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식사와 운동요법이 당뇨병 환자의 심혈관 질환과 사망률에 미치는 영향
서 론
당뇨병과 고혈압, 이상지혈증 및 비만증 등의 질환들 에 대한 치료에서 제일 첫 번째로 제시되는 방법은 치 료적인 식사와 운동요법(TLC: Therapeutic Lifestyle Change)이다. 과잉 칼로리의 섭취와 운동 부족이 많은 질병의 직접적인 원인이 된다는 것은 최근까지 과학적 으로 잘 증명되어 있다. 그렇다면 칼로리 섭취를 줄이 고 운동량을 늘리는 경우 이러한 질환들에 대한 치료효 과가 있을 것으로 추정하는 것은 과학적인 상식 선에서
볼 때 아주 타당하고 합리적인 가설이라고 할 수 있을 것이다. 하지만 실제 임상진료에서 대부분의 경우 이러 한 비약물 치료는 현실적으로 그리 효과적이지 못하며, 다양한 종류의 약물요법들이 그 다음 단계로 사용이 될 수 밖에 없는 것이 현실이다.
당뇨병 환자들에서 혈당치를 감소시킴이 합병증들의 발생을 감소시킬 수 있는 지에 대한 연구들이 많이 있 어왔다. 이들 연구의 결과들은 혈당치를 정상 수준까지 감소시키는 경우 부분적인 이득은 얻을 수 있지만 오히 려 위험할 수도 있음을 보여주고 있다[1-4]. 물론 혈당 교신저자: 박정현, 부산시 부산진구 복지로 75 부산백병원 내분비내과, E-mail: [email protected]
The universal first step for the treatment of diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia or atherosclerotic disease is therapeutic lifestyle change (TLC). However, in most cases, long-term sincere maintenance of TLC is very difficult. The Look-AHEAD study was initiated based on the results of the Diabetes Prevention Program (DPP) trial that evaluated the effects of TLC on the prevention of diabetes. However, the look-AHEAD trial failed to demonstrate the benefit of intensive lifestyle intervention (ILI) for the prevention of CVD or CVD-associated mortality. Several explanations were suggested, including that the ILI group did not maintain effective weight loss, and that the intervention and control groups both received the same high-quality medical treatments. The participants of the look-AHEAD trial were very highly motivated, and the investigators of the trial systematically pursued their patients to achieve the desired end result, which is quite different from the usual clinical practice setting. Simple advisement for patients to perform diet restriction and moderate intensity regular physical exercise typically fails and is ineffective for the prevention of CVD in actual clinical practice. Concomitant sincere control of other risk factors is necessary for long-term CVD prevention. Further research on practical and effective methods for achievement of successful TLC is needed. (J Korean Diabetes 2014;15:129-133)
Keywords: Cardiovascular disease, Mortality, Diabetes mellitus, Lifestyle
The Effects of Therapeutic Lifestyle Change on Cardiovascular Disease and Mortality in Diabetic Patients
Min Jeong Kwon
1,2, Jeong Hyun Park
1,21Department of Internal Medicine, Pusan Paik Hospital
2Paik Institute for Clinical Research, College of Medicine, Inje University, Busan, Korea
Abstract
인제대학교 부산백병원 내과1, 백인제 임상의학연구소2
권민정
1,2, 박정현
1,2The Journal of Korean Diabetes 130
문제들일 수도 있겠지만 여기서 중요한 것은 이러한 방 법들 이외에는 우리가 혈당치를 장기간 효율적으로 감 소시킬 수 있는 방법들을 가지고 있지 못한 것이 현실이 라는 점이다. 그렇다면 이러한 혈당강하 연구들의 결과 를 현실적으로 매우 무겁게 받아들일 수 밖에는 없다.
따라서 당뇨병 환자들에서의 혈당치 조절은 모든 환자 들에서 정상치를 목표로 하는 것이 아니며, 할 수 있는 환자들에서만 엄격한 조절이 시도되어야 하는 것으로 진료 지침이 실질적으로 후퇴할 수 밖에 없었던 것이다.
체중감량을 위한 식사와 운동요법 역시 마찬가지다.
이 방법이 현실 속에서 실제 장기간 가능한 것인지, 이 미 한 번 비만해지고 난 뒤 이러한 요법을 써서 체중을 감량하는 것이 평생 한 번도 비만해 본 적이 없는 사람 들과 장단기적으로 동일한 생물학적인 이득을 나타낼 것인지는 실제 연구를 통해 반드시 확인이 되어야 하는 것이라는 뜻이다. 본 논문에서는 이 주제에 대해 참고 할 수 있는 현재까지 발표된 연구 결과들을 간략히 살펴 보고, 이들 결과가 제시하고 있는 진정한 임상적 의미 를 논증해 보고자 한다.
당뇨병과 관련된 TLC 연구
생활습관교정 즉, 식사와 운동요법이 실제 질환의 경 과에 미치는 임상적인 효과를 알아보기 위한 과학적인 연구는 많지 않다. 식사와 운동요법이 당뇨병 전단계 (prediabetes) 환자들에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 유의하게 억제시킬 수 있었다는 연구가 몇 가지 있다.
이 연구들은 식사 조절과 운동요법이 연구의 주된 통제 에 포함되어 있으므로 이에 대한 진행 및 관찰이 비교적 구체적으로 기술되어 있다. 대표적인 연구들로는 Finnish 연구[6], DPP (diabetes prevention program) 연구[7], Da Qing 연구[8], 내당능 장애 남 성을 대상으로 한 일본 연구[9] 등이 있다.
이 연구들 중 추적관찰 결과가 보고된 것은 Finnish 연구, DPP 연구, 그리고 Da Qing 연구이다. Finnish 연구의 경우 7년 추적 결과[10]로 4년 중재 후 3년 관찰 에서 생활습관교정 군에서 당뇨병 발병 감소가 유지되 는 것을 확인하였으나 심혈관 질환에 대한 분석은 없었 다. DPP 연구의 성공적인 결과를 토대로 심혈관 질환 에 대한 효과를 일차 유효 변수로 잡은 Look AHEAD (action for health in diabetes) 연구[11]와 심혈관 질 환에 대한 분석이 있는 Da Qing 연구 추적 관찰 결과 [12]를 조금 더 자세히 살펴보도록 하자.
DPP와 Look-AHEAD 연구
1990년대 중반에 시행되었던 DPP 연구는 평균 3.2 년 관찰 동안 당뇨병 발생이 대조군에 비해 생활습관 변 화군에서 58% 감소됨을 과학적으로 증명을 하였다[7].
이 연구의 성공적인 결과를 통해 연구자들은 동일한 방 식의 식사와 운동 요법이 제2형 당뇨병 환자들에서 실 제적으로 심혈관 질환의 발생 및 사망에 유의한 이득이 있음을 증명하고자 2000년대 초반 NIH(National Institute of Health)의 연구비 지원을 통해 Look- AHEAD 연구를 시작하게 된다. 2013년 7월에 Look- AHEAD 연구의 최종 결과[11]가 발표되었는데, 원래 계획은 통계적 유의성을 확인하기 위해 최대 13.5년 관 찰할 예정이었으나 2012년 9월 14일 일차 유효결과 분 석 후 계속 진행하는 것이 의미가 없을 것으로 예측되어 9.6년(중간치) 추적을 끝으로 조기 중단되었다. Look AHEAD 연구는 총 5,145명의 제2형 당뇨병 환자를 각 각 ILI (Intensive Lifestyle Intervention) 군과 DSE (Diabetes Support and Education) 군으로 나누었고, ILI 군에서는 하루 총 칼로리 섭취를 1200~1800 kcal 로 제한하고, 일 주일 동안 최소 175분 이상 중증도의 육체적인 활동을 통해 최소한 7% 이상의 체중 감량을 하도록 하였다. DSE 군에서는 식사와 운동요법에 대한 집단 교육만을 초기 4년 동안은 1년에 3회, 그 이후에 는 1년에 한 번씩 시행하였다. Look-AHEAD 연구의 4년째 보고에서 HbA1c, 수축기 및 이완기 혈압, 혈액
Fig. 1.
Cumulative hazard curves for the primary composite end point of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for angina. Adapted from the Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145-54 [11].
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HDL 및 triglyceride 등의 지표가 ILI 군에서 유의하게 낮게 유지되었지만 DSE 군과의 차이는 연구 시작 후 1 년째에 가장 큰 반면 시간이 지날수록 그 차이가 줄어든 다는 것을 보여주었다. 유감스럽게도 10년 동안의 식사 와 운동요법은 제2형 당뇨병 환자들에서 심혈관 질환과 사망을 유의하게 감소시키지 못하였다(Fig. 1). 하지만 평균 HbA1c의 감소, 인슐린 치료가 필요한 환자수의 감소, 항당뇨병 약물들을 투여하지 않고 대사 조절이 가능한 소위 부분 관해(partial remission) 환자수의 증가, 요실금, 수면 무호흡증, 우울증 등의 호전이라는 추가적인 이득은 분명히 있었지만 연구의 일차 종료점 인 심혈관 질환과 사망률의 감소는 증명하지 못하였다.
사실 Look-AHEAD 연구에서도 중재군에서 1년 이 후부터 집단적인 요요현상이 나타났었고, ILI 군과 DSE 군의 체중 차이가 초기 4년간은 평균 4% 이상이
었으나 연구 종료 시점에는 2.5% 밖에 나지 않게 되었 다는 점이 연구 실패의 가장 중요한 이유로 추정되고 있 다(Fig. 2). 또한 본 연구 대상자들의 평균적인 심혈관 질환 발생률과 사망률이 연령이 일치하는 일반 환자 군 과 비교해서 유의하게 낮았다는 점, 즉 현존하는 최선 의 치료를 양 군이 받고 있었다는 점 또한 식사와 운동 요법에 의한 효과를 드러나지 못하게 했을 가능성도 제 시되었다.
Da Qing 연구 20년 추적 관찰 결과[12]
1986년 중국 Da Qing 지역에서 내당능장애를 보이 는 577명의 남녀를 무작위로 대조군, 식이조절군, 운동 처방군, 식이와 운동을 병행한 군으로 나누어 6년간 진 행한 결과 나이와 병원별 특징을 보정하였을 때 식이와
Fig. 2.
Changes in weight, physical fitness, waist circumference, and glycated hemoglobin level during 10 years of follow-up.
Adapted from the Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145-54 [11].
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51% 감소(위험비 0.49; 95% 신뢰구간 0.33-0.73)함 이 확인되었다. 이후 20년간 추적 관찰하였을 때에도 당뇨병 발생의 43% 감소(0.57; 0.41-0.81)는 통계적 으로 유의하였다. 하지만 첫 번째 심혈관 질환 발병의 비율(0.98; 0.71-1.37)이나 심혈관 질환에 대한 사망률 (0.83; 0.48-1.40), 모든 원인에 의한 사망률(0.96;
0.65-1.41)에 대해서는 통계적으로 유의한 효과를 보 여주지는 못하였다. 저자들은 이 연구가 심혈관 질환을 보기 위해 계획된 연구가 아니므로 심혈관 질환에 대한 결과를 확인하기 위한 통계 검증력이 떨어지므로 섣부 른 결론을 내리지 말라고 주장하고 있다. 또 다른 설명 으로는 보다 확실하고 효과적으로 생활습관 교정이 되 지 않았을 가능성을 지적하고 있다. 흡연에 대한 자료 는 없으나 혈당을 제외한 총콜레스테롤, 혈압과 같은 알려진 심혈관계 위험 인자는 각 군 간에 차이가 없었던 것도 원인으로 추정해 볼 수 있을 것이다.
Da Qing 연구는 대상 환자들의 숫자가 적고, 연구의 초기 가설로 심혈관 질환에 대한 부분이 설정되어 있지 않았었다. 이 부분은 후일 심혈관 질환이 설령 발생하 였다고 해도 그것을 과학적으로 확인(adjudication) 하 는 과정에 대한 신뢰성이 떨어질 수 밖에 없음을 의미한 다. 또한 치료적 생활습관 교정의 수행 및 유지가 look-AHEAD 연구에서 시행된 것과 같은 정도의 엄밀 한 수준으로 개입이 될 수는 없었을 것으로 개인적으로 는 판단한다. 따라서 유감스럽지만 Da Qing 연구의 결 과는 어디까지나 시사적(suggestive)으로 받아들여야 지 과학사적으로 중요한 의미를 부여할 수는 없을 것으 로 생각한다.
이상과 현실 사이
비만 환자에서 식사와 운동요법이 아닌 수술적 치료 (bariatric surgery)를 통한 체중 감소가 사망률을 유 의하게 감소(위험비 0.76; 0.59-0.99)시켰다는 보고가 있다[13]. 이 연구에서도 1년 이후 경도의 요요현상은 관찰되지만 15년에 걸쳐 최소 15% 이상의 체중감소를 유지하였다는 것이 앞선 연구들과의 가장 큰 차이점이 다. 그렇다면 실제 임상 상황에서 당뇨병 환자들의 체 중을 장기간에 걸쳐 식사와 운동요법만으로 이 정도까 지 감량하여 유지하는 것이 가능할 것인가?
임상 연구에 포함되는 경우 연구와 관련된 환자들의 여러 가지 상황들을 통제하게 된다. Look-AHEAD 연 구처럼 생활습관 교정에 따른 효과를 보기 위한 연구일 경우는 더욱이 임상진료에서는 진행하기 어려울 정도로 식사와 운동요법을 강조하였을 것이고, 참여한 연구대
환자들이었다. 즉, 실제 임상 진료에서는 이들 연구에 서 시행된 방법 보다 더 잘 한다는 것이 현실적으로 불 가능에 가깝다는 뜻이다.
과식과 운동부족에 의한 체중의 증가가 당뇨병과 동 맥경화증을 포함한 수없이 많은 생활습관병들의 원인과 악화요인이 된다는 것은 누구도 부인할 수 없는 과학적 인 사실이고, 식사와 운동요법을 통한 체중의 감량이 당연히 도움이 될 수 있을 것으로 예측하는 것 역시 상 식적으로는 당연할 것이다. 하지만 의미 있는 효과를 볼 수 있을 정도의 장기간에 걸친 체중 감량이 현실 속 에서는 이루어질 수 없었다고 하면 단순히 효과가 없다 는 결과만을 볼 것이 아니라 왜 이러한 방법이 장기간에 걸쳐서는 성공할 수 없었는지를 매우 심각하게 고민해 보아야 할 것이다.
현재 임상에서 이루어지고 있는 형태의 진료를 통해 서는 장기간에 걸친 의미 있는 체중의 감량은 이루어지 기 사실적으로 어렵다. Look-AHEAD 연구가 시행되 었던 미국에서도 불가능 하였으니 한국에서는 어떠할 까? 환자들이 식사와 운동요법을 통해 체중을 감량하는 것이 가장 중요하고 효율적인 치료 방법의 하나임을 몰 라서 하지 못하는 것이 아닐 것이다. 또한 의료진들은 환자들이 이미 충분히 알고 있는 것들에 대한 정보들의 단순한 재 전달과 혹독하고 대책 없는 평가 이외에는 더 해 줄 수 있는 방법이 없을 뿐인 것이다.
현실 진료에서 식사와 운동요법을 통한 장기간의 체 중 감량이 현실적으로 불가능하다면 어떻게 하는 것이 최선의 방법일 것인가? 여기에 대한 해답을 look- AHEAD 연구는 보여주고 있다. 앞서 설명한 것과 같이 이 연구에서는 개입군과 대조군에서 장기간에 걸친 심 혈관 질환의 발생 및 사망의 위험도가 차이가 없음을 보 여주었고, 추정되는 설명의 하나로 양 군에서 모두 최 선의 의학적 치료를 공통적으로 받고 있었다는 것을 제 시하고 있다. 바로 이 부분이다. 역설적으로 식사와 운 동요법을 통한 장기간의 체중 감량은 잘 되지 않는다고 해도 현존하는 최선의 의학적 치료를 잘 받는 경우는 치 료적 생활습관 교정을 대충 하는 것과 비교해서 심혈관 질환의 발생과 사망이라는 측면에서 별반 차이가 없다 고 볼 수도 있다는 뜻이다. 물론 이러한 위험인자들의 교정을 위한 의학적 치료에 대해서도 환자들의 순응도 가 장기적인 관점에서 볼 때는 그리 높은 것은 아니지만 말이다.
결 론
식사와 운동요법이 당뇨병 치료의 많은 부분에서 도
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움이 될 수 있다는 것은 증명되어 있다. 심혈관 질환과 사망률을 감소시키기 위해서는 단기간에 걸친 식사와 운동요법은 도움이 되지 않으며, 장기간에 걸쳐 꾸준하 게 유의한 체중 감소를 반드시 유지해야만 한다. 하지 만 이러한 것이 현실적으로는 매우 어렵다는 것을 이제 는 받아들여야 할 것이다. 환자들이 이러한 식사와 운 동요법을 장기간 충실하게 수행할 수 있도록 할 수 있는 효율적이고 구체적인 방법들에 대한 연구가 향후 반드 시 필요할 것이며, 이러한 연구는 새로운 약물들을 개 발하는 것 보다 환자들에게 훨씬 더 큰 도움을 줄 수 있 을 것이다. 유감스럽게도 이러한 방법들에 대한 연구는 절대 제약회사들에서는 하지 않을 것이라는 것도 반드 시 기억해야 한다. 식사와 운동요법 이외에 동반된 다 양한 위험 인자들에 대한 최선의 의학적 치료를 충실하 게 해 주는 것이 현재로서는 당뇨병 환자들의 심혈관 질 환 발생 및 이에 의한 사망 위험을 경감시킬 수 있는 확 실한 방법이다.
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