objective Prognostic Score의 타당도 조사
박희진, 최윤선, 김선미, 김정은, 김은혜, 김이연, 조윤정, 김정원, 오연희, 정지훈, 윤동진 고려대학교 구로병원 가정의학과
Validation of the Objective Prognostic Score for Terminal Cancer Patients in a Tertiary Hospital
Hee Jin Park, Youn Seon Choi, Seon Mee Kim, Jung Eun Kim, Eun Hye Kim, E Yeon Kim, Youn Jung Cho, Jeong Won Kim, Yeon Hee Oh, Ji Hoon Jung, Dong Jin Yoon
Department of Family Medicine, Korea University Guro Hospital, Seoul, Korea
Background: OPS (Objective Prognostic Score) have been developed to predict the 3-week survival of terminally ill cancer patients from six training hospitals in Korea based on an integrated model using symptoms, performance status, and routine blood tests for inpatients in 2007. The purpose of this study is to validate OPS for terminally ill cancer patients in a tertiary hospital of Korea.
Methods: 163 terminally ill cancer patients hospitalized at hospice palliative care unit of a university hospital in Korea from January 2012 to December 2013 were retrospectively analyzed. The OPS was calculated from the sum of partial scores obtained from following seven significant predictors: anorexia, dyspnea, the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status scale, white blood cell (WBC) count, total bilirubin, creatinine and lactate dehydrogenase (LDH). The accuracy of the OPS was evaluated.
Results: The median survival was 15 days (95% confidence interval 12∼18 days). The predictors that validated significant by the multivariate analysis were low performance status (HR=1.62; P=0.0295), leukocytosis (HR=1.46; P=0.0265), elevated serum bilirubin (HR=1.57; P=0.0164), elevated serum creatinine (HR=1.71; P=0.0258), and elevated serum LDH (HR=1.49; P=0.0320). The cutoff point for the prediction of survival time shorter than 3 weeks was set at 3.0 (sensitivity 82.1%, specificity 52.6%).
Conclusion: OPS has been validated in this population and was useful to predict the 3-week survival of terminally ill cancer patients in a tertiary hospital of Korea. It may help in making decisions about hospice care for patients and their families.
Key Words: Objective prognostic score, Terminal cancer, Survival prediction, Validation
서 론
암은 세계적으로 중요한 사망 원인으로 부각되고 있 으며, 암 관련 경제적 부담이 매년 큰 폭으로 늘고 있 다.1,2) 우리나라에서 지난 13년 동안 암 발생률은 연간 3.4% 증가했으며, 매년 20만여 명의 새로운 암 환자가 발생하고 있다. 암 사망률은 2002년부터 2011년까지 연 간 2.7% 감소하였고, 2007년에서 2011년 사이에 암으로 진단받은 환자들의 5년 생존율은 과거 1993년에서 1995 년 사이의 환자들과 비교해서 25.1% 증가되었다. 이로 인해 말기 암 환자의 완화의료에 대한 관심이 높아지고 있다.2)
완화의료를 제공받고 있는 대부분의 환자들과 가족들 은 미래에 대한 현실적인 계획을 수립하기 위해 기대 수 명에 대해 알고 싶어 한다.3) 말기 암 환자들과 그 가족 들에게 남은 생존 기간 동안 적절한 완화의료를 시행 받 고, 죽음을 맞이할 준비를 하는데 있어 남은 생존기간을 예측하는 것은 중요한 일이다. 또한 남은 생존기간의 예 측은 향후 환자의 치료계획을 수립하는데 있어서 필수 적인 요소이다.4-6)
일반적으로 의사는 자신의 경험을 바탕으로 말기 암 환자의 생존 기간을 추정하여 예측하지만, 대부분의 연 구에서 이러한 CPS (clinical prediction of survival)는 실제 생존 기간보다 길게 평가되는 경향이 있음이 확인되었 다. 완화 의료 유럽 연합은 CPS가 수명의 예측엔 유용하 지만 과대평가 되는 경향이 있기 때문에, 다른 예후 인 자들과 함께 사용하도록 권하고 있다.
말기 암 환자의 예후 인자의 개발은 의사들이 기대 여명을 예측하는 데 도움이 될 수 있다.7-10) 보다 체계적 인 여명 예측을 위해 palliative prognostic score (PaP),11) palliative prognostic index (PPI),12,13) prognosis in palliative care study (PiPS),14) prognostic nomogram15)와 objective prog- nostic score (OPS)5) 등의 다양한 예후 인자가 개발되었 다.16) 이후 최근 많이 사용되고 있는 PaP과 PPI의 경우 우리나라를 포함한 세계 여러 나라에서 그 타당도를 검 증하는 연구 논문들이 많이 발표 되고 있다.11,17-19) 이에 비하여 2007년도에 개발된 예후 지수인 OPS는 잘 알려 져 있으나, 타당도를 검증하는 논문은 많지 않다.5) OPS 는 환자의 증상, 수행 상태, 일반 혈액 검사를 이용한 통 합적인 모델에 기초하여 한국의 6곳의 수련 병원에 입원 한 말기 암 환자의 3주 생존율 예측을 위해 개발되었으
며, 2014년에 발표된 한국 환자들을 대상으로 한 예후 인자의 정확도 비교에 관한 Yoon 등17)의 연구에서는 주 단위의 생존율 예측에 PaP, Delirium-PaP (D-PaP), PPI와 OPS 간의 유의한 차이를 보이지 않았다.
이에 본 연구에서는 상급 종합 병원의 완화의료 병동 에 입원한 말기 암 환자들을 대상으로 2년 동안 후향적 차트 리뷰를 하여, 과거에 개발된 OPS의 타당성을 검증 하려 한다.
대상 및 방법
본 연구는 한국의 일개 상급 종합 병원 완화의료 병 동에 입원한 말기 암 환자 중 2012년 1월부터 2013년 12 월까지 입원하여 사망한 163명의 환자들을 대상으로 후 향적 챠트 리뷰를 실시한 연구이다.
본 연구에서 연구대상의 선정 기준은 다음과 같다: (1) 2012년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지 고대구로병 원 완화의료병동에 입원 혹은 전과된 말기 암 환자이면 서 (2) 입원 및 전과 시 나이가 18세 이상 환자로서 (3) 2 회 미만 입원에 해당하는 환자, 또는 2회 이상 입원 환 자이다. 단 2회 이상 입원 시 마지막 OPS Lab만을 연구 에 사용하였다. 이들 선정기준을 만족하는 자들 중 (1) 입원 기간 중 OPS Lab 시행 후 방사선치료나 항암치료 를 받은 경우, (2) 혈청학적 검사에 영향을 줄 수 있는 혈액암이나 신부전 환자, (3) 입원 기간 내의 혈액 검사 에서 백혈구, 총 빌리루빈, 크레아티닌, LDH 중 하나라도 시행되지 않은 환자들은 본 연구에서 제외하였다. 본 연구는 고려대학교 구로병원 임상시험심사위원회(KUGH14007) 의 승인을 받았다.
인구 통계학적인 자료(나이와 성별)와 질병에 관한 자 료(원발암 위치, 전이 위치, 과거 암 치료력)는 입원 혹 은 전과 시점의 의무기록을 통해 확인하였다. OPS는 증 상부분의 식욕부진과 호흡 곤란, 일반 건강 부분의 ECOG 수행 상태, 입원 혹은 전과 시에 시행한 첫 혈청 학적 검사 상의 백혈구, 총 빌리루빈, 크레아티닌, LDH 수치를 이용하여 계산하였다.
증상 부분의 식욕부진과 호흡곤란, 일반 건강 부분의 ECOG (Eastern Co-operative Oncology Group) 수행 상태 는 주치의가 직접 평가하였다. 식욕부진은 식사마다 5 스푼 이하, 혹은 하루 식사의 1/3 이하로 정의하며 담당 의사의 문진에 의해 입원 기록지상에 기록된 정보를 이
용하였으며, 식욕부진 존재 시 1점을 가산하였다. 호흡 곤란은 최근 24시간 이내 숨이 가빴던 적이 있었는지에 대한 직접적인 담당 의사의 문진에 의해 입원 기록지상 에 기록된 정보를 이용하였으며, 호흡곤란 존재 시 1점 을 가산하였다. ECOG 수행 상태에서 모든 활동이 가능 하며, 제한 없이 병에 걸리기 전과 동일한 일을 수행하 는 상태는 ‘0’점, 육체적으로 힘든 일에 제한이 있으나 거동이나 가벼운 일은 가능한 상태를 ‘1’점, 거동이나 자 가 치료는 가능하나 어떠한 일도 수행하기 어려운 상태 로 깨어 있는 시간의 50% 이상 일어나서 생활 가능한 상태를 ‘2’점, 제한적으로 자가 치료가 가능하며 깨어있 는 시간의 50% 이상을 누워 있거나 휠체어를 이용하는 상태는 ‘3’점, 완전히 무력한 상태로 어떠한 치료도 불가 능하며 대부분의 시간을 침대에서 보내는 상태는 ‘4’점 으로 기입하였으며, ‘4’점에 해당하는 경우 1점을 가산 하였다. 입원 혹은 전과 시에 시행한 첫 혈청학적 검사 상에서 백혈구는 ＞11,000/mL 시, 총 빌리루빈은 ＞2.0 mg/dL 시, LDH은 ≥502 IU/L 시 각각 1점을 가산하였으 며, 크레아티닌은 ≥1.5 mg/dL 시 2점을 가산하였다.
OPS는 위 7가지 항목 점수의 총 합으로 계산하며, 최저 0점에서 최고 8점 사이에 분포한다.5)
생존 일수는 입원 혹은 전과된 날부터 환자가 사망한 날까지의 기간으로 정의하였으며, 최종 추적 관찰일 (2013년 12월 31일)까지 생존한 경우는 중도절단 자료로 분류하였다.
1. 통계분석
연구대상자 등의 일반적 특성은 평균과 표준편차 혹 은 인원수와 해당 백분율 등으로 제시했으며, 이들의 평 균 생존 기간은 Kaplan-Meier 방법을 사용해 계산하였다.
각 OPS 구성 요소에 따른 연구대상자들의 생존 기간은 로그-순위 검정법(log-rank test)을 사용해 비교하였다. 예 후지수 체계 구축을 위해 각 OPS 구성요소가 생존기간에 미치는 영향력을 평가하기 위한 다변수 분석으로 콕스 의 비례위험 회귀분석(Cox’s proportional hazard regression analysis)를 실시하였다. 또한 환자들의 생존예측력을 평 가하기 위하여 OPS 총점의 절단점(cut-off value)을 평가 하기 위해 환자들을 OPS 2점, 3점 및 4점을 기준으로 분 류한 뒤, 이들의 3주 이상 생존 예측력에 대한 민감도, 특이도, 양성 예측도 및 음성 예측도 등을 구하였다. 황 금기준(gold standard)로는 환자가 3주 이상 생존했는지의
여부를 사용했다. 이때 연구대상자가 3주 이후에 중도절 단(consored)된 경우들은 3주 이상 생존한 것으로 분류하 였으나, 3주 이전에 중도절단 된 경우들은 해당 대상자 들을 예측력 평가 분석대상에서 제외하였다. OPS 총점 의 절단점들 중 가장 높은 민감도와 특이도를 절단점을 선정한 뒤, 해당 절단점을 기준으로 연구대상자들의 일 반적 특성을 비교 평가하였다. 임상적 여명 예측과 예후 지수의 정확성 비교는 ROC (receiver operating character- istic) 곡선을 사용해 평가하였다. 모든 분석결과의 통계 적 유의성은 양측 유의수준 5% 하에서 P＜0.05인 경우, 군 간에 유의한 차이가 있는 것으로 판단하였으며, 통계 분석 프로그램으로는 SAS ver. 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC USA)을 사용하였다.
결 과
본 연구는 한국의 일개 상급 종합 병원 완화의료 병 동에 입원한 말기 암 환자 중 2012년 1월부터 2013년 12 월까지 입원하여 사망한 환자들을 대상으로 후향적 차 트 리뷰를 실시하였다. 연구 종료일에 생존하였거나, 연 구 기간 중에 퇴원하여 사망 여부가 확인되지 않은 환자 들은 중도절단자로 구분하였으며, 연구대상자가 3주 이 전에 중도절단(consored)된 경우들은 해당 대상자들을 예 측력 평가 분석대상에서 제외하였다. 총 163명의 환자들 을 대상으로 연구가 진행되었다.
163명의 연구 대상자의 일반적 특성을 살펴보면 평균 연령은 66.88세였으며, 여자 82명(50.31%), 남자 81명 (49.69%)이었다. 생존 기간의 중앙값은 15일(95% CI 12∼
18일)이었으며, 이 중 21일 이상 생존자의 생존 기간의 중앙값은 38일(95% CI 32∼47일), 21일 미만 생존자의 생존 기간의 중앙값은 9일(95% CI 7∼11일)이었다. 원발 암은 폐암이 35명(21.47%)으로 가장 많았고, 위암이 24 명(14.72%), 대장, 직장암도 24명(14.72%), 간, 담도암이 23명(14.11%), 췌장암이 19명(11.66%) 순이었다. 연구 대 상자 중 과거 암 치료력이 있는 환자들은 127명(77.91%) 이었으며, 이 중 화학요법을 시행한 경우가 116명 (71.27%)으로 가장 많았고, 수술요법을 시행한 환자는 68명(41.72%), 방사선 치료를 받은 환자는 58명(35.58%) 이었다.
연구 대상자의 OPS 항목 중 식욕부진을 호소하는 경 우는 162명(99.39%)으로 이 중 21일 미만 생존자는 105
Table 1. General characteristics of study subjects (N=163)
Variables Total Surv.duration ≥21 (n=57) Surv.duration ＜21 (n=106) P-value*
Age (yr) 66.88 (13.05) 67.00 (14.63) 66.81 (12.19) 0.9302
Sex
Female 82 (50.31) 38 (66.67) 44 (41.51) 0.0022
Male 81 (49.69) 19 (33.33) 62 (58.49)
Survival duration† 15.00 (12.0, 18.0) 38.00 (32.0, 47.0) 9.00 (7.0, 11.0) ＜0.0001‡ Primary cancer site
Lung 35 (21.47) 16 (28.07) 19 (17.92) 0.1325
Stomach 24 (14.72) 9 (15.79) 15 (14.15) 0.7783
Colorectal 24 (14.72) 7 (12.28) 17 (16.04) 0.5186
Ovary 2 (1.32) 0 (0.00) 2 (1.89) 0.5424§
Cervix of uterus 5 (3.07) 2 (3.51) 3 (2.83) 1.0§
Hepatobiliary 23 (14.11) 5 (8.77) 18 (16.98) 0.1511
Pancreas 19 (11.66) 6 (10.53) 13 (12.26) 0.7416
Esophagus 2 (1.32) 0 (0.00) 2 (1.89) 0.5424§
Head and neck 7 (4.29) 4 (7.02) 3 (2.83) 0.2404§
Soft tissue 3 (1.84) 1 (1.75) 2 (1.89) 1.0§
Urinary tract 9 (5.52) 2 (3.51) 7 (6.60) 0.4969§
Others 14 (8.59) 5 (8.77) 9 (8.49) 1.0§
Treatment history 127 (77.91)
Operation 68 (41.72) 24 (42.11) 44 (41.51) 0.9414
Chemo-therapy 116 (71.17) 39 (68.42) 77 (72.64) 0.5706
Radiation therapy 58 (35.58) 25 (43.86) 33 (31.13) 0.1055
Immnue therapy 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00)
Hormone therapy 1 (0.61) 0 (0.00) 1 (0.94) 1.0§
Others 5 (3.07) 0 (0.00) 5 (4.72) 0.1635§
OPS components
Anorexia 162 (99.39) 57 (100.00) 105 (99.06) 1.0§
Resting dyspnea 77 (47.24) 26 (45.61) 51 (48.11) 0.7605
ECOG 30 (18.40) 5 (8.77) 25 (23.58) 0.02
Leukocytosis 75 (46.01) 20 (35.09) 55 (51.89) 0.0402
Elevated S bilirubin 48 (29.45) 8 (14.04) 40 (37.74) 0.0015
Elevated S creatinine 23 (14.11) 4 (7.02) 19 (17.92) 0.0565
Elevated S LDH 107 (65.64) 30 (52.63) 77 (72.64) 0.0103
OPS score
0 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 0.0007
1 10 (6.13) 5 (8.77) 5 (4.72)
2 39 (23.93) 25 (43.86) 14 (13.21)
3 47 (28.83) 14 (24.56) 33 (31.13)
4 41 (25.15) 10 (17.54) 31 (29.25)
5 11 (6.75) 1 (1.75) 10 (9.43)
6 10 (6.13) 2 (3.51) 8 (7.55)
7 3 (1.84) 0 (0.00) 3 (2.83)
8 2 (1.23) 0 (0.00) 2 (1.89)
Mean (SD)∥ 3.34 (1.43) 2.7018 (1.13) 3.6887 (1.46) ＜0.0001
Values given are number (percentage) unless otherwise specified. *P-values are calculated by Student’s t-test or chi-square test, unless otherwise specified. †Median survival days (95% confidence interval). ‡By log-rank test. §By Fisher’s exact test. ∥Mean (SD).
명 이었고, 호흡곤란을 호소하는 경우는 77명(47.24%)으 로 이 중 21일 미만 생존자는 51명이었다. ECOG 수행 상태에서 완전히 무력한 상태로 어떠한 치료도 불가능
하며 대부분의 시간을 침대에서 보내는 상태는 ‘4’점에 해당하는 경우는 30명(18.40%)이었으며, 이 중 21일 미 만 생존자는 25명이었다. 입원 혹은 전과 시에 시행한
Table 2. General characteristics of study subjects by OPS score (N=163)
Variables* OPS score ≥3 (n=114) OPS score ＜3 (n=49) P-value†
Age (yr) 66.3 (12.50) 68.22 (14.30) 0.3894
Sex
Female 56 (49.12) 26 (53.06) 0.6447
Male 58 (50.88) 23 (46.94)
Survival duration‡ 10.50 (8.0, 13.0) 32.00 (19.0, 43.0) ＜0.0001§
Primary cancer site
Lung 24 (21.05) 11 (22.45) 0.8422
Stomach 14 (12.28) 10 (20.41) 0.1794
Colorectal 16 (14.04) 8 (16.33) 0.705
Ovary 0 (0.00) 2 (4.08) 0.0891∥
Cervix of uterus 4 (3.51) 1 (2.04) 1.0∥
Hepatobiliary 22 (19.30) 1 (2.04) 0.0037
Pancreas 14 (12.28) 5 (10.20) 0.7048
Esophagus 2 (1.75) 0 (0.00) 1.0∥
Head and neck 5 (4.39) 2 (4.08) 1.0∥
Soft tissue 2 (1.75) 1 (2.04) 1.0∥
Urinary tract 4 (3.51) 5 (10.20) 0.1296∥
Others 11 (9.65) 3 (6.12) 0.5564∥
Treatment history
Operation 46 (40.35) 22 (44.90) 0.5893
Chemo-therapy 81 (71.05) 35 (71.43) 0.9613
Radiation therapy 40 (35.09) 18 (36.73) 0.8404
Immnue therapy 0 (0.00) 0 (0.00) -
Hormone therapy 0 (0.00) 1 (2.04) 0.3006∥
Others 4 (3.51) 1 (2.04) 1.0∥
Values given are number (percentage) unless otherwise specified. *Mean (SD). †P-values are calculated by Student’s t-test or chi-square test, unless otherwise specified. ‡Median survival days (95% confidence interval). §By log-rank test. ∥By Fisher’s exact test.
첫 혈청학적 검사상에서 백혈구 ＞11,000/mL인 경우는 75명(46.01%)이었으며, 이 중 21일 미만 생존자는 55명 이었고, 총 빌리루빈은 ＞2.0 mg/dL인 경우가 48명 (29.45%)으로 이 중 21일 미만 생존자는 40명이었다. 크 레아티닌 ≥1.5 mg/dL인 경우 23명(14.11%)이었으며, 이 중 21일 미만 생존자는 19명이었으며, LDH ≥502 IU/L 인 경우 107명(65.64%)이었으며, 이 중 21일 미만 생존 자는 77명 이었다. OPS의 평균값은 3.34점이었으며, 21 일 이상 생존자의 OPS 평균값은 2.7018, 21일 미만 생존 자의 OPS 평균값은 3.6887점이었고, 통계적 유의성이 있음이 확인되었다(P＜0.0001) (Table 1).
Suh 등5)의 연구에서 OPS의 3주간의 생존 예측력을 나 누는 기준인 절단점을 3점으로 정의하였는데, 본 연구에 서도 OPS 점수 3점을 기준으로 군을 나누어 비교해 보 았다. 총 163명의 환자들 중 OPS 3점 이상인 경우가 114 명, 3점 미만인 경우가 49명이었으며, OPS 3점 이상인 경우의 생존 기간의 중앙값은 10.5일(95% CI 8∼13일)이
었으며, 3점 미만인 경우의 생존 기간의 중앙값은 32일 (95% CI 19∼43일)이었으며, 이는 통계적으로 유의한 결 과를 얻었다(P＜0.0001) (Table 2).
구해진 OPS 총점으로 각각의 환자들의 분포를 비교하 여, 3주간의 생존 예측력을 높음과 낮음의 두 집단으로 나누는 기준인 절단점을 각각 2점, 3점, 4점 이상으로 분 류하여, 각각의 민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예측 도를 구하였다. OPS 2점의 경우 민감도 95.3%, 특이도 8.8%, 양성 예측도 66.0%, 음성 예측도 50.0%, OPS 4점 의 경우 민감도 50.9%, 특이도 77.2%, 양성 예측도 80.6%, 음성 예측도 45.8%로 나타났다. OPS 3점의 경우 민감도 82.1%, 특이도 52.6%, 양성 예측도 76.3%, 음성 예측도 61.2%로 가장 높은 정확도를 보였다(Table 3).
Table 4에서는 생존 기간에 영향을 미치는 요인에 대 한 단변량 분석을 나타내었다. 총 163명 중 남성은 81명 이었으며, 남성은 짧은 생존 기간과 유의한 연관성을 나 타내었다(P=0.0004). OPS 구성 요소 중 식욕 부진은 163
Table 4. Univariate analysis for factors affecting survival times
N Median survival time (day) (95% C.I.) HR (95% C.I.)* P-value† Sex
Male 81 11 (8∼14) 1.77 (1.28∼2.45) 0.0004
Female 82 19 (15∼24) ref.
OPS components Anorexia
Yes (1) 162 15 (12∼18) 0.34 (0.05∼2.44) 0.25
No (0) 1 8 (-) ref.
Resting dyspnea
Yes (1) 77 13 (10∼17) 0.96 (0.69∼1.33) 0.7841
No (0) 86 16 (13∼19) ref.
ECOG (scored 4)
Yes (1) 30 4 (2∼13) 1.73 (1.14∼2.63) 0.0085
No (0) 133 17 (14∼20) ref.
Leukocytosis (＞11,000/mm3)
Yes (1) 75 13 (10∼15) 1.47 (1.06∼2.04) 0.0168
No (0) 88 17.5 (13∼22) ref.
Elevated S bilirubin (＞2.0 mg/dL)
Yes (1) 48 9 (6∼14) 1.76 (1.23∼2.51) 0.0014
No (0) 115 17 (14∼22) ref.
Elevated S Creatinine (≥1.5 mg/dL)
Yes (1) 23 6 (4∼13) 1.90 (1.20∼3.0) 0.0043
No (0) 140 16 (13∼19) ref.
Elevated S LDH (≥502 IU/L)
Yes (1) 107 12 (9∼15) 1.68 (1.18∼2.38) 0.0027
No (0) 56 19.5 (15∼35) ref.
*By univariate Cox’s proportional hazard regression analysis. †By log-rank test.
Table 3. Accuracy of objective prognostic score for survival prediction in the study population (163 patients)
Cut-off points
Sensiti- vity
Specifi- city
Positive predictive
value
Negative predictive
value
OR (95% CI)
Prediction of shorter than 3 weeks
≥4.0 50.9% 77.2% 80.6% 45.8% 3.51 (1.70∼7.27)
≥3.0 82.1% 52.6% 76.3% 61.2% 5.09 (2.48∼10.44)
≥2.0 95.3% 8.8% 66.0% 50.0% 1.94 (0.54∼7.01) 명 중 162명에서 나타났으며, 호흡곤란은 77명에서 나타 났다. ECOG 수행 상태에서 ‘4’점에 해당하는 경우는 30 명이었으며, 이는 짧은 생존 기간과 관계가 있었다(P=
0.0085). OPS 구성 요소 중 혈청학적 검사상의 백혈구 (＞11,000/mL; P=0.0168), 총 빌리루빈(＞2.0 mg/dL; P=
0.0014), 크레아티닌(＞1.5 mg/dL; P=0.0043), LDH (≥
502 IU/L; P=0.0027)의 증가는 모두 짧은 생존 기간과 통계적 유의성이 있음이 확인되었다(Table 4).
생존 기간에 영향을 미치는 요인에 대한 다변량 분석
결과, ‘4’점에 해당하는 ECOG 수행 상태(HR=1.62; P=
0.0295), 혈청학적 검사상의 백혈구(HR=1.46; P=0.0265), 총 빌리루빈(HR=1.57; P=0.0164), 크레아티닌(HR=1.71;
P=0.0258), LDH (HR=1.49; P=0.0320)의 증가는 모두 짧은 생존 기간에 대한 의미 있는 독립적인 예후 인자로 나타났다. 이 외에 식욕 부진(HR=0.22; P=0.1351)과 호 흡곤란(HR=0.87; P=0.4071)은 유의한 결과를 나타내지 못했다(Table 5).
임상적 여명 예측과 예후지수의 정확성 비교는 ROC curve를 이용하였다(Figure 1). 3주간의 생존 예측력을 높 음과 낮음의 두 집단으로 나누어 ROC curve를 얻었으며, AUC (area under the curve)는 0.7076이었다(95% CI 0.6268∼0.7884) (Figure 1).
Figure 2는 구해진 OPS 총점으로 각각의 환자들의 분 포를 비교하여, 3주간의 생존 예측력을 높음과 낮음의 두 집단으로 나누는 기준인 절단점 3점을 기준으로 나눠 진 두 집단의 생존 곡선을 비교하였다. 총 163명의 환자 중 OPS 3점 이상인 114명의 환자들의 생존 기간의 중앙
Figure 1. Receiver operating characteristic curve for OPS score.
To divide patients into high and low-risk groups for survival less than 3 weeks, we obtained a ROC curve, from which the cutoff point was chosen. The AUC was 0.7076.
Figure 2. Survival curves of two groups with different prog- nostic scores. Kaplan-Meier survival curves for the high (≥3.0, n=114) and low (＜3.0, n=49) prognostic score groups. The former showed a significantly shorter survival time than the latter (P-value＜0.0001 by the log-rank test).
Table 5. Multivariable analysis for factors affecting survival days
Variable* Coefficient SE P-value HR 95% CI (HR) Anorexia
Yes −1.533 1.025 0.1351 0.22 (0.03∼1.61)
No 0 1
Resting dyspnea
Yes −0.145 0.175 0.4071 0.87 (0.61∼1.22)
No 0 1
ECOG (scored 4)
Yes 0.484 0.222 0.0295 1.62 (1.05∼2.51)
No 0 1
Leukocytosis (＞11,000/mm3)
Yes 0.377 0.170 0.0265 1.46 (1.05∼2.03)
No 0 1
Elevated S bilirubin (＞2.0 mg/dL)
Yes 0.451 0.188 0.0164 1.57 (1.09∼2.27)
No 0 1
Elevated S Creatinine (≥1.5 mg/dL)
Yes 0.538 0.241 0.0258 1.71 (1.07∼2.75)
No 0 1
Elevated S LDH (≥502 IU/L)
Yes 0.401 0.187 0.0320 1.49 (1.04∼2.16)
No 0 1
*Multiple Cox’s proportional hazard regression analysis. Variable shaving P＜0.1 from the univariate and correlation analyses have been adjusted.
값은 10.5일(95% CI 8∼13일)이었으며, OPS 3점 미만인 49명의 환자들의 생존 기간의 중앙값은 32일(95% CI 19∼
43일)이었다. OPS 3점 이상인 집단이 OPS 3점 미만인
집단에 비해 의미 있게 짧은 생존 기간을 나타내었다 (HR=2.21; P＜0.0001) (Figure 2).
고 찰
말기 암 환자에게서 여명을 예측하는 것은 숙련된 의 료진에게도 많은 어려움이 따른다. 색전증이나 패혈증과 같이 예측하기 어려운 원인이나 환자의 개인의 다양성, 죽음의 과정 자체의 복잡성 때문에 지난 10년 동안 정확 하고 체계적인 예후 지수들에 관한 연구가 진행되었다.3) 최근의 연구에서는 의료진의 임상적 생존 기간 예측과 객관적인 예후 지수들을 함께 사용하기를 권하고 있 다.10)
완화의료를 제공받고 있는 환자들을 대상으로 한 최 근의 연구들은 다양한 예후 지수 사용을 권하고 있다.5) 첫째, PaP score는 가장 널리 사용되는 검증된 예후 지수 이다. 하지만 이러한 PaP score는 임상적 생존 기간 예측 을 포함하고 있어 경험이 부족한 의사에게는 평가가 어 려울 수 있으며, 생존 기간을 과대평가하는 경향을 보였 다.11) 또한 한 연구에서는 임종이 가까운 말기 암 환자
의 경우 의사의 임상적 생존 기간 예측의 정확도가 낮아 신뢰하기 어렵다는 결과를 보였다.20) 따라서 이를 보완 하기 위해서는 임상적 생존 기간 예측을 기반으로 하지 않은 임종의 가까운 말기 암 환자들을 대상으로 한 예후 지수 구축이 필요하다. 둘째, PPI는 임상적 생존 기간 예 측 없이 평가 가능하며, 이용하기 쉽고, 높은 정확도를 가진다. 이는 환자의 완화 수행 점수, 식사량, 부종, 호흡 곤란과 섬망 정도를 포함한다. 그러나 증상은 주관적일 수 있고, PPI는 단일 병원에서의 하나의 연구에 의해 개 발되어 한계가 따른다.12,13) 셋째, 대만의 한 병원에서 개 발된 1, 2주의 단기 생존율을 예측하는 예후 지수가 있 다. 이 예후 지수는 피로감과 같은 주관적 증상을 포함 하여 측정의 정확도가 떨어질 수 있으며, 간세포암종 환 자들을 대상으로 개발되어 다른 원발 병소를 가진 환자 들에게 적용하기에 제한이 있을 수 있다.16)
이러한 한계점들을 보완하여, 환자의 증상, 수행 상태, 일반 혈액 검사를 이용한 통합적인 모델에 기초하여 완 화의료 병동에 입원한 말기 암 환자의 3주 생존율 예측 을 위해 OPS가 개발되었다. OPS는 다변량 분석에서 의 미 있는 결과로 얻어진 식욕부진, 호흡 곤란, 낮은 ECOG 수행 상태, 혈청학적 검사상의 백혈구, 총 빌리루 빈, 크레아티닌, LDH 증가의 항목으로 구성되었다.5)
본 연구에서는 낮은 ECOG 수행 상태, 혈액학적 검사 상 백혈구, 총 빌리루빈, 크레아티닌과 LDH의 증가는 모두 짧은 생존 기간과 통계적 유의성을 보였으며, 생존 기간에 영향을 미치는 요인에 대한 다변량 분석 결과에 서도 짧은 생존 기간에 대한 의미 있는 독립적인 예후 인자로 나타났다.
3주간의 생존 예측력을 높음과 낮음의 두 집단으로 나누는 기준인 절단점으로 OPS 3점의 경우 가장 높은 정확도를 보였다. OPS 3점의 경우 민감도 82.1%, 특이 도 52.6%, 양성 예측도 76.3%, 음성 예측도 61.2%를 나 타냈다. 이는 민감도 75%, 특이도 77%, 양성 예측도 72%, 음성 예측도 79%를 보였던 이전 Suh 등5)의 연구 에 비해 민감도와 양성 예측도는 높았으나 특이도와 음 성 예측도는 낮았으며, 또한 민감도 79.7%, 특이도 71.4%, 양성 예측도 82.5%, 음성 예측도 67.6%를 보였던 Yoon 등17)의 연구와 비교할 때 민감도는 높으나 특이도, 양성 예측도 및 음성 예측도는 낮은 것으로 나타났다. 본 연 구에서는 생존 기간의 중앙값(15일)이 이전 연구들(Suh SY et al: 26일)17)에 비해 짧아서, 이와 같은 결과가 나왔
을 것으로 추정된다. 본 연구에서 OPS 3점 이상인 집단 이 OPS 3점 미만인 집단에 비해 의미 있게 짧은 생존 기간을 보였다(HR=2.21; P＜0.0001).
따라서 OPS는 완화의료를 받는 말기 암 환자들을 대 상으로 3주간의 생존 예측을 하는데 유용할 것으로 보이 나, 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 상급종합병원 완화의 료 병동에 입원한 환자들을 대상으로 하여 외래 환자나 요양 시설 등에서 치료받는 환자들에게 OPS를 적용하는 데 한계가 있을 수 있다. 외래 환자 및 요양 시설 등에서 치료받는 환자들에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으 로 보인다. 둘째, 완화의료 병동에 입원 혹은 전과된 환 자들은 감염 등의 급성 증상을 보이는 경우가 많아서 치 료 전후의 혈액 검사 결과의 차이를 보일 수 있다. 예를 들어 혈액 검사 중 백혈구 수치는 암 자체에 의해 증가 하거나 각종 감염에 의해서도 증가할 수 있다. 이에 대 하여 추후 정확한 혈액검사의 기준 확립이 필요할 것이 다. 셋째, 연구 대상자는 총 163명으로 이전 OPS 개발 연구에 비해서는 많은 수이나, 상대적으로 적은 수의 원 발 병소 암들에 대한 전반적인 적용을 위해서는 대규모 의 연구가 뒷받침 되어야 할 것으로 보인다. 넷째, 3주의 단기간 생존 예측이란 점에서 제한적일 수 있다. 하지만 진행된 말기 암 환자들에게는 큰 도움이 될 것으로 보인 다. 다섯째, 3주간의 생존 예측력을 나누는 기준인 절단 점 근처의 OPS 값을 가지는 환자들에게는 임상적으로 생존 예측에 어려움이 따를 수 있다.
이러한 제한점이 있음에도 불구하고 본 연구에서는 예후 지수로 개발된 OPS의 타당도를 재검증하였으며, 한국의 상급종합병원 말기 암 환자들을 대상으로 적용 할 수 있는 근거를 마련하였다. OPS는 적용하기 쉽고, 숙련되지 않은 의료진도 쉽게 적용할 수 있으며 주관적 인 변수를 최소화하여 고안되었다. OPS는 완화의료 센 터의 의료진들의 교육과 수련에 유용할 것이며, 말기 암 환자들과 그들의 가족들에게 향후 치료 계획을 세우는 데 큰 도움이 될 것으로 보인다. 말기 암 환자의 여명 예 측의 정확도를 높이기 위한 추가적인 연구 또한 필요할 것이다.
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