정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 1 / 19 BRIC View 2016-T01
정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향
홍 성 혜
국립암센터 E-mail: bio2020@ncc.re.kr 요약문 인간의 모든 유전자 염기서열을 밝히고자 시작했던 ‘인간 유전체 프로젝트’(Human Genome Project)가 완성이 된지도 벌써 십 수년이 지났다. 그 뒤, 유전체 정보를 활용하면서 의학 분야는 크게 발전하였고 기존에 사용했던 질병에 대한 진단, 치료, 예방법 등을 모든 환자에게 동일하게 적용해서는 안 된다는 것을 알게 되었다. 즉, 나이, 성별, 인종, 가족력, 생활 환경 및 흡연 습관 등의 개인차에 따라 같은 치료 방법을 사용하였어도 서로 다른 결과가 나올 수 있다는 것을 알게 된 것이다. 이후, 전세계적으로 질병에 대한 개인별 차이를 알고 이에 맞춰 치료하는 정밀의학(Precision Medicine)에 대한 관심이 높아지게 되었다. 최근 들어 이러한 정밀의학을 실제 의료 환경에 활용하기 위한 여러 가지 준비들이 활발히 시작되고 있다. 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing)를 기반으로 임상유전체(Clinical Genomics)를 활용하는 정밀의학은 환자의 유전체를 확인하고 적절한 치료법을 선택함으로써 환자와 국가의 경제적인 부담을 줄이고, 효율적인 치료와 생존률 증가와 같은 여러 장점들이 있을 것으로 기대되고 있다.Key Words: Human Genome Project, Next Generation Sequencing, Precision Medicine, Clinical
Genomics, Cancer Genomics
목 차
1. 서론2. 본론
2.1 정밀의학(Precision Medicine)과 개인맞춤의학(Personalized Medicine)의 차이 2.2 ‘임상유전체’란?
2.3 임상유전체 연구 방법 2.4 임상유전체 응용 분야
정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 2 / 19 2.5 국내외 의료 기관들의 연구현황 2.6 국내외 주요 기업들의 사업현황 3. 결론 4. 맺는 말 5. 참고문헌
1. 서론
얼마 전, 선진국 모임인 경제협력개발기구(OECD)에서는 회원국들의 의료비 지출이 2030년 국내총생산(GDP)에서 차지하는 비중이 2013년 조사 당시 평균 의료비 지출인 GDP 대비 8.9%에서 추가로 2~10%포인트 증가할 것이라고 경고했다[1]. 우리나라는 현재 의료비 지출 비중은 낮은 편이지만, 고령화로 인해 증가 속도는 빠른 것으로 나타났다. 즉, 우리나라를 비롯한 여러 선진국들은 빠른 속도로 진행되고 있는 고령화로 인해 의료비를 점점 감당하지 못하고 있고, 개발도상국들도 복지에 대한 수요 증가로 의약품 소비가 확대되고 있다[1]. 이에 대한 해결책으로 많은 국가들이 의료비를 절감하면서도 환자의 치료 수준을 높일 수 있는 방법들을 고민하고 있다. 2015년 1월, 미국의 버락 오바마 대통령은 신년 국정 연설에서 의료비 지출을 획기적으로 줄일 수 있는 예방의학을 정착 시키고자 정밀의학이니셔티브(Precision Medicine Initiative)을 추진하겠다고 발표하였다. 관련 내용의 최종 목표는 환자의 유전체 정보들을 바탕으로 개인별 맞춤 치료를 실현하자는 것이다[2][3]. 여기서 주목할 점은 환자들의 유전체 데이터를 얻기 위해 새로운 프로그램을 시행하는 것이 아니라, 기존에 미국 내에서 이뤄지고 있었던 연구 활동들을 바탕으로 이뤄져야 한다는 조건이다. 관련 예산(총 2억 2000만 달러 예상, 약 2370억 원) 및 프로젝트 진행 대부분을 미국국립보건원(National Institute of Health, NIH)와 미국식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에서 총괄하고 이 프로그램에 참여하는 기관 및 대학교, 병원, 연구소, 기업체 등에게 환자 유전체 분석 정보 제공 시 드는 비용들을 나눠주는 방식을 생각하고 있다(표1)[2][3].표1. 정밀의학이니셔티브 목적(투자금액) 및 세부 내용
정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 3 / 19 정밀의학 실현을 위한 임상유전체 분야의 관심과 발달은 미국뿐만 아니라 전세계에서 미래 투자 산업 분야로 뜨겁게 떠오르고 있다. 한 사람의 유전체 정보를 분석하는 비용이 100만원($1000) 시대로 현실화되고 있는 요즘, 더 많은 의료 및 연구 기관들에서 유전체 정보를 분석하며 질병의 원인을 이해하고 진단과 치료에 활용하고자 하는 연구들이 활발히 이뤄지고 있다. 실제로 미국 이외에도 영국은 앞으로 태어나는 모든 신생아들에 대한 유전자 검사를 실시하는 것을 검토 중이며, 2017년까지 ‘10만 게놈 프로젝트(The 100,000 Genomes Project)’를 완성시켜 암과 유전 관련 질환들에 대한 혈액 및 조직 샘플을 채취하여 유전체 분석을 통한 정보를 구축하겠다는 발표를 했다[4]
또한, 2007년 신발 공장을 개조해 만들어 지금은 전세계 유전체 데이터의 20% 넘게 생산하고 있는 중국의 베이징 유전체 연구소(Beijing Genomics Institute, BGI)는 중국 정부의 전폭적인 지원으로 유전체 분석 산업(연 수익 2억 달러(2200억 원))에 엄청난 속도를 내고 있다[5][6]. 얼마 전 일본에서도 ‘질병극복을 위한 게놈의료 실현화 프로젝트’를 추진하기로 결정하였다. 이를 추진하기 위해 지난해 93억 엔(약 950억 원)을 정부에 요구했으며, 현재 3개의 주요 바이오 은행에 축적되어 있는 유전체 정보를 취합해 연구에 효과적으로 활용하겠다는 방침이다. 최근에는 진단이 잘 되지 않는 질병을 가진 아동 질병의 유전체를 분석하여 진단 및 치료에 활용한다는 프로젝트도 시작하겠다고 발표했다[7]. 우리나라도 맞춤형 의료 구현을 위한 국제적 수준의 유전체 연구 자원·정보 확보 및 맞춤형 예방·진단·치료기술 개발 지원하기 위해 2014년부터 8년간(2014년~2021년), 약 5,788억 원을 투입하는 “포스트게놈 다부처 유전체사업”을 시작했다. 그 동안에는 부처별, 개별적으로 수행 되었던 유전체 사업들을 다부처 사업으로 통합하여 연구비의 낭비를 줄이고 유전체 사업의 시너지 효과가 나오기를 기대하고 있다[7]. 이와 같이 여러 선진국들은 임상유전체를 기반으로 한 정밀의학 시대를 준비하기 시작하였다. 이 보고서에서는 정밀의학에서 가장 중심적으로 활용되는 임상유전체에 대한 국내외 연구동향을 살펴보며 우리들은 어떤 준비를 해야 하는지 생각해 보고자 한다.
2. 본론
2.1 정밀의학(Precision Medicine)과 개인맞춤의학(Personalized Medicine)의 차이
흔히들 정밀의학과 개인맞춤의학을 같은 의미로 사용한다. 비록 내용면에서 많은 부분들이 공통적으로 포함되어 있지만, 사실 이 두 단어에는 차이가 있다. 국가연구위원회(National Research Council)에서는 개인(Personalized)라는 단어가 치료법들과 예방법들이 각 개인을 위해 개발되고 있는 것처럼 해석될 수 있기 때문에, 정밀(Precision)이라는 단어를 사용하도록 권고하고 있다. 이에 초반에는 개인맞춤의학(Personalized Medicine)이라는 단어를 썼지만, 최근 들어서는 정밀의학 (Precision Medicine)을 많이 사용하는 추세다[8]. 또한, 약물유전체(Pharmacogenomics)라는 단어도 자주 등장하는데 이는 정밀의학의 한 분야로 어떤 유전자나 그 변이가 특정 약물에 대해 반응하는 영향을 연구하는 학문이다. 이 학문을
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통해, 좀 더 효과적이고 안전한 약물과 용량 등을 개발하기 위한 약리학과 인간의 게놈(유전자와 그 기능에 대한 연구)이 함께 연구되고 있다[8].
2.2 ‘임상유전체’란?
임상유전체(Clinical Genomics)는 ‘유전체 염기서열 및 오믹스(Omics) 분석을 통해 얻은 정보를 이용하여 환자의 질병 진단과 맞춤 치료에 사용하고자 하는 분야’라는 의미를 갖고 있다. 비슷한 의미로 Medical genomics라고도 사용되기도 한다.
Clinical genomics
; Clinical genomics is the use of genome sequencing to inform patient diagnosis and care. Clinical genomics is a new and rapidly-changing field. Knowledge of the human genome is far from complete, but there are already uses for genetic and genomic information in the clinic. Genome sequencing is expected to have the most impact in: characterising and diagnosing genetic disease; stratifying (better categorising) patients for appropriate cancer treatment; and providing information about an individual’s likely response to treatment to reduce adverse drug reactions [9].
Medical genomics
; Medical genomics is the application and integration of genomic and other data—including functional genomics, genome structure, genome-scale population genetics, epigenomics, proteomics, systems analysis and pharmacogenomics—to better understand the genetic bases of drug response and disease [10].
하지만, 일부에서는 ‘Clinical(임상)’과 ‘Medical(의료)’은 약간 다른 의미라고 말하는 사람들도 있다. 즉, 두 단어 모두 환자의 진단과 치료를 하는 것을 의미하지만, Clinical의 경우는 Medical과는 달리, 의사(Medical Doctors) 이외의 사람들(Non-medical Clinical staff, 예; 유전자 상담가, 간호사, 약사 등)도 할 수 있는 행위를 의미한다는 것이다. 이런 의미에서라면 임상유전체는(Clinical Genomics) 병원에서 의사의 의료 행위뿐만 아니라 유전체 정보를 이용하여 기업에서도 질병에 대한 이해와 진단, 치료 및 예방을 하는데 활용할 수 있는 넓은 분야라고 볼 수도 있을 것 같다.
2.3 임상유전체 연구 방법
2000년대 초반에 시행된 인간 유전체 프로젝트(HGP) 이후, 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS)의 기술은 비약적으로 발전하여 오늘날에는 분석 용량, 속도 그리고 가격 등 양과 질적인 면에서 크게 성장하였다(표2)[11].정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 5 / 19
표2. 인간 유전체 프로젝트(HGP)이후의 양적 성장
[참고: The Case for Personalized Medicine, 4th Edition, 2014, PMC]
NGS 장비들을 이용하여 얻은 유전체 데이터를 분석한 정보들을 실제 질병의 진단 및 치료에 활용하는데 있어 가장 활발히 진행되고 있는 분야 중 하나가 바로 암(Cancer)에 대한 연구다. 암 유전체학(Cancer Genomics)은 NGS를 이용한 유전체 분석을 통해 암 환자들의 암세포들을 정상 세포들과 비교하여, 변이와 발현량 등의 차이를 보이는 유전자들을 찾아 그 기능을 밝혀 이를 암에 대한 진단, 치료 등에 활용 하고자 하는 연구 분야이다. 2000년대 초, 중반에는 유전체 분석에 드는 비용이 너무 커서 적은 환자 샘플 수 내에서, 일부 암 관련 유전자들에 대한 분석을 하는 수준이었다. 하지만, NGS 장비 및 분석 기술의 발전과 비용 절감으로 2010년 이후로는 몇몇 굵직한 염기서열분석 프로젝트들이 NGS 기반으로 많은 암 환자들의 유전체 분석을 시행한 결과들을 보고하였다(예; TCGA, ICGC, ENCODE 등).
NGS 기반의 임상유전체 연구의 첫 번째 관문은 어떤 플랫폼을 선택하느냐이다. 유전체의 변이(Point Mutation), 복제수 변이(Copy Number Variation), 구조적 변이(Structural Variation) 등을 확인하고자 한다면, 전장 유전체 시퀀싱(Whole Genome Sequencing, WGS) · 엑솜 시퀀싱(Whole Exome Sequencing, WES)을 선택해야 한다. 그리고 mRNA 발현량의 차이(Differential Expression), 융합 유전자(Fusion Gene), 선택적 접합(Alternative Splicing) 등을 알고자 한다면, 전사체 시퀀싱(RNA Sequencing)로 이를 확인 할 수 있다(그림1)[12]. 즉, 암 유전체학의 시작은 각자가 알고자 하는 연구 목적에 맞게 고유한 특성을 갖고 있는 NGS 플랫폼을 선택하는 것이다.
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그림1. NGS 기반의 기술을 이용하여 분석 가능한 내용들 [참고: Biol Proced Online. 2013 Feb 13;15(1):4]
대표적인 NGS 플랫폼 업체로는 Illumina, Thermo Fisher(Life Technologies), Oxford Nanopore 등이 있다. 이들 회사들 중 전 세계적으로 가장 많이 팔리고 있는 업체는 Illumina사의 플랫폼들이다. 2013년 11월, 미국 FDA에서는 Illumina사의 MiSeqDx을 NGS를 이용한 최초의 진단 장비로 승인했다. 그 뒤를 이어 Thermo Fisher(Life Technologies) 사의 Ion PGM Dx System도 미국 FDA의 Class II 의학 장비로 2014년 9월 등재되었다. 그리고 제3세대 염기서열분석(Third-Generation Sequencing)이라고도 불리는 단일분자 염기서열분석기(Single-Molecule Real Time (SMRT) Sequencer)를 개발한 Pacific Biolab사는 유전체의 증폭 없이 단일 가닥 DNA 시료로 염기서열을 분석할 수 있는 PacBio RS II를 개발하여 판매하고 있다(그림2)[13]. 이들 업체들은 앞으로 NGS 시장의 미래를 밝게 평가하고 있다. 더욱더 치열해진 경쟁 속에서 이들은 조금이라도 적은 에러율(Error Rate)과 많은 샘플을 한번에 빠른 속도로 정확히 분석 가능한 플랫폼을 만들고자 투자를 아끼지 않고 있다. 하지만, 안타깝게도 우리나라에서는 NGS 장비를 자체 개발하고 있는 업체는 없는 상황이다. 또한, 이들은 장비와 함께 질병 관련 유전자들의 변이를 쉽고 빠르게 확인 할 수 있는 패널(Panel)을 만들어 판매하고 있다. 대표적인 암 패널(Cancer Panel)로는 Miseq으로 분석 가능한 Illumina TruSeq Amplicon Cancer Panel과 Ion PGM으로 분석할 수 있는 Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel이 있다.
정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 7 / 19 그림2. 최근 5년간 주요 NGS 회사의 플랫폼 변화 [참고: 이수민 (2014) 최근 차세대염기서열분석(NGS) 기술 발전과 향후 연구 방향] 다음 단계는 이렇게 만들어진 유전체 데이터를 분석하여 정보화로 만드는 ‘데이터의 분석 및 저장 단계’이다. NGS 장비(하드웨어)는 빠르게 성장하고 있는 반면, 아직까지 이들이 생성해 내는 데이터를 신속 정확하게 분석하여 정보를 만들어내는 소프트웨어 기술들의 발전은 그 속도가 상대적으로 더딘 편이다. 실제로 유전체 분석을 통해 얻게 되는 데이터의 양은 엄청나다. Broad Institute(미국)나 BGI(중국)과 같은 대규모 유전체 연구소에서 하루에 생성되는 데이터 양은 수백 테라바이트 급에 달한다. 그리고 최근 분석에 따르면 2025년까지 20억 개의 유전체의 염기서열이 분석될 것으로 알려졌다[14]. 이와 같이 엄청난 양의 데이터에서 필요한 정보를 정확하게 뽑아내는 문제는 단순 컴퓨터 기술로 해결할 수 있는 부분이 아니라, 생물학적인 지식과 의학적 활용 요구를 파악할 수 있는 능력이 필요하다. 즉, 생물정보학(Bioinformatics) 분야의 발전이 절실히 요구되고 있다. 또한 NGS 분석이 대중화 되긴 했지만 한정된 연구비를 갖고 있는 실험실 수준에서 NGS 데이터를 저장하고 분석하는 컴퓨터 시스템을 구축하기는 쉽지 않다. 이러한 문제를 해결하고자 최근 데이터를 클라우드에 저장하는 서비스를 제공하는 기업이 등장하기 시작했다(예; DNANexus, Globus Genomics, Tute Genomics, Seven Bridges, NextCode 등). 2014년부터 대표적 IT 기업인 구글(Google)도 유전체 분석 분야에 관심을 갖고 Google Genomics 프로젝트를 계획하여 이와
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관련된 서비스를 시작했으며, Apple, IBM, GE, AT&T, Microsoft, HP 등 정보통신관련 회사들도 “Genomics, NGS” 등 유전체 관련 분야에 관심을 갖기 시작했다. 우리나라의 경우, 2012년부터 KT에서 GenomeCloud 서비스를 제공하고 있다[13].
2.4 임상유전체 응용 분야
표3. 대표적인 임상유전체 서비스 제공업체들
[출처: Geoff's Bio-Directories, http://grouthbio.com/Genome_Software_Service.php]
최근에는 병원이나 국가 연구기관 등에서 임상유전체를 활용하는 것뿐만 아니라, 의사를 거치지 않고 개인에게 직접 유전체 검사 결과를 제공하는 소비자 유전체학(Direct to Consumer Genomics, DTC) 산업도 발달하고 있다. 이는 개인별 염기서열의 차이에 관한 단일염기다형성(Single
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Nucleotide Polymorphism, SNP)의 정보 분석을 기반으로 하고 있으며, 현재 미국의 경우는 800개가 넘는 회사들이 서로 경쟁하고 있다(표3)[15]. 이들은 여러 다양한 질병들에 대한 정밀의학 보급의 급속한 대중화를 일으키고 있다.
1) 비-암 관련 분야
① 아벨리노 각막이영양증(Avellino corneal dystrophy) 및 라식 수술
아벨리노 각막이영양증은 1988년 이탈리아 아벨리노 지방에서 이민 온 가족에게서 처음 발견이 되어 이름을 붙이게 된 질환으로, 양안 각막의 중심부에 단백질 침착으로 혼탁해지고, 나이가 듦에 따라 시력이 감소하는 질환이다. 발병 원인으로는 TGFBI 유전자에 발생한 돌연변이가 주 원인으로 알려져 있는 상염색체 우성 유전질환이다. 국내에도 인구 1320명당 1명꼴로 많은 수의 환자가 있으며 라식, 라섹, 엑시머 등 시력교정 레이저 수술 시 각막 혼탁이 증가되는 것으로 보고 되고 있다[16]. 즉, TGFBI 유전자의 변이 여부를 미리 조사하여 라식 등 시력교정 수술에 대한 결정을 내릴 수 있다. ② 장기 이식 거부 예측 서비스: 알로맵(AlloMap) 알로맵(AlloMap)은 20개의 유전자의 mRNA 발현량을 통해 환자의 심장이식 거부반응 여부를 미리 예측하여 면역억제 치료 결정을 돕는 프로그램이다. CareDX라는 회사에서 개발한 이 프로그램은 2008년 미국 FDA의 승인을 얻어 현재까지 56,000건 이상의 테스트가 시행되었다. 2014년, CareDX는 Illumina와 기술공급 계약을 맺고 기존 유전자 발현량 측정 기반의 AlloMap 서비스에서 NGS 장비를 이용한 cell-free DNA 기반으로 바꿀 예정이라고 한다[17].
③ 23andMe
2007년, 구글 벤처스(Google Ventures)에게 360만 달러의 투자를 받은 앤 위짓스키(Anne Wojcicki)가 공동으로 창업한 23andMe는 타액으로 유방암을 비롯한 250여 종류에 달하는 질환 정보를 제공할 수 있는 $99의 DNA 검사키트 판매하는 개인유전자 분석서비스를 제공하기 시작했다. 비록, 2013년 미국 FDA로부터 판매 중지 명령을 받기는 했지만, 2015년 블룸 증후군(Bloom Syndrome)의 유전적 질병에 대한 테스트가 허가 되었다. 이를 시작으로 앞으로 추가적인 테스트에 대한 FDA 허가 및 등록이 확대 될 것으로 보여진다. 최근(10월 21일), 종전보다 검사 종류는 1/4로 줄고, 금액은 두 배인 $199의 새로운 검사 키트를 출시했다. 23andMe측에서는 소비자 유전자 검사는 이미 80만 명 이상의 고객을 확보한 상태라고 한다(2015년 1월 기준). 이들 대부분이 자신들의 정보를 연구용으로 사용하는데 자발적인 동의를 하였으므로, 늘어나는 고객에 따라 데이터 베이스는 확장될 것이며 이를 의학 연구나 신약개발에 활용할 계획이라고 한다[18]. ④ Counsyl Counsyl은 아직 태어나지 않는 자녀의 유전 질환을 사전에 진단하는 서비스를 제공하고 있다. 부모의 유전자를 분석하여, 임신 여부도 결정되지 않는 자녀에게서 발생할 수 있는 100여
정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 10 / 19 개의 개인 희귀 유전 질환 위험률에 대한 정보를 주로 제공한다. 최근에는 가족력 암과 관련된 유전자들도 분석하여 그 정보도 제공하고 있다[19]. 2) 암 관련 분야 암 관련 분야에서 임상유전체는 주로 표적 항암제 반응 및 환자의 예후를 확인하기 방법으로 활용된다. 표적 항암제는 암세포에 과 활성화된 신호 전달 기전을 차단하여 암세포 선택적인 성장 억제 및 사멸을 유도하는 항암제이다(표4)[20]. 표4. 암종별 사용되는 표적 항암제
[참고: Nat Rev Clin Oncol. 2012;9:479–86]
대표적으로 폐암과 유방암에서 유전체 정보 기반의 정밀의료화가 빠르게 자리를 잡아가고 있다. 폐암은 우리나라뿐만 아니라 전 세계적으로 높은 암 사망률을 차지하고 있다. 이러한 폐암을 기존에는 병리조직학적 분류(Pathological Subtypes)에 따라 비소세포폐암과 소세포폐암으로 나누었다. 하지만 NGS 기술의 발전 이후, 이러한 폐암의 병리조직학적 분류에 따라 특성을 구분하는 기존의 관점에서 벗어나 암 발병 원인이 되는 주요 종양 유전자의 변이 여부에 따라 분자적 특성(Molecular Subtypes)이 분류되는 것으로 발전되었다(그림3)[21]. 특히, 폐선암은 최근 보고된 연구 결과에 의하면 흑색종, 폐 편평상피세포암과 함께 높은 체성 돌연변이 빈도를 나타내는 암세포 특이적 유전자 변이가 빈번하게 발견되는 암 종이라고 밝혀졌다[22]. 그림3. 유전자 변이 발굴에 따른 폐암의 분자적 특성 구분의 변화 [참고: Lancet Oncol. 2011 Feb;12(2):175-80]
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이러한 분자적 특성에 따라 분류된 폐선암의 경우, 원인이 되는 주요 종양유전자의 돌연변이가 밝혀짐에 따라 EGFR, KRAS를 비롯하여 최근에 발견된 EML4-ALK의 활성화된 단백질을 나타내는 유전자 변이의 유무에 따라 분자적 특징이 구분되고 있다. 그리고 이를 토대로 표적 치료제의 개발과 환자의 예후 및 치료제 반응을 예측하는 지표로 활용하고 있다(표5)[23].
표5. 폐선암의 주요 유전자 변이에 따른 예후 및 예측
[참고: 대한폐암학회. 2010 폐암진료지침]
현재까지 폐선암 표적 치료제로 가장 많이 알려진 약제로는 EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitor(TKIs) 인 Gefitinib, Erlotinib, Afatinib 및 Dacomitinib 등이 있다. 하지만, 현재 승인을 받아서 대표적인 표적 항암제로 사용 중인 EGFR-TKIs들이 아직까지는 단일요법제로서 2차 치료에서 일부 제한된 환자에서만 효과를 보인다는 사실과 항암제에 대한 내성 문제, 그리고 환자가 부담해야 하는 고비용의 문제 등과 같은 아직 해결해야 할 문제들이 많이 남아 있는 상태이다. 또한, 기존 폐암 진료 지침들은 백인들을 위주로 연구한 외국의 의료 지침을 사용하고 있기에, 유전체 변이 양상이 다른 아시아 및 한국인에게 맞는 정밀의학 진료 지침에 대한 필요성이 요구되고 있다. 유방암의 경우, 2000년에 처음으로 유전체 기반으로 분자적 분류(Molecular Subtype)을 찾아 냄으로써 시작된다. Perou 박사는 연구 논문을 통해, 유방암은 하나의 질병이 아닌 서로 다른 유전적 차이를 보이고 있는 여러 분류로 나눠진 질병이며 각 분류 별 치료가 달라져야 한다는 것을 보고하였다[24]. 그 뒤, 유방암의 분류를 어떻게 정확하고 효율적으로 찾아내는지에 대한 투자와 연구가 활발이 이뤄졌고 2000년대 중반이 이르러서는 관련 진단 모델들이 개발되기 시작한다. 이 후, 유방암 환자의 치료 결정시 약물에 대한 반응을 예측하고 재발과 같은 경과 예후를 알 수 있도록 돕는 진단 키트들이 만들어져 판매 되고 있다. 대표적인 모델로는 PAM50(Nanostring), OnctypeDx(Genomic Health), MammaPrint(Agendia)가 있는데, 2000년 중반 MammaPrint, OncotypeDx 등이 FDA 인허가를 받고 큰 주목을 받기 시작했고, 비슷한 시기에 전이된 암 조직 내에서(Metastatic Tumor Tissue) 1,500개 유전자의 발현량을 확인하고, 원발 위치 불명의 전이 암의
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원발 위치를 추론하여 항암제를 결정하는데 도움을 줄 수 있는 Tissue of Origin Test인 ResponseDX(Response Genetics)도 FDA의 인허가를 받았다. 지금까지 이들은 NGS 기반이 아닌, 이전 기술들(microarray, RT-PCR 등)로 개발되었으나 최근 관련 업체들이 NGS 기반의 기술로 전환하는 방도를 모색하고 있는 것으로 알려지고 있다. 이들 대부분은 현재 미국에서 수술 후 유방암 환자의 예후와 치료제 반응을 예측하는 지표로 사용되고 있지만, 아직까지 우리나라에서는 임상용이 아닌 연구용으로 허가된 상태이다.
2.5 국내외 의료 기관들의 연구현황
1) 해외(미국) 의료 기관의 동향① NCI-Molecular Analysis for Therapy Choice(NCI-MATCH) Trial
미국 NCI에서 정밀의학이니셔티브 프로젝트의 일환으로, 기존 치료제가 듣지 않았던 약 3000여 명의 환자들을 대상으로 NGS 분석 기술을 이용하여 암 조직 내에 확인되는 유전자 변이들을 조사하고, 이 중 1000명에게 승인 되었거나 개발 중인 20여 가지의 약물을 결합하여 치료하는 정밀의학 임상실험을 시행하고 있다[25].
② MD Anderson: Moon Shot 플랫폼
“The time is now, Together we will end cancer”라는 표어를 갖고 2012년 시작한 프로그램이다. NGS 기반으로 8가지의 암에서(Breast/Ovarian, Leukemia(AML/MDS & CLL), Melanoma, Lung, Prostate), 10개의 플랫폼을 갖고 4가지 주제들을 중심으로 진행하고 있다[26].
③ Dana-Farber/Harvard Cancer Center: Profile
Dana-Farber Cancer Institute과 Brigham and Women's Hospital이 공동 연구로 2011년도에 시작하였다. 연구 내용은 많은 수의 암 환자의 종양에서 DNA를 추출하여 NGS 기반의 분석을 통해 변이를 찾아내고 맞춤 표적 치료제를 찾을 수 있도록 돕는 프로젝트이다. 출발 당시, 35,000명의 환자로부터 자신들의 조직 내에 돌연변이 및 암 관련 유전자의 이상 변이 유무를 연구하는데 동의를 받았으며, 지금까지 NGS기반으로 분석해 종양 DNA의 5000번째 유전자 profile 분석을 완료했다고 발표했다[27]. ④ Mayo Clinic
‘환자제일주의’를 표방으로 하는 미국의 Mayo Clinic은 개인 맞춤 의학 센터(Center for Individualized Medicine)에서 5개로(Clinomics, Parmacogenomics, Biomarker Discovery, Microbiome, Epigenomics)로 구성된 중개 프로그램(Translational Programs)을 통해 개인 맞춤 의료를 적극적으로 주도하고 있다.[28]
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⑤ AACR: GENIE
2015년 11월, 미국암연구학회(American Association of Cancer Research, AACR)에서는 2년간 2백만 달러를 학회에서 지원하는 GENIE(Genomics, Evidence, Neoplasia, Information, Exchange) 프로젝트를 시작한다고 발표했다. 미국, 캐나다, 유럽 등의 여러 국가들의 암 유전체 데이터를 서로 공유하여 이를 통해, 치료 반응 및 예후 바이오 마커를 검증하고, 치료 혜택을 누릴 수 있는 환자 집단을 식별하는 새로운 단계와 그들을 치료할 수 있는 신규 약물 표적을 발견하기를 기대하고 있다[29]. 2) 국내 의료기관의 동향 ① 국립암센터 국가 암 기반의 정밀의학을 주도하기 위해 기관고유사업의 일환으로 암유전체 기반 연구 과제들을 선정하여 임상유전체 분석을 통한 유전체 연구, 맞춤형 표적치료법 개발 및 내성 극복 치료법 개발 등 유전자적 특성연구를 위해 집중적으로 과제를 수행하고 있다[30]. 최근 보건복지부가 NIH와 한-미 정밀의학, 메르스 연구 협력을 체결함에 따라 국립암센터가 NIH와 한-미 정밀의학 분야 공동 연구 협력에 참여하기로 하였다[31]. 국립암센터는 대규모 ‘암 정밀의학 코호트’를 구축해, 국가암관리 정책 실현에 활용하는 것을 계획 중이다. ② 서울대학교병원 2015년 4월, 서울대학교 암병원은 ‘암맞춤치료센터’를 개소하여 본격 진료에 나섰다. 이곳에서는 암 환자 개개인의 유전자를 분석하여 최적의 치료법을 제시하는데 목표를 두고 있다. 치료 대상은 위암, 대장암, 간암, 유방암, 폐암, 혈액암이며 대상 암종은 점차 확대해 나갈 예정이라고 한다[32]. ③ 연세대학교병원
연세암병원에서는 ‘개인맞춤치료센터(Institute for Personalized Cancer Therapy, IPCT)’를 2015년 개소했다. 암 기초기전연구자, 임상의사, 제약사, 교내 외 연구자 등과 함께 각자의 전공 분야별 협력 네트워크를 구축하여 기초-임상 중개연구를 활성화시키고, 새로운 신약 개발을 위한 준비를 하고 있다[33]. ④ 삼성서울병원 ‘유전체 기반의 개인 맞춤 의학 프로그램’을 진행한다고 발표했다. 전체 암 환자들에게 개인별(개인별 암 클리닉 운영)로 맞춤형 치료를 제공하는 것을 최종 목표로 하고 있다. 이를 위해서 병원 내 유전체 연구소를 두고 있으며, KT와 공동 연구 협약을 체결하여 1천명의 암환자 유전체 정보를 분석할 예정이라고 한다. 최근에는 임상유전체 정보를 활용하여 자체 맞춤 치료제 개발을 위해 티젠(Tgen)과 공동 협약을 맺고 향후 3년간 전이성 위암, 폐암 환자를 대상으로 ‘혁신적 개인 맞춤 암 치료 프로그램(Innovative Personalized Cancer Program, IPCP)’을 3년간 운영할 예정이다[34].
정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 14 / 19 ⑤ 서울아산병원 유전체 맞춤 암 치료 센터를 설치하여 운영하고 있다. 2011년 하버드 의대-다나파버 암센터와 협약을 통해 ‘아산-다나파머 암유전체 연구센터’를 설립하여 1400례의 다양한 종양의 유전체 변이를 분석하는 온코맵/온코패널 등 새로운 유전체 분석 기술을 암 환자 진료에 적용하고자 한다[35].
2.6 국내외 주요 기업들의 사업현황
1)해외 주요 기업의 동향 ① 구글 벤처스(Google Ventures) 최근 구글은 미래 투자 사업으로 생명 과학 및 헬스케어(Health Care) 분야에 관심을 갖고 있다. 이미 유전자 검사 업체인 23andMe, 노화속도 감속 DNA 테스트 업체인 Calico 등에 투자했다. 이외에도 미래 정밀의학 시대를 대비해 건강한 성인 유전자 정보를 수집하여 ‘건강한 인체’ 기준을 정의하는 베이스라인 스터디(Baseline Study) 등의 유전체 데이터 사업도 추진 중으로 알려져 있다[36]. ② 애플(Apple) 그 동안 꾸준히 이 분야에 관심을 갖고 있던 Apple은 올해 초 헬스케어 플랫폼인 헬스키트(Healthkit)를 출시하였고, 아이폰 기반으로 활용되는 의료 연구 플랫폼 리서치키트 (Researchkit)도 출시한다고 한다. 이렇게 취합한 유전자 정보를 온라인 상의 서버 컴퓨터에 저장하여 추후 연구자들이 데이터를 기반으로 DNA를 연구할 수 있도록 지원할 예정이라고 한다[37]. ③ 아이비엠(IBM) 인간의 뇌를 닮은 기술로, 많은 데이터 처리를 통해 추론과 학습, 분석을 하여 자연어 질의에 대해 정확한 근거를 댈 수 있는 컴퓨팅 기술, 인지컴퓨팅 시스템(Cognitive System)으로 잘 알려진 왓슨(Watson)이 암 환자 맞춤형 치료 프로젝트에 참여하게 되었다. 환자 중심의 치료와 건강 증진을 위한 왓슨 헬스 이니셔티브(Watson Health Initiative)의 일환으로 진행되는 이 프로젝트는 벤쿠버 BC 암 협회, 듀크 암 연구소 등 10여 곳의 세계적인 암 연구소와 협력하여 클라우드 기반 서비스를 통해 유전체 분석을 수행하여 암 환자에게 맞춤 치료 답안을 줄 수 있도록 만들 예정이다. 실제 2014년, MD 앤더슨 암센터와 공동 테스트한 결과, “상당히 높은 정확도로 환자에게 치료 옵션을 권고할 수 있다”라는 평가 받았다[37]. ④ 23andMe 개인 유전자 분석 서비스 업계의 선두로 나서고 있는 23andMe가 많은 다국적 제약사들과 공동 연구 수행하기로 계약을 체결하였다. 2015년 1월, 제약사 로슈(Roche)의 자회사인 제넨테크(Genentech)와도 파킨슨 치료 표적(Target)을 찾는 연구를 함께 하기로 했으며, 같은 달정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 15 / 19 글로벌 제약회사인 화이자(Pfizer)와 65만 명의 대규모 DNA 데이터를 공유하기로 합의하였다고 한다. 이외에도 미국 NIH, 가족에 대한 역사를 찾는 Myheritage 등과도 유전자 정보를 공유하기로 체결하였다. 앞으로 23andMe와 같은 개인 맞춤형 플랫폼 업체도 정밀의학과 함께 동반 성장을 할 것으로 예상된다[37]. ⑤ Pathway Genomics 2008년 설립된 회사로, 유전자 검사를 통해 특정 질환에 대한 위험도 및 약물에 대한 반응도 여부 등을 분석하는 서비스를 제공하고 있다. 현재 애플의 Healthkit, Fitbit, 개인의 GPS 등의 빅데이터를 유전 정보와 연계해 이를 IBM Watson으로 분석하여 개인 맞춤형 건강 가이드라인을 제공하는 서비스를 개발 중이라고 한다[37]. 2) 국내 주요 기업의 동향 ① 마크로젠(Macogen) 1997년 설립된 회사로, 국내뿐만 아니라 국외의 의료 기관들과의 네트워크 연구들을 통해 축적한 유전체 분석 기술과 인프라를 활용하여 개인 유전체 분석을 기반한 맞춤 의료 정보를 제공하고 있다[37]. ② 디엔에이링크(DNA Link) 2003년에 설립되어 현재까지 약 4만 여건의 한국인 유전체 데이터베이스를 확보하고 있는 것으로 알려져 있다. 또한 국내 800여 개의 병원 및 개인 병원들에게 암과 심장을 비롯한 다양한 질병들에 대한 종합형, 맞춤형, 그리고 건강 검진 전용의 개인 유전체 분석 서비스인 DNAGPS를 제공하고 있다[37]. ③ 테라젠이텍스(THERAGEN ETEX) 테라젠의 계열사인 이텍스 제약과 2010년 합병된 회사로, 바이오 연구소에서는 일반적인 NGS 실험 및 분석을 서비스함과 동시에 게놈 분석결과를 연구자가 쉽게 접근할 수 있도록 만든 토탈오믹스(TotalOmics), 암 샘플 유전자 변이를 찾아내는 오코믹스(Oncomics), 유전자 마커를 지표로 하여 암과 그 외 특정 질병에 대한 발병 가능성을 알려주는 헬로진(HelloGene) 등 유전체 분석 서비스를 함께 제공하고 있다[37]. 그 동안 정밀의학 시장의 미래를 내다보고 관련 산업들에 투자와 개발을 활발하게 하고 있는 외국 기업들에 비해, 국내의 사정은 임상 활용 가능한 유전체 분석을 제공하는 일부 기업에 국한되어 있었고, 대부분이 해외 업체로부터 장비, 시약 등을 수입해 서비스를 제공해 주고 있는 수준에 불과했다. 하지만, 최근 국내 기업들도 유전체 분석과 바이오마커 분야를 중심으로 정밀 의료시장에 진출하고자 노력하고 있다.
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3. 결론
이상으로 유전체 분석 기술의 발전과 이를 임상에 적용하여 환자를 진단 및 치료하고자 하는 정밀의학 시대를 준비하는 국내외 국가 기관들과 기업들의 동향을 살펴 보았다. 모두들 이제 겨우 첫걸음을 내디뎠기에 앞으로 구체적으로 “무엇을, 어떻게” 해야 하는 지에 대한 답을 찾기 위한 갈 길은 아직도 멀다. 임상유전체를 정밀의학에 적용하기에 앞서 여러 가지 기술적, 경제적인 문제들을 고려함과 동시에 우리는 어떤 준비들을 해야 하는 걸까?유방암 환자에게 HER2 유전자 검사를 통해 HER2 양성(Positive)와 음성(Negative)를 구분하여 Herceptin을 처방하는 것은 정밀의학의 대표적인 사례라고 할 수 있다. 하지만, 실제 환자들은 이 방법을 통해 얼마나 이익을 보고 있을까? 미국의 유방암 환자들 중, HER2 양성인 사람들 중 40%는 Herceptin에 효과를 보일 수 있다는 것을 알면서도 치료를 받지 않고 있으며(경제적인 이유), 반대로 Herceptin에 효과를 기대 할 수 없는 HER2 음성 환자의 4%는 효과가 없다는 것을 알면서도 비싼 비용을 지불하며 처방을 원한다고 한다[38]. 결국 현실적으로 유전자 분석을 통한 정보들이 실제 임상에서 제대로 사용되고 있느냐의 문제는 또 다르다는 것을 이야기 하고 있다.
이에 대한 답을 찾기 위해 University of California, San Francisco(UCSF)의 약학대학교의 Kathryn Phillips 박사는 미국의 국립인간게놈연구소(National Human Genome Research Institute, NHGRI)로 부터 연구비를 지원받아, “Benefit-Risk Tradeoffs for Whole Genome Sequencing”이라는 연구를 시작했다. 여기서 그녀는 기본적인 유전자 검사의 기술적 금액뿐만 아니라, 현실적으로 검사 가격이 어디까지 떨어지면 환자들이 지불할 의사가 있는 것인가?, WGS을 통해 나오는 결과들 중에서, 어느 정보를 숨기고, 어떤 것을 알려줘야 하는 것인가?, 환자들은 입장에서는 과연 얼마나 알기를 원할까?, 그리고 어떤 식으로 결과 보고서를 작성하면 좋을까?, 등등 수 많은 질문들에 답하고자 체계적으로 Harvard Medical School의 the Medical Sequencing Project(MedSeq)와 함께 연구를 진행하고 있다[39].
또한 2014년, NHGRI의 Leslie G. Biesecker 박사와 Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School의 Robert C. Green 박사는 New England Journal of Medicine(NEJM)에 기고한 내용을 바탕으로 한 인터뷰에서 임상유전체를 의료 환경에서 활용하여 질병을 진단하고 치료하는 시대는 빠른 속도로 다가 오고 있으며, 이를 대비하여 의사들은 적극적인 자세로 전반적인 연구 방법과 내용, 한계점을 알고, 결과를 어떻게 사용해야 하는지 알아야 한다고 말하고 있다. 또한, 결과 이용 시 어떤 점을 주의해야 하는지를 알고 있어야 한다고도 언급하고 있다. 저자들은 오늘날 이전에 비해 낮은 가격으로, 빠른 시간 안에, 유전체를 분석하는 기술들은 어느 정도 개발이 되었지만, 현 의료 환경이 임상유전체를 제대로 활용할 수 있는 준비가 되어 있는 것인지 아니면 단순히 자신의 환자 수를 늘리기 위해 무분별하게 사용되고 있는 것은 아닌지에 대한 염려스러운 의문점도 제기하고 있다[40]. 미국 NIH의 경우에는 2013년부터 “ClinGen”을 설치해, 환자, 의사, 실험실, 연구자들의 임상유전체 정보들을 표준화하기 위해 노력하고 있다. 이 연구의 책임자였던 Heidi Rehm 박사가 작년, NEJM에 특별 기고한 내용에 따르면, 표준화 되지 않는 유전체 변이 결과들은 의사 별, 실험실
정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 17 / 19 별, 연구자 별로 같은 유전자 변이에 대한 다른 해석들로 인해 환자에게 실제 적용 시 혼란을 줄 수도 있다고 말한다[41]. 이들의 조사에 따르면, 118,169개의 변이들에 대한 임상적 해석들 중, 11%가 하나 이상의 다수의 실험실에서 보고 되었으며, 이들 중 17%는 다양한 연구 참여자들에 의해 서로 다르게 해석되고 있었다. 즉, 415개의 변이들은 서로 다른 해석들로 인해 다른 임상적 결과를 나오게 할 수도 있는 것이다[41]. 이는 임상유전체를 실제 임상에 적용하는데 있어서 잘못된 정보들로 인해 생각보다 큰 문제를 야기시킬 수도 있음을 보여주고 있다. 병원 별로 환자의 유전체를 분석할 수는 있지만, 만약 표준화 없이 각 병원 별로 나온 각각의 분석 결과를 갖고 서로 다른 해석들을 하여 진료를 한다면, 결국 의사들에게는 진단 및 치료에 대한 잘못된 선택을, 환자들에게는 혼란과 경제적 손실을 불러 일으킬 수 있기 때문이다. 각 나라별로 의료 진료 환경이나 요건들이 차이가 있기 때문에 표준화 문제에 있어서는 국가적인 차원에서 자체적으로 철저한 준비가 필요하다고 생각된다. 그리고 우리가 좀 더 깊게 고민해야 할 부분이 바로 개인정보 보호이다. 앞으로 더 많은 환자들의 유전체 정보가 모일 텐데, 만약 이들 정보가 보호되지 않고 해킹에 의해 유출된다면 엄청난 사회적 문제를 발생시킬 수 있다. 하여, 유전체 정보 사용에 있어서 개인정보 보호를 위한 정부 차원의 특별한 조치들이 필요하며, 실제로 일부에서는 각 부처별로 산재되어 있는 NGS 유전체 데이터를 효율적으로 관리하기 위한 중앙 집중화된 NGS 유전체 데이터의 기탁, 등록, 보존 및 관리 등을 국가적인 차원에서 준비되어야 한다는 제안도 하고 있다[42]. 지금까지 살펴본 것처럼 임상유전체를 기반으로 한 새로운 정밀의학 시대는 우리들 눈앞에 가까이 와있다. 차세대염기서열분석 장비와 분석 시스템들은 빠른 속도로 발전해 가고 있으며, 국가적인 차원에서 그리고 여러 기업들도 앞다투어 다가오는 새로운 시대를 대비하고 있다. 하지만, NGS 기술은 발전과 이 기술을 반영한 의료 시대가 과연 어떠한 결과를 갖고 오게 될지는 아무도 모른다. 다만, 우리는 반드시 다가 올 그 “새로운 시대”를 다방면으로 철저히 준비해야 하는 것은 분명한 것 같다.
4. 맺는 말
2011년 스티븐 잡스가 췌장암으로 죽기 전, 10만 달러를 지불하고 미국 브로드 연구소 (Broad Institute)에서 개인 유전체 염기서열 분석을 통한 맞춤 치료를 받고자 했다는 사실이 그의 사 후 알려졌다. 그는 유전체 분석을 통해 암 관련 변이 유전자를 찾았지만, 이를 표적으로 하는 치료 제가 없어서 결국 치료를 받지 못했다. 그는 분석을 의뢰하면서 다음과 같은 말을 했다고 한다[43]. “나는 개인 유전체 염기서열 분석으로 암을 치료하는 최초의 사람이 되거나, 혹은 이러한 방법을 썼 음에도 죽은 거의 마지막 사람 중 한 명이 될 것이다. (I’m either going to be one of the first to be able to outrun a cancer like this, or I’m going to be one of the last to die from it –Steven Jobs, 2011)”정밀의학에 활용되는 임상유전체의 연구동향 홍성혜 Page 18 / 19 이라는 것을 의심하지 않았던 것이다. 오늘날, 많은 사람들이 임상유전체로 질병을 진료 하는 시대가 곧 다가 오리라고 믿고 있다. 하지만, 그 시대를 준비하는 현재 모습들은 각 나라별, 기관별, 그리고 기업별로 너무나 큰 차이를 보이고 있는 것 같다. 어쩌면 아직 시작하는 걸음마 단계이기 때문에 어떤 방향으로 어떻게 가야 하 는지에 대한 정답을 아는 이가 아무도 없기 때문일 수도 있다. 빨리 간다고 혹은 느리게 간다고 ‘맞 는 길’로 가는 것이 아닐 수 있다. 분명한 것은 정밀의학 시대로 가기 위한 임상유전체를 지금 ‘어떻 게’ 활용하려고 준비하느냐에 따라 우리의 미래는 분명히 달라질 것이라는 점이다. 이 보고서를 작 성하면서 정밀의학을 실현하는 선두에 대한민국이 함께 뛰기를 기대해 본다.
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