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서 론
췌장의 관 선암종은 췌장에서 발생하는 악성 종양 가운 데 가장 흔한 유형이다. 췌장 구성 성분 세포 가운데 관 상 피 세포는 소수이지만 췌장의 악성 종양은 관 상피 세포 기원의 종양이 가장 많다. 이는 췌장 실질 가운데 가장 많은 구성 비율을 차지하는 쌤꽈리 세포(acinic cell)는 만성 췌장 염에 따른 손상에 의해 쉽게 파괴되고 재생되지 않지만 관 상피 세포는 재생능이 강하기 때문이다. 췌장암 가운데 드 문 유형들도 주변 조직에서 통상적인 관 선암종을 동반하 는 경우가 많기 때문에 다른 유형으로 보기보다는 관 선암 종의 드문 유형으로 보는 것이 낫다. 일반적으로 췌장암은 진단 당시 병기가 진행된 경우가 많아 예후가 좋지 않다.
다른 소화기계 질환과 달리 내시경 검사 등을 통한 조직 검사가 어렵다는 점도 조기 진단을 어렵게 하는 요인이다.
그러나 최근 췌장 관 선암종의 전구 병변에 대한 개념의 정의와 용어 정리가 정비되어 암발생 유전자의 돌연변이에 대한 많은 연구가 진행되어 전구 병변을 통한 조기 진단에 관한 연구가 많이 진행되고 있다. 본론에서는 개정판 WHO 분류에 따른 췌장 관 선암종의 병리 조직학적 소견과 그 전구 병변에 대해서 정리하였다.
본 론
1. 관 선암종(Ductal adenocarcinoma)
췌장에서 기원하는 악성 종양 가운데 가장 흔한 유형이 다. 육안 소견은 흰색의 침윤성 경계를 보이는 고형성 병변 이며 주변에 만성 췌장염이 동반되는 경우, 종양 병변은 경 계를 구분하기 어려울 수도 있다. 단면 소견에서 종양은 좀 더 흰색을 띄며(Fig. 1a) 누르면 푸석푸석한 느낌을 주는 반 면 만성 췌장염 병변은 좀 더 단단하게 만져지고 번들거리 는 흰색을 보인다. 현미경 소견에서 관 선암종은 분화도에 따라 고, 중, 저 분화도(well-, moderately-, poorly-differentiated) 로 분류한다(Fig. 1b-d). 그러나 대부분 서로 다른 두 가지 이상의 유형이 혼재되어 있는 경우가 많은데 통상적으로 구성 성분이 많은 분화도에 따라 분류하지만 침윤 소견을 보이는 종양 세포의 분화도에 따라 분류해야 한다는 의견 책임저자：장기택, 서울시 강남구 일원본동 50번지
ꂕ 135-710, 삼성서울병원 병리과 Tel: 02-3410-2763, Fax: 02-3410-0025
E-mail: ktjang@unitel.co.kr
Pathological Classification of Panaeatic Cancer and Precancerous Casion
Kee-Taek Jang, M.D.
Department of Pathology, Samsung Medical Center, Sungkyun- kwan University School of Medicine, Seoul, Korea
The ductal system of the pancreas, which is responsible for carrying acinar secretion to the duodenum, is perhaps the smallest epithelial component of the pancreas. However, most pancreatic tumors are of ductal origin, and a majority of these are ductal adenocarcinomas. Pancreatic carcinomas of ductal type can be separated into several categories: 1.
Conventional ductal adenocarcinoma (tumors that form small tubular glands with luminal and intracellular mucin and are associated with marked stromal desmoplasia). 2. Unusual his- tological patterns of conventional ductal adenocarcinoma (e.g., foamy gland pattern, large duct pattern, vacuolated pattern, lobular carcinoma-like pattern). 3. Other carcinomas of ductal origin (e.g., colloid carcinoma, adenosquamous car- inoma, squamous cell carcinoma, and undifferentiated carci- oma). Most tumors in this last category usually have an associated component of conventional ductal adenocar- cinoma, which provides evidence of their ductal origin. Pre- cursors of pancreatic ductal adenocarcinoma have been rec- ognized as proliferative epithelium of the ducts. Some lesions with minimal cytologic atypia were not regarded to be neo- plastic and were designated hyperplasia or metaplasia, but molecular study revealed most ductal proliferative lesions as neoplastic. Thus the entire spectrum of ductal proliferative lesion is referred to as pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN). (Korean J HBP Surg 2004;8:127-132)
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Key Words:
Pancreatic NeoplasmsCarcinoma, Pancreatic Ductal Carinoma in Situ
Precancerous Conditions 중심 단어: 췌 관선암, 췌장 상피내 종양
췌장암의 병리학적 분류 및 전구 병변
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 병리과 장 기 택
도 있다. 고 분화도의 관 선암종은 정상 관 상피 세포와 구 별이 어려울 수 있지만 종양성 관 구조와 뭉쳐 있으면서 주변 조직에 섬유화 기질 반응을 보이는 것으로 감별할 수 있다. 관 선암종은 주로 샘꽈리 세포와 췌장 주변 조직으로 침윤하는 소견을 보이지만 주변 관내 상피 세포를 따라 퍼 지는 경우 췌장 상피내 종양(pancreatic intraepithelial neo- plasmia)과 감별이 어려울 수 있는데 관내 상피층 가운데 정 상 상피 세포가 남아 있는 경우 관 선암종의 관내 상피의 침범으로 봐야 하고 관내 상피 세포 전체가 비슷한 정도의 이형성을 보이는 경우에는 췌장 상피내 종양으로 보아야 한다. 췌장 관 선암종은 흔히 주변에 만성 췌장염을 동반하 며 이때 만성 췌장염에서 흔히 관찰되는 재생성 관 상피 세포의 변화와 감별이 필요하다. 만성 췌장염은 소엽 주변 부위 염증에서 소엽내 염증으로 발전하는 양상을 보이면서 심한 섬유화 기질 반응을 동반한다. 고배율에서 관찰되는 재생성 관 상피 세포의 변화는 종양성 세포의 변화가 구별
이 어렵다. 따라서 저배율 현미경 소견에서 미약한 소엽 구 조가 관찰되면서 관 상피 세포의 이형성을 보이는 부위가 크지 않은 경우, 췌장암으로 진단해서는 안 된다. 증례에 따 라 원위부 총 담관 종양(distal common bile duct tumor)의 췌 장 침범과 감별이 어려울 수 있다. 이때 수술 검체의 단면 소견이 감별에 도움이 된다. 연속적인 단면 절편 검사를 통 해 주 병변이 췌장에 있는지 또는 담관 상피에 있는지 여부 에 따라 감별할 수 있지만 병변이 많이 진행되어 감별이 어려운 경우 췌장-담도-팽대부 암종(carcinoma of the pancreato- biliary-ampullary region)으로 진단하기도 한다. 총 담관 종양 과 췌장 관 선암종은 같은 관 상피 세포 기원의 종양이므로 면역 조직화학적 염색 검사가 감별 진단에 도움이 되지 않 는다. 팽대부 암종(ampullary carcinoma)은 비교적 쉽게 췌장 관 선암종과 구별이 되지만 구성 세포가 췌담도 유형(pan- creatobiliary type)인 경우 감별이 어려울 수 있다. 팽대부 암 종 중 장관 유형(intestinal type)은 Keratin 7/20 면역 조직화 Fig. 1. (a) The cut surface of pancreas revealed infiltrative whitish tumor growth with stroma fibrosis, microscopic features of tumor
differentiation (b) well-differentiated, (c) moderately differentiated, (d) poorly differentiated ductal adenocarcinoma (H&E stain, × 400).
a
c
b
d
학 염색 검사에서 Keratin 20 에 양성 반응을 보이고 Keratin 7 에 음성 반응을 보이는 결과를 통해 감별 진단에 도움을 받을 수 있지만 팽대부 암종중 췌담도 유형은 면역 조직화 학 염색 검사가 감별 진단에 도움이 되지 않는다.
2. 점액성 비낭성 선암종(Mucinous noncystic adeno- carcinoma)
풍부한 세포외 점액질 형성을 특징이며 이러한 특성으로 인해 콜로이드 암종(colloid carcinoma)로 불리기도 한다. 임 상 경과가 나쁜 것으로 알려져 있었지만 5년 생존율이 일반 적인 관 선암종에 비해 좋다는 보고도 있다.1 크기가 큰 경 우, 복강내 복강 가성점액종(pseudomyxoma peritonei)형태로 보이기도 한다. 조직학적으로 유사하지만 예후가 좋은 것 으로 알려진 점액성 낭성 종양(mucinous cystic tumor)와 감 별 진단이 필요하다.
3. 인환 세포 암종(Signet ring cell carcinoma) 췌장암 가운데 매운 드문 유형이며 암 세포 대부분이 세 포질내 점액이 많아서 핵이 가장자리로 밀려난 인환 세포 모양을 보인다(Fig. 2a). 주변 조직으로 침윤 소견을 잘 보이 기 때문에 예후는 나쁜 편이다. 인환 세포 암종은 소화기중 위암 형태로 흔히 나타나기 때문에 위장 기원의 인환 세포 암종이 췌장을 침범한 경우, 조직학적 소견만으로는 원발 병소를 감별하기 어렵다.
4. 선편평 암종(Adenosquamous carcinoma)
전체 췌장암 가운데 2%의 발생 빈도를 보이는 매우 드문 유형이며 조직학적으로 샘 구조(glandular structure)와 분명 한 편평 상피 암종 형태(squamous cell carcinoma)가 혼재되 어 있는 소견을 보인다(Fig. 2b). 일반적인 관 선암종이 췌장 두부에 호발하는데 비해 선 편평 암종은 췌장 꼬리(tail)에 Fig. 2. (a) Signet ring cell carcinoma showing intracytoplasmic mucin (H&E stain, ×200), (b) adenosquamous carcinoma showing both
glandular and squamous differentiation (H&E stain, ×400), (c) undifferentiated carcinoma showing spindle cell feature (H&E stain,
×200), (d) osteoclast-like giant cell tumor showing many giant cell clusters (H&E stain, ×400).
a
c
b
d
서 호발한다.2
5. 미분화 암종(Undifferentiated carcinoma)
다른 장기에서와 마찬가지로 조직학적으로 어떤 형태로 의 분화를 보이지 않는 악성 종양이며 일반적인 관 선암종 과 동반하는 경우가 있기 때문에 관 선암종에서 분화한 것 으로 추정된다. 육안 소견에서 크기가 큰 고형성 종괴 형태 로 보이고 조직 소견에서는 방추형 세포(spindle cell)형태로 보이기 때문에 육종성 암종(sarcomatoid carcinoma), 역형성 암종(anaplastic carcinoma) 등으로 불리기도 한다(Fig. 2c). 진 단 당시 주변 장기로의 침범이 흔히 관찰되어 일반적인 관 선암종에 비해 예후가 나쁜 편으로 알려져 있다.
6. 파골 거대 세포 암종(Osteoclastic giant cell carci- noma)
암종 세포 대부분이 파골 거대 세포 형상을 보이는 드문 유형이다(Fig. 2d). 파골 거대 세포는 다른 장기의 종양에서 도 드물지 않게 관찰되는 소견이며, 파골 거대 세포 유무가 예후에 직접적인 영향을 주지는 않는 것으로 보인다. 또한 최근 보고된 증례에서는 주변 조직에서 분화도가 나쁜 관 선암종이 관찰되는 경우가 있어 분화도가 나쁜 관 선암종
의 드문 유형으로 분류하는 경향이 있다.
7. 관-내분비 혼합 암종(Mixed ductal-endocrine carci- noma)
췌장 구성 세포 가운데 내분비 기능을 담당하는 섬 세포 에서 기원한 내분비 종양이 관 선암종과 같이 나타나는 경 우, 관-내분비 혼합 암종으로 진단한다. 췌장뿐만 아니라 다 른 소화기계 종양에서도 선암종과 신경 내분비 암종이 혼 합되어 나타날 수 있다.
8. 췌장 상피내 종양(Pancreatic intraepithelial neo- plasia)
만성 췌장염에서 관찰되는 재생성 관 상피 세포 병변은 이전까지 통일된 용어 정리가 없어 여러 가지 용어로 불려 왔다. 2001년에 존스 홉킨스 의과대학 병원 병리과가 주축 이 되어 췌장 상피내 종양(pancreatic intraepithelial neoplasia) 이란 용어로 정리하였고, 모두 5단계로 나누어 정상(normal), 편평 화생(squamous metaplasia), 췌장 상피내 종양(PanIN:
pancreatic intraepithelial neoplasia) 1 (A,B), 2, 3 등으로 정리 하였다(Fig 3).3 이중 PanIN-3 는 이전에 상피 내암, 관내 암 종, 고등급 이형성 등으로 불렸던 병변으로 췌장 암중 관 Fig. 3. (a) PanIN-1A: These are flat epithelial lesions composed of tall columnar cells with basally located nuclei and abundant supranuclear mucin, (b) PanIN-1B: These epithelial lesions have a papillary, micropapillary or basally pseudostratified architecture, but are otherwise identical to PanIN-1A, (c) PanIN-2: These lesions must have some nuclear abnormalities (loss of polarity, nuclear crowding, enlarged nuclei, pseudo-stratification and hyperchromatism), (d) PanIN-3: True cribriforming, budding off of small clusters of epithelial cells into the lumen and luminal necroses should all suggest the diagnosis of PanIN-3 (Hruban RH, 2001).
PanIN-2 PanIN-3
a
c
b
d
선암종의 전암성 병변으로 최근 미세절제 연구 방법을 통 해 관 선암종 발암 과정을 규명하는 데 많이 이용되고 있다.
이러한 췌장 상피내 종양은 관 선암종의 관암화(duct cancerization), 관내 유두모양 점액 종양(intraductal papillary mucinous neoplasm), 점액성 낭성 종양(mucinous cystic neo- plasm), 반응성 변화(reactive change) 등과 감별되어야 한다.
특히 침윤성 관 선암종이 주변에 있는 경우 췌장 상피내 종양을 진단할 때는 관 선암종과 2 cm 이상 떨어져 있어야 하며 연속 절편 검사를 통해 관 선암종과 연결이 없는 것을 확인하도록 권장되고 있다. PanIN 1, 2의 경우, 비종양성 췌 장 질환에서도 드물지 않게 관찰되기 때문에 종양이란 단 어 대신 병터를 사용하여 췌장 상피내 병터(pancreatic intraepithelial lesion)로 분류하는 연구자도 있다. 췌장 상피 내 종양에서 침윤성 관 선암종으로 진행하는 데는 여러 단 계의 유전자 돌연변이가 있는 것으로 알려져 있으며 대표 적인 것은 다음과 같다. 코돈(codon) 12번의 K-ras 종양유전 자의 돌연변이는 가장 흔히 볼 수 있으며 80∼95%의 침윤 성 관 선암종에서 관찰된다.4,5 상피 성장 인자(epidermal growth factor) 중 하나인 HER-2/neu 돌연변이도 침윤성 관 선암종의 70% 에서 관찰되지만 편평 관 병터(flat duct lesion) 에서도 관찰되므로 종양유전자로서의 기능에 대해서는 논 란의 여지가 있다.6 세포 주기 조절 인자인 p16 유전자의 돌연변이는 K-ras 돌연변이보다 늦게 나타난다.7 췌장암의 발암과정 후반기에 나타나는 유전자의 돌연변이는 17번의 염색체의 p53, 염색체 18번의 DPC4, 염색체 13번의 BRCA2 돌연변이 등이 있다(Fig. 4).8-11
결 론
췌장 관 선암종은 위암이나 대장암과 달리 조직 생검이 어렵기 때문에 조기 진단 및 전암성 병변에 대한 연구가
미진한 편이었으나 최근 췌장 상피내 종양이란 개념이 도 입되면서 암발생 과정에 관한 많은 연구가 진행되고 있다.
그러나 췌장 상피내 종양 가운데 1, 2등급에 해당하는 병변 은 양성 췌장 질환에서도 흔히 보인다는 점에서 췌장 상피 내 병터로 분류하는 것이 낫다는 주장도 있다. 췌장 관 선암 종은 유방 및 담도 관 선암종과 마찬가지로 암종 주변 기질 에 심한 섬유화를 동반한다. 유방암에서는 이러한 기질 섬 유화 반응이 환자의 예후 인자로도 평가되고 있다. 암종 세 포뿐만 아니라 정상 상피 세포는 성장과 생존을 위해서는 주변 기질과의 반응이 필수적이다. 특히, 암종 주변의 기질 섬유화가 심한 췌장 관 선암종 세포의 성장 및 전이 등의 양상을 이해하기 위해서는 관 상피 세포의 변화뿐만 아니 라 주변 기질과의 상호 작용을 이해하는 것이 필요하다. 최 근 췌장암의 신선 동결 절편 조직 분석에서 발현되는 유전 자 변화 중 일부는 관 상피가 아닌 암종 주변 기질의 혈관 내피 세포와 섬유모세포에서 발견된다는 점과 암종-기질과 의 상호 작용이 항암제의 효과에도 영향을 미친다는 점은 암종 세포뿐만 아니라 주변 기질과의 상호 작용에 대한 연 구도 필요하다는 점을 시사한다.12
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Fig. 4. Genetic progression in the pancreatic ducts (Hruban RH, et al. 2001).
Normal PanIN-1A Her-2/neu
K-ras p16 p53
DPC4 BRCA2
LOH 9p LOH 18q, 17p, 6q
PanIN-1B PanIN-2 PanIN-3
adenocarcinoma and pancreatic intraepithelial neoplasms. Hum Pathol 1996;27:119-124.
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