The Therapeutic Efficacy of Herbal Medicine for Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis

항암화학요법 유발 말초신경병증에 대한 한약의

치료 효과: 체계적 문헌고찰 및 메타 분석

김은혜․윤지현․이지영․윤성우*

강동경희대학교 한방암센터 한방내과

Abstract

The Therapeutic Efficacy of Herbal Medicine for

Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy:

A Systematic Review and Meta-Analysis

Eun Hye Kim, Jee-hyun Yoon, Jee Young Lee, Seong Woo Yoon*

Department of Korean Internal Medicine, Korean Medicine Cancer Center, Kyung Hee University Hospital at Gangdong, Seoul, Korea Received 17 Nov, Revised 14 Dec, Accepted 17 Dec

Objective: This study was aimed to report the therapeutic effects of herbal medicine on

chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN).

Methods: The prior studies were searched from the databases included PubMed, Cochrane Library,

EMBASE, CNKi, CiNii, KISS, NDSL, KMBASE, and OASIS until September 2020. The main search keywords were chemotherapy, peripheral neuropathy, and herbal medicine, and only randomized controlled trials that analyzed the therapeutic efficacy of herbal medicine were included. The Cochrane’s Risk of Bias was used for assessment of the risk of bias and the Review Manager 5.3 program was used for meta-analysis. Meta-analyses were grouped by the administration routes of herbal medicines (oral administration or topical use).

Results: Nine studies with a total of 563 participants were included. Compared with usual care, the

effective rate was higher in oral administrated herbal medicine (RR 1.67, 95% CI 1.25 to 2.23; p<0.001, I2=31%). In addition, topical herbal medicine showed an significantly higher effective

*교신저자 : 윤성우(Seong Woo Yoon)

서울시 강동구 동남로 892 강동경희대학교병원 한방암센터 한방내과 Tel: 02-440-7279, Fax: 02-440-7287, E-mail: [email protected]

rate than placebo (RR 2.20, 95% CI 1.52 to 3.18; p<0.001, I2=0%) and usual care (RR 2.24, 95% CI 1.74 to 2.89; p<0.001, I2=66%). There was no severe adverse effect in all participants.

Conclusions: Herbal medicine appears to improve neuropathy caused by chemotherapy in cancer

patients more than conventional therapy of CIPN. However, as there is heterogeneity between the included studies and a lack of blinding, further well-designed researches are more needed.

Key words : Herbal medicine, Chemotherapy, Peripheral nervous system diseases, Neuropathy,

Meta-analysis

I. 서론

암은 국내에서 가장 많은 사망 원인을 차지 하는 질환으로 전 세계적인 발생 및 사망자 수 가 매년 증가하고 있다1,2)_{. 항암화학요법} (chemotherapy)은 암 환자의 60-75%가 시행하는 암의 표준 치료 중 하나이지만 장기간의 항암 화학요법은 광범위한 세포 파괴와 전신적인 부 작용을 유발할 수 있다3)_{. 그 중 플래티늄 계}

(platinum), 탁산 계(taxane), 볼테조밉(bortezomib) 등 계열의 항암화학요법 약물을 사용하는 환자 의 38-70%에서 항암화학요법 유발 말초신경병 증(chemotherapy induced peripheral neuropathy,

CIPN)이 발생한다. 이는 항암화학요법으로 인 해 말초의 운동, 감각 및 자율신경계가 손상된 것이 원인으로 작용하여 이상감각, 저림, 통증, 냉감, 감각 소실, 작열감 등의 감각 장애와 근 육 경련 또는 근력 저하와 같은 운동 장애의 병증이 나타난다4-6)_. CIPN은 대장암, 위암, 유방암, 혈액암 환자 에서 흔히 발생하며 골수억제에 이어 두 번째 로 빈도가 높은 항암화학요법 유발 부작용이다 7)_{. 신경 독성이 있는 항암화학요법 약물이 축적} 되면서 신경 세포 수초의 손상과 말초신경조직 의 파괴가 유발되어 발생하는 병증이며 표준 치료 종료 후에도 수개월에서 수년간 지속되어 불가역적인 후유증을 남길 수 있다8)_{. 이는 삶의} 질과 신체기능을 저하시킬 뿐만 아니라 암의 표준 치료를 지연시키거나 효과를 감소시킬 수 있기 때문에 병증의 치료를 위해 다양한 방법 이 제시되고 있다. 미국임상종양협회(American society of clinical oncology, ASCO)에서 발표한 가이드라인에 따르면 통증을 호소하는 CIPN 환 자에게 serotonin and noradrenaline reuptake

inhibitor(SNRI)계 항우울제인 duloxetine을 고려 할 수 있음을 권고하고 있다9)_{. 그러나 임상 현} 장에서 CIPN의 치료를 위해 사용되는 gabapentin, pregabalin 성분의 항경련제, 마약성 진통제, 삼환계 항우울제 등의 약물적 치료와 재활치료, 운동치료 등의 비약물적 치료는 선행 근거의 부족으로 유효성과 안전성이 명확하지 않아 권고 대상에 포함되어 있지 않다9-12)_. 최근 세계적으로 암에 대한 한의학적 치료의 관심이 높아지면서 표준 암 치료에 대한 보완 대체요법으로써 한의치료를 사용한 지침과 연 구가 발표되고 있다. 침치료는 미국임상종양협 회의 가이드라인에서 유방암 환자의 암성 통증 에 높은 근거 수준으로 권고되고 있으며 CIPN 에 대해서도 약물적 통상치료에 조절되지 않는 말초신경병증에 침치료를 시도해볼 것으로 제 안되고 있다9)_{. 한약 또한 항암화학요법과 함께} 사용할 경우 삶의 질 개선 뿐만 아니라 표준 치료에 대한 상승 효과가 있음이 보고되었으며 13-14)_{, 항암화학요법으로 유발된 식욕부진, 설사,} 오심구토, 점막염 등의 부작용에 대한 유효성도 다수의 연구에서 발표되고 있다15)_{. 말초신경병}

증에 대해서는 한약의 경구복용이 직장암 환자 에서 치료 효과가 있었으며 그 중 FOLFOX 성 분의 항암화학요법으로 유발된 중등도 이상의 CIPN에 유의한 유효성이 보고되었다16)_{. 국내} 연구에서도 체계적 문헌고찰을 통해 CIPN에 대 하여 한약의 잠재적 치료 효과를 긍정적으로 평가하였으며 이는 임상적으로 CIPN에 한약이 다수 활용되고 있는 것에 부합되는 결과였다17)_. 그러나 CIPN에 대하여 현재까지 발표된 선 행연구들은 한약의 예방적 유효성과 치료적 유 효성을 혼재하고 있으며 한약을 경구적으로 복 용한 것과 훈증, 세척, 도포 등 국소 부위에 외 용적으로 사용한 것을 구분하여 암종에 제한을 두지 않고 분석한 연구는 아직까지 보고된 바 가 없어 여전히 한약의 임상적 적용에 있어 근 거가 부족한 현황이다. 이에 본 연구에서는 암 종에 대한 제한 없이 한약의 사용 목적과 투여 경로에 따라 유효성을 구분하여 평가하고자 문 헌 고찰 및 메타 분석을 시행하였다.

II. 연구 방법

1. 검색 전략

2020년 9월까지 발표된 논문을 대상으로 영어 문헌은 PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), Cochrane Library(https://www.cochranelibrary.com), EMBASE(https://www.embase.com), 중국어 문헌 은 CNKi(https://oversea.cnki.net), 일본어 문헌은 CiNii(https://ci.nii.ac.jp), 국내 문헌은 K I S S ( h t t p s : / / k i s s . k s t u d y . c o m ) , N D S L ( h t t p s : / / w w w . n d s l . k r ) , K M B A S E ( h t t p s : / / k m b a s e . m e d r i c . o r . k r ) , OASIS(https://oasis.kiom.re.kr)를 이용하여 2020년 9월부터 2020년 10월까지 검색하였다. 항암화학요법 유발 말초신경병증에 대한 한 약 연구를 검색하기 위해 “(neoplasm OR cancer

OR tumor OR malignant OR chemotherapy) AND (neuropathy OR neuralgia OR neurotoxicity OR sensory impairment) AND (herbal medicine OR traditional Chinese medicine OR decoction)” 을 검색어로 설정하였다. 또한 모든 검색에 대 하여 각 데이터베이스에서 무작위 대조군 연구 를 시사하는 검색어를 포함하여 연구 유형을 제한하였다.

2. 선정 기준 및 제외 기준

검색된 논문의 제목과 초록을 검토하여 1차 로 선정하고, 이후 논문의 원문을 확인하여 다 음의 기준을 충족시킬 때 포함하였다: (1) 항암 화학요법 유발 말초신경병증 대상의 임상 연구; (2) 증상의 치료에 대한 중재로 한약을 사용한 연구; (3) 무작위 대조군 임상 연구; (4) 한국어, 중국어, 영어, 일본어로 작성되었으며 논문의 전문을 확인할 수 있는 문헌. 반면 다음의 기준 에 해당될 경우 배재하였다: (1) 증상의 예방을 위해 한약을 사용한 연구; (2) 한약을 다른 치 료와 병용하여 분석한 연구; (3) 학위 논문, 초 록만 발표된 문헌, 프로토콜 논문, 레터(letter) 및 기타 보고서 등의 회색 문헌(grey study). 선 별 과정에서는 두 명의 저자(KEH, YSW)가 참 여하였으며, 두 명이 합의하는 중에 이견이 있 을 경우 제 3의 연구자(LJY)와 논의하여 최종 문헌을 선택하였다.

3. 비뚤림 위험 평가

비뚤림 위험 평가는 Cochrane group이 제작 한 Risk of Bias(RoB)18) _{도구를 사용하여 수행되} 었다. 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연 구참여자 및 연구자 눈가림, 결과 평가자 눈가 림, 불충분한 결과 자료, 선택적 결과 보고, 그 외 비뚤림의 7가지 항목에 대해 “높음(high risk)”, “주어진 자료가 불충분함(unclear risk)”,

“낮음(low risk)”로 평가하여 표기하였다. 평가의 세부 기준은 NECA 체계적 문헌 고찰 매뉴얼19) 을 참고하여 시행하였으며 검토자 간에 의견이 일치하지 않을 경우 제 3자로부터 의견을 구해 재논의 하였다.

4. 메타 분석

메타 분석은 분석 가능한 동일한 결과 변수 를 보고한 연구가 3편 이상 있을 때 수행하였 다. 중재의 효과 크기는 Cochrane Library의

Review Manager Version 5.3 프로그램으로 산출

하였으며, 이분형 자료는 상대위험도(risk ratio, RR)와 95% 신뢰구간을 이용하고 연속형 자료 는 표준화된 평균차(standardized mean difference, SMD)와 95% 신뢰구간(95% confidence interval, 95% CI)으로 표시하였다. 개별 연구 간에 이질 성을 고려하기 위해 4편 이하의 연구가 포함된 경우 고정 효과 모형(fixed effects model)을 이용

하였고, 대상 연구의 동질성 여부는 I2_검정을 통해 확인하였다. I2_{값은 이질성이 없을 때 0%} 이며, 중등도의 이질성이 50-75%, 75% 이상은 고도의 이질성을 의미한다20)_.

II. 결과

1. 문헌 선정

국내외 9개의 데이터베이스를 통해서 2020년 9월까지 발표된 문헌 총 7989편이 확인되었다. 그 중 중복 문헌을 제거하여 7566편을 선별하 였고 초록과 제목을 검토하여 주제와 선정 기 준에 연관이 없는 문헌 7154편을 배제하여 412 편을 1차 선별하였다. 선별된 412편을 대상으로 본문을 검토하여 항암화학요법 유발 말초신경 병증과 관련 없는 논문(n=38), 한약을 중재로 사용하지 않은 논문(n=18), 무작위 대조군 연구 가 아닌 논문(n=228), 원문 확보가 불가능한 논문(n=21), 회색 문헌(n=29), 중복되어 출판된 논문(n=3), 한약을 다른 치료와 병용한 논문 (n=28), 한약을 치료적 목적이 아닌 예방적 목 적으로 사용한 논문(n=38)을 제외하여, 총 9편 의 논문21-29)_{을 선택하였다(Figure 1).}

2. 연구 특성

563명의 참가자가 포함된 9편의 논문의 특성 은 Table 1에 요약하였다. 말초신경병증을 유발 한 항암화학요법 약물의 종류에 대해서는 oxaliplatin 기반 항암제가 4편22,23,25,27)_{으로 가장} 많았으며 paclitaxel도 1편21) _{포함되었고 4편} 24,26,28,29)_{에서는 해당 사항에 대하여 언급한 바} 가 없었다. 포함된 모든 문헌에서 암종은 보고 하지 않았다. 한약의 항암화학요법 유발 말초신경병증에 대한 치료적 효과를 분석한 9편 중 4편22,23,24,28) 은 경구복용 한약을, 5편21,25,26,27,29)_{은 외용 한약} 을 사용하였다. 한약을 외용적으로 사용한 모든 문헌은 한약으로 말초신경병증이 나타난 손 또 는 발을 훈증한 후 세척하는 치료 방법을 사용 하였다. 경구복용 한약의 치료적 효과를 연구한 문헌에서는 위약을 대조군으로 사용한 1편24)_, 고용량 비타민 B 복합체, 생활관리교육 등 표 준 권고 치료인 duloxetine을 제외한 임상적 치 료인 일상관리를 대조군으로 사용한 2편23,28)_, 무처치를 대조군으로 사용한 1편22)_{이 포함되었} 다. 외용 한약의 치료적 효과를 연구한 문헌에 서는 위약을 대조군으로 사용한 2편25,29)_{, 일상} 관리를 대조군으로 사용한 3편21,26,27) _포함되었 으며 무처치를 대조군으로 사용한 논문은 없었 다. 선정된 논문에서 보고된 치료 기간은 1주에 서 12주였으며 예방적, 치료적 효과에 대한 추 적관찰 기간도 동일하였다. 한약의 유효성은 각 군에서 증상이 호전된 환자 수의 비율인 유효 율(effective rate), 신경전도검사, 증상 강도, 삶의

Identi ficatio n

Records identified through database searching 1) PUBMED (n=3589) 2) EMBASE (n=1730) 3) Cochrane Library (n=271) 4) CNKI (n=2333) 5) CiNii (n=24) 6) KMBASE (n=13) 7) KISS (n=20) 8) NDSL (n=6) 9) OASIS (n=3) (n=7989)

Additional records identified through other sources (n=0)

↓ ↓

Screen ing

Records after duplicates(n=423) removed (n=7566) ↓ Records screened (n=412) → Records excluded (n=7154) ↓ Eligibi lity Full-text articles assessed for eligibility (n=412)

→

Full-text articles excluded, with reasons

1) Not related to CIPN (n=38) 2) Not related to herbal medicine

(n=18) 3) Non-RCTs (n=228) 4) No full text (n=21) 5) Grey study (n=29) 6) Duplicate publication (n=3) 7) Treat combined (n=28) 8) Used for prevention (n=38) (n=403) ↓ Includ ed Studies included in qualitative synthesis (n=9)

Figure 1. Flow diagram of study screening

질의 범주로 평가되었다.

3. 비뚤림 위험 평가

선정된 9편의 비뚤림 위험 평가 결과는 Figure 2에 제시하였다. 실행 비뚤림에서 치료 군의 한약과 동일한 투여 경로 및 색상으로 제 작한 위약을 대조군으로 사용한 연구24,25,29)_를 제외하고는 모두 비뚤림 ‘높음’으로 평가하였다. 검출 비뚤림에서는 1편24)_{의 논문에서만 결과 평} 가자의 눈가림을 보고하여 ‘낮음’에 해당되었으 며 다른 8편은 모두 언급하지 않아 ‘불확실’로 평가하였다. 탈락 비뚤림과 결과보고 비뚤림에 대해서는 9편의 모든 연구에서 양 군 환자의 탈락이 적고 탈락율이 비슷하였으며 선택적 결 과보고 또는 보고 누락이 없었기에 각각 ‘낮음’ 에 해당되었다.

4. 한약의 항암화학요법 유발 말초신경

병증에 대한 치료 효과

한약의 항암화학요법 유발 말초신경병증에 대한 치료적 효과를 연구한 문헌에서는 모두 항암화학요법으로 말초신경병증이 이미 발생한 환자를 대상으로 한약 또는 대조군의 치료를 시행하였다. 일상관리는 표준 권고 치료인 duloxetine을 제외한 모든 임상적 치료를 포함하 였으며 무처치군은 말초신경병증 치료를 위한 추가적인 치료 없이 경과만 관찰하였다. 본 문 헌에서는 한약의 유효성에 대해 경구복용 한약 과 외용 한약으로 나눈 뒤 각 대조군으로 분류 하여 분석하였다. 1) 경구복용 한약 경구복용 한약의 치료적 효과를 보고한 4편 의 문헌 중 2편23,28)_{이 메타 분석에 포함되었다.} (1) 위약과 비교 경구복용 한약과 위약을 비교한 연구는 1편 24으로 항암화학요법 유발 말초신경병증 환자 28명씩을 대상으로 황기계지오물탕 합 신통축 어탕(黃耆桂枝五物湯 合 身痛逐瘀湯)과 위약 을 각각 12주간 하루 2회씩 복용한 결과, 경구 복용 한약이 위약에 비하여 말초신경병증 유효 율(42.9% vs 21.4%), numerical rating scale(NRS) 로 평가한 증상 강도(3.75±1.08 vs 5.25±1.04) 및 European organization for research and treatment of cancer quality of life questionnaire core30(EORTC QLQ-C30)으로 평가한 기력저하 강도(24.2±18.2 vs 44.8±29.4) 모두 유의하게 호전되었다(p<0.05). (2) 일상관리와 비교 2편23,28)_{의 문헌으로 메타 분석을 시행하여} 각각 온경화혈통비방(溫經化血通脾方)과 익기 활혈탕(益氣活血湯) 한약을 복용한 환자의 말 초신경병증 유효율을 분석한 결과 일상관리에 비하여 유효율이 유의하게 높았다(RR 1.67, 95% CI 1.25 to 2.23; p<0.001, I2_=31%)(Figure 3a). (3) 무처치와 비교 경구복용 한약과 무처치를 비교한 연구는 1 편22)_{으로 oxaliplatin 기반 항암화학요법으로 유} 발된 말초신경병증 환자 24명씩을 대상으로 당 귀사역탕(當歸四逆湯) 복용과 무처치를 각각 84일간 시행한 결과, 경구복용 한약이 위약에 비하여 말초신경병증 유효율이 유의하게 높았 다(70.8% vs 37.5%; p<0.05).

Table 1. The characteristics of the included randomized controlled trials First author (Published year) Sample Number (N of intervention/ control) Chemotherapy regimen/Cancer type Herbal medicine intervention/Control Arm [Formulation]a Treatment schedule Main outcomes (Scale) Results Adverse event

Dai (2017)21 60 (30/30) Paclitaxel/not report

Modified decoction/vitamin B12

[2]

Twice a day, for

7 days 1. Effective rate 1. 93.3% vs 33.3% not report

Ding (2014)22 48 (24/24) Oxaliplatin/not report

Dangguisini decoction 當歸四逆湯/no

treatment [1]

Twice a day, for 84 days

1. Incidence rate 2. CIPN symptom score

(TCM syndrome scale) 3. Effective rate 1. 33.3% vs 62.5% 2. 5.13±2.33 vs 6.75±2.66 3. 70.8% vs 37.5% not report

Jiao (2019)23 48 (24/24) Oxaliplatin/not report

Wenjinghuaxuetonpi formula 溫經化血通脾方/vitamin B12 [1] 2-3 times a day, for 28 days 1. Effective rate 2. CIPN Symptom score

(TCM syndrome scale) 3. QOL (EORTC QLQ-C30) 1. 79.2% vs 37.5% 2. 15.54±9.9 vs 21.0±12.47 3. 85.37±1.32 vs 81.09±1.43 no AE Li (2017)24 56 (28/28) Not report Huanqiguizhiwuwu decoction+Shentongzhuyu decoction 黃耆桂枝五物湯合 身痛逐瘀湯/placebo [1]

Twice a day, for 12 weeks

1. Effective rate 2. CIPN symptom score

(NRS) 3. General weekness score (EORTC QLQ-C30) 1. 42.9% vs 21.4% 2. 3.75±1.08 vs 5.25±1.04 3. 24.2±18.2 vs 44.8±29.4 no AE

Lou (2014)25 _(67/34)101 Oxaliplatin/not report

Wenjingtongluo decoction 溫經通絡藥/placebo

[2]

Twice a day, for 7 days

1. Effective rate 2. CIPN symptom score

(NRS)

1. 75.0% vs 35.3% 2. 2.40±2.40 vs

4.35±2.39

Mild allergy

Sun (2020)26 60 (30/30) Not report

Huanqiguizhiwuwu decoction 黃耆桂枝五物湯/vitamin

B12 [2]

Once a day, for

2 months 1. Effective rate 1. 96.7% vs 66.0% Mild liver/kidney dysfunction Wang (2015)27 _{85 (43/42)} Oxaliplatin-based/not report Quama decoction 祛麻煎/vitamin B12 [1] Once a day,

for 28 days 1. Effecitive rate 1. 73.8% vs 25.6% not report

Wang (2018)28 60 (30/30) Not report

Yiqihuoxue decoction 益氣活血湯/usual care [1] Three times a day, for 3 months 1. Effective rate 2. NCV 1. 86.7% vs 60.0% 2. Improvements in both peroneal nerve and median nerve

not report

Zhang (2019)29 _{45 (23/22)} Not report _{decoction/placebo}Modified

[2]

Once a day,

for 4 weeks 1. Effective rate 1. 82.6% vs 36.4% not report

Abbreviations: N, number; CIPN, chemotherapy-induced peripheral neuropathy; TCM, traditional Chinese medicine; QOL, quality of life; EORTC QLQ-C30, European organization for research and treatment of cancer quality of life questionnaire-core 30; NCV, nerve conduction velocity; AE, adverse event; NRS, numeric rating scale.

2) 외용 한약 외용 한약의 치료적 효과를 보고한 5편의 문 헌 모두 메타 분석에 포함되었다. (1) 위약과 비교 2편25,29)_{의 문헌으로 메타 분석을 시행하여} 각각 온경통락약과 계지(桂枝), 단삼(丹蔘), 적 작약(赤芍藥), 천궁(川芎), 서장경(徐長卿), 위령 선(威靈仙), 빙편(氷片), 세신(細辛)으로 구성된 한약을 외용적으로 사용한 환자의 말초신경병 증 유효율을 분석한 결과 위약에 비하여 유효 율이 유의하게 높았다(RR 2.20, 95% CI 1.52 to 3.18; p<0.001, I2_{=0%)(Figure 3b).} (2) 일상관리와 비교 3편21,26,27)_{의 문헌으로 메타 분석을 시행하여} 각각 희렴초(豨薟草), 애엽(艾葉), 홍화(紅花), 천궁(川芎), 해풍등(海風藤), 계혈등(海風藤), 위 령선(威靈仙)으로 구성된 한약, 황기계지오물탕 (黃耆桂枝五物湯)과 거마전(祛麻煎)을 외용적으 로 사용한 환자의 말초신경병증 유효율을 분석 한 결과 일상관리에 비하여 유효율이 유의하게 높았다(RR 2.24, 95% CI 1.74 to 2.89; p<0.001, I2_{=66%)(Figure 3c).}

5. 이상 반응

9편의 문헌 중 2편23,24)_{에서는 이상 반응이} 나타나지 않았으며 2편25,26)_{에서 알레르기, 식욕} 부진, 오심구토, 복통, 설사, 호중구감소, 빈혈, 간기능 장애, 신기능 장애 등의 부작용을 보고 하였는데 모두 경미하였다. 그 외 5편의 논문에 서는 부작용에 대하여 언급한 바가 없었다.

IV. 고찰

항암화학요법 유발 말초신경병증에 있어 한 약의 치료 효과를 종합적으로 검토하고자 본 연구를 계획하였다. 한약은 투여 경로에 따라 경구복용 한약과 외용 한약으로 구분하여 이에 대한 무작위 대조군 문헌으로만 제한하였다. 최 종적으로 선정된 9편의 문헌을 종합한 결과, 경 구복용 한약은 위약, 일상관리, 무처치 모두와 비교하여 유효율, 증상 강도, 삶의 질에 유의한 효과가 나타났다. 특히 유효율의 경우 3편 이상 Figure 2. Risk of bias graph of the included

randomized controlled trials. "+", low risk of bias; "?", unclear risk of bias; "-", high risk of bias.

의 문헌에서 동일한 정의로 결과를 보고하였기 에 메타 분석을 시행한 결과 일상관리에 비해 경구복용 한약에서 통계적으로 유의한 호전을 보였다. 외용 한약 또한 모든 대조군에 비해서 우세한 치료적 효과가 나타났으며 특히 위약과 일상관리와 비교하여 통계적으로 유의하였다. 포함된 9편의 문헌 중 부작용에 대해서는 4편 이 보고하였으며, 그 중 2편에서 경도의 부작용 이 나타났다. 경도의 부작용에는 알레르기, 식 욕부진, 오심구토, 복통, 설사, 호중구감소, 빈 혈, 간기능 장애, 신기능 장애 등이 있었다. 상 기를 종합하였을 때 한약은 항암화학요법 유발 말초신경병증이 발생한 환자를 대상으로 고려 할 수 있는 안전한 방법이며 위해보다는 잠재 Figure 3. The therapeutic efficacy of herbal medicine in chemotherapy-induced peripheral neuropathy patients. (a) Oral administrated herbal medicine showed a significantly higher effective rate than usual care. (b) Topical herbal medicine showed an improved effective rate than placebo. (c) Also, the effective rate was higher in topical herbal medicine compared with usual care.

적인 이득의 효과가 클 것으로 판단된다. 항암화학요법 유발 말초신경병증은 항암화학 요법을 시행하는 암 환자의 38-70%에서 나타나 는 신경손상 병증으로 통증, 저림, 마비감 등의 증상이 양측성으로 손과 발의 원위부에서부터 시작되어 진행된다. 또한 “stocking-glove” 양상 의 임상 형태를 보이는데 이는 길이가 긴 신경 이 먼저 손상되는 특성에 따라 발목까지 증상 이 진행되면 손 끝 마디로, 무릎까지 진행되면 손목으로 증상이 올라오는 양상을 의미한다30)_. 항암화학요법 약물이 신경손상을 일으키는 기 전은 암세포에 대해 항암 효과를 일으키는 기 전과 유사하여 platinum, taxane, bortezomib 계 열의 약물이 신경섬유 DNA의 3차 구조를 변형 시킴으로써 신경섬유 변형, 신경세포 파괴 및 재생 억제를 야기하여 CIPN이 유발된다. CIPN 은 항암화학요법 약물의 종류, 용량, 투여 기간, 당뇨병과 같은 기저질환 등에 따라 증상이 비 가역적인 후유증으로 남을 수 있어 삶의 질에 영향을 미칠 뿐만 아니라 표준 암 치료의 지연 도 야기할 수 있어 적극적인 관리가 요구되는 부작용이다. 그러나 CIPN에 대한 약물적, 비약 물적 치료 효과의 선행 연구 결과가 일관되지 않고 있으며, 여전히 임상적 경험에 근거하여 gabapentin 성분의 항경련제, 마약성 진통제, 삼 환계 항우울제, 비타민 B 위주로 사용하고 있 다. 그 중 2013년 JAMA(journal of the American medical association)에 발표된 Ellen et al12)_{의 연} 구에서 당뇨병성 신경병증과 섬유근육통에 사 용되는 SNRI계 항우울제인 duloxetine이 paclitaxel과 oxaliplatin 약물로 말초신경병증이 유발된 암 환자에서 통증 강도 감소치의 평균 이 위약 대비 통계적으로 유의하게 큰 것(SMD 1.06, 95% CI 0.72 to 1.40 vs 0.34, 95% CI 0.01 to 0.66; p=0.003)이 보고되어 2018년부터 미국임상종양학회에서 중등도 이상 통증 위주 의 CIPN 환자에게 사용할 것을 권고하였다9)_. 그러나 고령의 환자에서는 장복의 항우울제가 부작용을 일으킬 수 있기에 약물 사용에 신중 을 기해야 하므로31)_{, 국내외적으로 CIPN에 대} 한 정립된 권고 치료가 여전히 없는 상태에서 대체보완적인 중재의 수요가 증가하고 있다20)_. 침치료는 대체보완적으로 활발히 사용되고 있는 한의치료 중 하나로 암성 통증, 암성 피 로, 오심구토, 상열감, 구강건조증 등의 표준 암 치료로 유발된 부작용과 암 환자의 삶의 질을 회복시키며 이로 인해 궁극적인 생존율을 증가 시킨다는 연구가 다수 발표되었다32-34)_{. 이에 침} 치료는 이미 유방암 환자의 암성 통증에 높은 수준으로 권고되고 있다. CIPN에 대해서도 폐 암환자의 통합종양학 임상진료지침에 따르면 약물적 통상치료에 조절되지 않으며 임상적으 로 환자의 삶의 질에 주요한 영향을 미치는 경 우 침치료를 시도해볼 것으로 제안되어 있으나 선행연구 부족과 일관된 연구결과의 부족으로 근거 수준이 높지 않다는 한계가 존재한다35)_. 한약 또한 항암화학요법과 함께 사용할 경우 폐암, 대장암, 췌장암, 부인과암 등 다양한 암종 에서 표준 암 치료에 대한 상승 효과가 있음이 보고되었을 뿐만 아니라13-14) _{항암화학요법으로} 유발된 오심구토, 설사, 식욕부진, 점막염 등의 부작용에 대한 유효성도 다수의 연구에서 발표 되고 있다15)_{. 2018년 국내 연구진이 시행한 체} 계적 문헌고찰에서 한약을 경구복용 한약, 외용 한약, 주사 한약으로 구분하여 CIPN에 대한 효 과를 28편의 무작위 대조군 연구를 통해 분석 하였다. 분석 결과 한약이 투여 경로나 다른 일 상관리의 병행 여부와 관계없이 잠재적으로 CIPN에 대한 치료적 효과가 있는 경향성으로 나타났다. 또한 병증이 실질적인 말초신경 손상 으로 인해 유발되는 것임을 고려했을 때 한약 을 손상된 부위에 직접적으로 사용하는 외용 한약이 가장 유의한 보고가 많았음을 서술하였 다17)_{. 이는 본 연구에서도 한약이 투여 경로에} 관계없이 CIPN에 대한 긍정적 유효성을 보였으 며 특히 외용 한약이 대조군 치료의 종류와 관

계없이 유의한 치료적 효과가 나타난 것과 부 합되는 결과였다. 그러나 해당 연구에서는 일상 관리 병행 여부로 인한 결과의 변동성을 고려 하지 않은 것과 메타 분석을 시행하지 않은 제 한점이 있었다. 2018년 발표된 Liu et al의 연구16)_{에서는 대} 장암 환자를 대상으로 CIPN에 대한 경구복용 한약과 외용 한약의 치료적 유효성을 메타 분 석을 통해 평가하였다. 그 결과 경구복용 한약 은 세계보건기구와 Levi 평가도구 기준 3-4등급 의 CIPN에서는 유의한 치료 효과를 보였으나 (RR 0.42, 95% CI 0.23 to 0.77, I2_{=0%; RR} 0.28, 95% CI 0.11 to 0.69 I2_{=0%) 국립암연구} 소 도구(NCI-CTCAE) 기준 3-4등급의 CIPN에서 는 유의하지 않았다(RR 0.65, 95% CI 0.37 to 1.13, I2=26.4%). 반면 외용 한약은 Levi 평가도 구 기준 3-4등급의 CIPN과 국립암연구소 기준 의 모든 등급의 CIPN에서는 유의하지 않았으나 Levi 평가도구의 모든 등급을 포함하여 분석한 치료적 유효성은 통계적으로 유의하였다(RR 0.62, 95% CI 0.41 to 0.96, I2_{=22%). 종합하였} 을 때 해당 문헌에서도 한약이 투여 경로와 무 관하게 잠재적 치료적 효과가 있는 경향으로 나타나나 대장암 환자에 대해서만 분석한 것과 일관된 결과의 부족으로 근거에 한계가 있다. 이에 본 연구에서는 이를 반영하여 암종에 제 한을 두지 않고 연구를 설계하였으나 포함된 모든 문헌에서 암종을 보고하지 않았다는 한계 가 나타났다. 그럼에도 불구하고 한약 단독치료 가 투여 경로와 상관없이 CIPN에 일관된 유의 한 유효성이 나타났다는 점에서 의의를 가진다. 본고에서는 다음의 제한점이 있다. 첫째로 메타 분석에 포함된 문헌들 간의 높은 이질성 으로 결론의 근거 수준에 영향을 미칠 수 있는 점이다. 이는 포함된 연구의 대상자 수가 모두 100명 이하로 소규모인 것과, 한약의 특성 상 위약을 제외하고는 각 군의 중재에 대한 눈가 림이 불가능하며 결과 평가자 눈가림의 부재와 대부분의 연구들이 불확실한 비뚤림이 존재하 여 나타난 결과로 사료된다. 둘째로, 항암화학 요법 약물, 사용한 한약의 종류, 병증의 중등도 와 암종에 따라 구분하여 세부 분석을 시행하 지 못한 점이다. 이는 연구별로 보고한 결과 변 수가 상이하거나 누락되었기에 세부 분석을 위 한 자료가 없어 제한이 있었다. 마지막으로, 포 함된 모든 문헌이 모두 동일하게 중국에서 발 표된 연구라는 점이다. 비록 본 연구에서는 국 가에 제한을 두지 않고 다국적 무작위 대조군 연구를 선정하고자 하였으나 선행 연구가 부족 할 뿐만 아니라 영어권 국가의 논문은 대부분 예방적 목적의 한약을 연구하였기에 모두 배제 되었다. 그러나 본 연구에서 한약 단독치료를 대상으로 투여 경로에 따라 분류하여 메타 분 석을 통해 유효성을 증명한 것은 임상적으로 항암화학요법 유발 말초신경병증의 관리가 경 험에 근거하여 시행되고 있는 실태를 고려하였 을 때 이미 국내 한의계에서 한약이 다빈도로 사용되고 있는 현황에 대한 근거로써 의의를 가진다. 향후 일관된 평가도구를 사용하여 장기 간 추적관찰을 시행하며 눈가림의 비뚤림을 교 정한 높은 수준의 대규모 이상 연구를 시행함 으로써 보다 명확한 근거의 한의학적 치료 가 치를 확인할 수 있을 것으로 사료된다.

V. Acknowledgement

본 연구는 한국보건산업진흥원을 통해 보 건복지부 「한의약선도기술개발사업」의 재정 지원을 받아 수행된 연구임(과제고유번호: HB16C0067).

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