서론
항균제의 부적절한 사용은 치료실패, 이상반응의 증가, 내 성균 발현, 의료비 상승 등의 문제를 초래한다. 이미 다제내 성균 감염이 전 세계적으로 문제가 되고 있고, 우리나라도 예외가 아니다[1-3]. 반면 새로운 항균제 개발 속도가 세균 내성 출현 속도를 따라잡지 못하고 있는 현실을 감안할 때, 적절한 항균제를 선택하여 올바르게 사용하는 것은 모든 의 사에게 매우 중요한 과제이자 국가차원의 건강증진을 위해 서도 필수적이다. 항균제 사용은 첫째, 예방적(감염질환의 증상이 없는 고위험군에게 투여), 둘째, 경험적(발열 등 감 염을 시사하는 증상이 있으나, 미생물에 의한 감염인지, 비 감염성 원인인지 확실치 않은 상태에서 투여), 셋째, 확정적 (원인균이 밝혀진 상태에서 그 균을 표적으로 투여) 치료로 분류해 볼 수 있다[4-6]. 본 논문에서는 경험적 항균제 선택 시 고려할 일반적 원칙과 최근 국내에서 개발된 감염질환별 항균제 사용지침을 알아보고, 항균제 스튜어드십 프로그램 을 소개하고자 한다.일반적인 고려사항
발열이나 백혈구/C-반응 단백질 상승이 곧 감염질환을적절한 항균제 선택의 원칙
최 수 미1·이 동 건1,2 | 가톨릭대학교 의과대학 1 감염내과, 2 백신바이오연구소Principles of selecting appropriate antimicrobial
agents
Su-Mi Choi, MD1 · Dong-Gun Lee, MD1,2
1Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, 2Vaccine Bio-Research Institute, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Received: April 12, 2019 Accepted: May 14, 2019 Corresponding author: Dong-Gun Lee
E-mail: symonlee@catholic.ac.kr © Korean Medical Association
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The inappropriate use of antimicrobial agents results in collateral damages such as treatment failure, an increased frequency of adverse events related to antimicrobial agents, the emergence of resistant bacteria, and increased medical costs. The selection of appropriate antimicrobial agents begins with taking a detailed history and performing a thorough physical examination to determine whether the cause of the fever is infectious or non-infectious. Based on the patient’s symptoms and signs, the site of infection (a system-oriented approach) and the causative organism with high possibility (a pathogenesis-oriented approach: intracellular vs. extracellular) can be estimated. In this process, host factors, microbial factors, and the characteristics of antimicrobial agents should be considered. Herein, we summarize the recently developed Korean guidelines for the use of antimicrobial agents for infectious diseases. We also introduce the antimicrobial website and application developed by Korean Society for Antimicrobial Therapy and the antimicrobial stewardship program.
의미하는 것은 아니다. 이런 변화만으로 감염질환으로 판단 해 원인 진단 없이 바로 항균제를 시작하는 것은 피해야 한 다. 적절한 항균제 선택을 위해서는 먼저 자세한 병력청취와 철저한 신체검사를 통해 추정 진단(침범 장기별 임상진단)을 내리고(Table 1), 원인 병원체 동정을 위해 가능한 미생물학 적 검사를 시행해야 한다. 그러나 실제 상황에서는 항균제를 시작하기 전에 원인균을 확인, 동정하기 어려운 경우가 많 고, 검사결과를 얻는 데까지도 일정 시간이 필요하다. 따라 서 임상적, 역학적 상황을 고려하여 가장 가능성이 높은 미생 물을 추정하고, 이를 표적으로 적절한 항균제를 선택하여 효 과적으로 투여해야 한다. 이때 고려할 사항들은 다음과 같다 (Figure 1) [1,2]. 1. 숙주 인자 1) 숙주의 방어기전 환자가 정상면역자인지 면역저하자(예: 세포매개면역 장애 또는 체액면역 장애, 호중구감소증, 장기이식 여부, 어떤 종류 의 항암제/면역억제 치료를 받았는지 등)인지에 따라 같은 장 기의 감염이라도 감별할 원인균의 범주가 달라진다. 또, 감염 획득 장소가 지역사회인지, 의료 관련 감염인지에 따라 원인 균이 다르고, 이에 더해 최근 항균제 노출력에 따라 내성균에 의한 감염 가능성도 고려해야 한다(Figure 1). 환자의 나이도 중요한데, 세균성 수막염에서 연령별로 원인균이 다름을 익히 알고 있을 것이다[7]. 이와 같은 요인들은 원인균 추정뿐만 아 니라, 항균제 치료효과에도 영향을 준다. 즉, 숙주 방어기전에 결함이 있으면 항균제의 효과가 크게 떨어진다. 전신적 숙주 방어기전의 이상(예: 호중구감소증) 또는 국소적 숙주 방어기 전의 이상(예: 심내막염, 수막염)을 가진 환자에서는 원칙적으 로 살균 항균제를 선택해야 한다. 나이에 따라 위 산도의 변화 로 경구 항균제 흡수에 영향을 줄 수 있는 점도 감안해야 한다 [2,8]. 신생아, 미숙아는 신기능, 간기능이 미숙한 상태이고, 노인이 되면 신기능이 저하되지만 혈액요소질소, 크레아티닌 수치는 정상으로 보일 수 있으니 주의해야 한다. 이물질이나 폐쇄성 병변의 존재는 항균제 치료의 성패를 좌우하는 인자로 항균제에 임상적 반응이 없다고 판단되는 상황에서 치료실패 원인의 하나로 반드시 검토해야 한다. 2) 감염부위 감염부위는 항균제 선택 시 고려할 숙주 인자 중 가장 중 Table 1. Organ/system-oriented approach for infectious diseases and its suggestive symptoms and signs
Symptom Sign Infectious disease Organ (system)
Headache, altered mental status,
seizure, memory impairment Neck stiffness, abnormal neurologic findings, muscle weakness, sensory impairment Meningitis, encephalitis, brain abscess Central nervous system Otalgia, otorrhea, hearing loss,
tinnitus Redness/swelling of tymphanic membrane, ear effusion, redness of external auditory canal Otitis media, otitis externa Ear Headache, rhinorrhea, nasal
stuffiness Discharge of nasal cavity, sinus tenderness Rhinitis, sinusitis Nose Sore throat, dysphagia,
odynophagia, dental pain Tonsillar enlargement/redness/exudates, cervical lymph node enlargement, pharyngeal injection, decay Tonsillitis, pharyngitis, periodontitis Oral cavity Cough, sputum, dyspnea, pleuritic
pain Rale, friction rub, tactile fremitus Pneumonia, pleurisy, lung abscess Respiratory tract Chest pain, palpitation, shortness of
breath Cardiac murmur, petechial skin rash, splinter hemorrhage, tenderness on pacemaker generator site Endocarditis, myocarditis, pacemaker related infection Cardiovascular system Abdominal pain, diarrhea, nausea,
vomiting Jaundice, Murphy’s sign, peritoneal irritation sign Cholecystitis, cholangitis, hepatitis, liver abscess Hepatobiliary system Abdominal pain, diarrhea, nausea,
vomiting, anal pain Abdominal tenderness, ileus, altered bowel sound Enteritis, appendicitis, diverticulitis, perianal abscess/fistular Gastrointestinal system Urinary frequency, dysuria, urgency,
residual urine sense, nausea, vomiting, vaginal discharge, dyspareunia
Costovertebral angle knocking, prostatic tenderness, lower abdominal tenderness, abnormal findings on
pelvic examination
Acute pyelonephritis, prostatitis, cystitis,
pelvic inflammatory disease, vaginitis Urogenital system Localized pain, regional lymph
node enlargement Redness, heatness, tenderness, swelling, regional lymphadenopathy Cellulitis, necrotizing fasciitis, lymphangitis, phlebitis Skin and soft tissue infection Arthralgia, pain, gait disturbance Redness, heatness, tenderness, swelling, limitation of
요한 인자이다. 동일한 미생물이 일으킨 감염증이라 하더라 도 해부학적으로 어느 장기에 발생했는지에 따라 선택할 항 균제의 종류는 물론, 투여 경로와 용량이 달라진다(예: 폐 렴알균에 의한 수막염이 의심되면 3세대 cephalosporin과 vancomycin 병합요법을 하겠지만, 폐렴알균에 의한 폐렴에 서는 vancomycin 병용이 필요하지 않다). 감염부위에 도달 한 어떤 항균제의 농도가 원인 미생물을 억제할 수 있는 최 소 농도에 이르지 못한다면 그 항균제로는 치료효과를 기대 하기 어려울 것이다. 국소부위의 항균제 농도가 혈액의 농도 와 다른 경우는 다음과 같다[2]. 첫째, 혈관에서 조직으로 이행하는데 장벽이 있는 부위, 혈관-뇌 장벽이 있는 중추신경계이다. Cefazolin이나 ami-noglycoside는 혈관-뇌 장벽을 통과하기 어려워 뇌척수액 에서 치료 농도에 도달하지 않는다. 따라서 성인의 세균성 수막염 치료에는 3세대 cephalosporin이나 페니실린계 항 균제와 같은 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 있는 항균제를 선 택한다. 둘째, 조직학적 구조가 항균제 침투에 불리한 부위이다. 심장 판막은 섬유질로 구성되어 항균제가 스며들기 어려운 조직이다. 또 인공구조물은 그 자체에 혈관이 없어 항균제가 그 안으로 들어가지 못한다. 셋째, 감염이 진행하면서 일어난 조직학적 변화로 항균제 가 침투하지 못하는 부위이다. 골수염에서 sequestrum (죽 은뼈, 부골), 세균성 심내막염에서 vegetation (증식)도 항균 제가 침투하기 어려운 구조이다. 넷째, 조직농도보다 분비액/배설액의 농도가 더 중요한 부 위이다. 방광염에서는 방광조직의 항균제 농도보다 소변의 항균제 농도가 더 중요하다. 기관지염에서는 기관지상피세 포를 덮고 있는 체액의 항균제 농도가 치료효과를 좌우한 다. 그 외에도 항균제의 농도가 충분하더라도 감염부위의 미 세 환경에 따라서 효과를 발휘할 수 없는 항균제도 있다(예: aminoglycoside는 산성 pH, 저산소 상태에서 그 효과가 떨 어진다). 3) 임신 임신과 수유 역시 항균제 선택 시 반드시 고려할 사항 이다. 많은 항균제가 태반을 통과하여 태아에 영향을 미 칠 수 있지만 인체자료가 부족한 경우가 많다. 따라서 임 신부에서는 최근 개발된 약보다 과거부터 사용되어 안전 성이 비교적 잘 알려진 항균제를 선택하는 것이 바람직하 다. 임신부에서 비교적 안전하다는 것이 경험적으로 입증된 항균제는 penicillin (ticarcillin 제외), cephalosporin 등이 다. 반대로 metronidazole, tetracycline, aminoglycoside, Fever Bacterial G (+)/G (-) anaerobes Viral Fungal Infection? No Yes Host factors Microbial factors (antimicrobial susceptibility, inoculum
effect, growth rate)
Antimicrobial agents
(route of administration, dosing regimen, bacteriostatic/
bactericidal, PK/PD, TDM)
Detailed history taking and thorough physical examination
• Connective tissue diseases
• Malignancy
• Others such as drug fever
• Host factors: Competent vs. compromised host?
Site of infection (organ/system-oriented approach) Community onset vs. health-care associated?
• Microbial factors: Intra- vs. extra-cellular organism? (pathogenesis-oriented approach)
(immune status, site of infection, age, pregnancy, renal/hepatic function,
genetic abnormalities, foreign body/necrotic tissue/obstructive lesion, previous history of antimicrobial agents)
Superficial
vs. deep (invasive)
Figure 1. Approaches to febrile patients (A) and general considerations in selecting appropriate antimicrobial agents (B). G (+), positive organisms; G (-),
gram-negative organisms; PK/PD, pharmacokinetics/pharmacodynamics; TDM, therapeutic drug monitoring.
fluoroquinolone 등은 임신 중에는 사용하지 않는 것이 바 람직하다[2,9]. 4) 신장애와 간장애 신장을 통해 배설되는 약물은 신기능이 저하되면 체내에 축적되어 혈중농도가 상승하고 독성을 나타낼 위험이 커진 다. 예를 들면, penicillin, imipenem 등을 신기능 저하자에 서 감량하지 않고 투여하여 독성을 나타내는 혈중농도에 이 르면, 신경근육의 과흥분성, 경련, 혼수가 나타날 수 있다. 또, tetracycline을 신기능 저하자에서 사용하면 요독증이 악 화되고 간독성도 증가될 수 있다. 신독성이 잘 알려진 ami-noglycoside는 안전범위가 좁아서 쉽게 독성을 나타내고, 거의 모두 신장을 통해 배설되기 때문에 신기능에 따른 용 량 조절과 혈중농도 모니터링이 필요하다. Erythromycin, azithromycin, lincomycin, clindamycin 등은 주로 간에서 대사되므로 간기능 장애가 있는 환자에게 투여할 때에는 주 의를 요한다[1,2].
2. 미생물(병원체) 인자
원인균을 추정할 때, 세포외 미생물에 의한 감염인지 세 포내 미생물(예: 바이러스, 원충, Salmonella, Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia 등)에 의한 감염인지 먼저 살펴야 하는데, 이는 세포 내로 잘 침투하는 항균제를 선택하기 위함이다. 세포내 미생물에 의한 감염은 상대적 백 혈구감소증, 림프구증가증, 상대적 서맥을 보인다[4,5]. 비 정형 폐렴의 예를 들면, 호흡기 증상보다 두통, 설사, 피부 발진, 관절통 같은 폐외 증상을 호소하는 등 소위 비전형 적인 증상을 보인다. 이런 경우 macrolide, tetracycline, fluoroquinolones 계열의 약제를 선택한다. 일례로 우리 나라 가을철 급성 발열질환 중 하나인 쯔쯔가무시병의 경 우 doxycycline이 일차 선택 항균제이고, 임신부인 경우 doxycycline은 금기이므로 대신 azithromycin을 투여한다. 세균이 급속하게 증식하는 시기에는 beta-lactam과 같 은 세포벽 합성을 저해하는 항균제의 효과가 크지만, 세균 수가 증가하여 세균의 증식속도가 급격히 떨어지면서 정체 기에 들어가면 beta-lactam의 효과도 떨어진다. 감염부위 의 세균수가 많은 경우 성장속도가 늦고, 대사도 활발하지 않으며, 결국 항균제에 대한 감수성이 떨어져 살균력이 감소 하는 현상을 ‘접종량 효과(inoculum effect)’라고 한다. 반면 fluoroquinolone은 beta-lactam과 달리 급속 증식기는 물 론이고, 정체기에도 살균력이 있어 감염 초기나 확립기 어느 시기에나 효과가 있다[1,2]. 3. 항균제 측 요인 1) 살균 항균제와 정균 항균제
살균 항균제는 최소억제농도(minimum inhibitory con-centration, MIC)와 최소살균농도(minimum bactericidal concentration, MBC)의 수치가 거의 비슷하여 MBC가 2- 4배 정도 MIC보다 큰 것을 가리키며, 정균 항균제는 MBC 가 MIC의 16배 혹은 32배 이상을 넘는 것을 지칭한다[1]. 일반적으로 세포벽 합성을 저해하는 항균제는 살균적으로 작용하고(예: penicillin, cephalosporin), aminoglycoside, fluoroquinolone 등도 살균 항균제에 속한다. 중간 대사 나 단백합성을 방해하는 것은 정균적(예: erythromycin, tetracycline, trimethoprim, clindamycin 등) 또는 살균적 으로 작용한다[2]. 면역기능이 정상인 환자의 경우 살균 항 균제가 정균 항균제보다 반드시 우월한 치료효과를 나타내 는 것은 아니다. 정균 항균제를 사용하여 세균 증식이 정지 되면 인체 방어기전이 제대로 작동하여 병원체가 제거되고 결국 감염질환이 해결되기 때문이다. 그러나, 앞서 숙주 인 자에서 언급한 바와 같이, 면역저하자의 경우 살균 항균제가 더 유리하다. 살균력은 치료대상 세균의 종에 따라서 달라지 기도 한다. 예를 들어 penicillin은 장알균에 대해 정균 항균 제로 작용하지만 aminoglycoside와 함께 투여하면 살균 항 균제로 작용한다[2,9]. 2) 병합요법 감염질환 치료의 가장 큰 원칙 중 하나는 의심되는 원인 균을 목표로 가장 효과적인 한가지 항균제를 사용하는 것 이다. 그렇게 함으로써 정상 상재균에 대한 영향을 최소화 하고 이상반응과 비용의 증가를 막을 수 있다. 그러나 한가 지 항균제로 감당할 수 없는 다균성 감염, 패혈성 쇽이나 호 중구감소성 발열과 같은 중증감염의 초기 치료, 내성출현의 방지, 상승작용을 기대하는 경우(예: 장알균에 의한 심내막
염에 penicillin과 aminoglycoside 병합투여)는 병합요법이 필요하다[1,6,9]. 이와 같이 특수한 상황 외에는 길항작용을 나타내거나 독성과 비용 증가, 균교대 감염(Clostridioides difficile 장염, vancomycin 내성 장알균 보균, Candida 감 염 등)의 문제를 야기할 수도 있다. 따라서 여러 항균제를 동 시에 사용하여 넓은 스펙트럼을 확보할수록 좋을 것이라는 생각은 위험하다. 초기에 병합요법으로 시작했더라도 원인 균이 밝혀지면 감수성 검사 결과에 따라 그 균주를 표적으로 확정적 치료에 돌입해야 한다. 3) 항균제의 약동학과 약력학 항균제는 크게 ‘시간 의존형’과 ‘농도 의존형’ 항균제로 구 분할 수 있다. Beta-lactam은 항균제의 농도가 점차 높아 지더라도 이에 따라 살균효과가 더 상승하지는 않으며, 항 균제 농도가 MIC 이상으로 유지되는 시간이 얼마나 오래 가느냐가 더 중요하다. 따라서 beta-lactam은 소량을 여 러 번 혹은 지속적 정맥주사하여 혈중농도를 MIC 이상으 로 오랫동안 유지하도록 한다[1,2]. 반면 aminoglycoside와 fluoroquinolone은 농도가 높으면 높을수록 살균력도 증가 되는 농도 의존형 항균제이다. 이들 농도 의존형 항균제는 농도가 높을수록 항생제후 효과의 지속시간도 길어지는 특 성을 가지고 있는데, 이는 aminoglycoside, levofloxacin, gemifloxacin, moxifloxacin의 1일 1회 투여의 근거가 된 다[2,10]. 4) 투여경로와 혈중농도 측정 투여할 항균제 종류가 정해지면, 투여 경로를 선택한다. 정맥주사는 생명을 위협하는 급박한 상황에서 항균제의 혈 중 유효농도에 즉시 도달할 수 있다. 특히 패혈성 쇼크가 발 생하면 위장관 혈류가 감소하여 경구 투여 약물의 흡수가 저 하되어 혈중농도를 보장할 수 없기에 정맥투여가 원칙이다. 항균제의 농도를 높게 유지해야 치료 효과를 기대할 수 있는 감염성 심내막염, 중추신경계 감염, 골수염의 경우에도 주사 치료가 원칙이다. 패혈증 초기 치료 이후 회복기나 감염질 환의 정도가 경하고 외래에서 치료할 상황에서는 경구 투여 한다. Linezolid, levofloxacin, metronidazole의 경구 생체 이용률은 100%에 가깝지만(설사나 먹지 못하는 상황이 아 니라면 굳이 주사제를 투여할 필요가 없다), vancomycin,
aminoglycoside, polymyxin, amphotericin B 등은 위장 관에서 거의 흡수되지 않는다. 종종 vancomycin 경구제제 가 주사제와 동일한 효과를 보이는 것으로 오인하고 있는 데, vancomycin 경구제제는 전신흡수가 되지 않으므로 C. difficile 관련 설사에만 사용한다. 제산제(Ca++ , Ma++ )나 철분(Fe++ )이 포함된 약제는 위장관에서 tetracycline이나 fluoroquinolone과 결합하여 녹지않는 킬레이트를 만들기 때문에 함께 투여하지 않는다. 항균제 혈중농도 측정은 숙주의 방어기능이 저하된 환 자에서 특히 중요하다. Aminoglycoside의 최고 혈중농도 (gentamicin >5 μg/mL, amikacin >20 μg/mL)와 그람음 성 막대균 균혈증의 치료 성공 간에 상관관계가 있다. 최 근 methicillin 내성 황색포도알균 균혈증, 폐렴, 심내막 염 등을 치료할 때 vancomycin 혈중농도를 자주 측정하 는데, 신기능이 안정적이고 치료기간이 길지 않은 환자는 nomogram을 이용하여 투여용량을 결정할 수 있으므로 모 든 vancomycin 투여환자를 대상으로 항균제 혈중농도를 측 정할 필요는 없다[10]. 혈액투석을 받거나 신기능이 불안정 한 환자, 신독성이나 이독성의 다른 위험요인을 가진 환자, MIC가 높은 균에 감염된 환자 등에서 고려한다[2,10]. 이와 같은 항균제 치료 관련 내용은 감염전문가가 아닌 이 상 항상 모든 내용을 기억하고 있기 어렵다. 따라서 다음에 소개하는 국내 감염질환별 항균제 사용지침(Table 2) [11-15]과 PC 버전의 항균제 웹, 스마트폰 버전의 항균제 앱을 참고해 진료에 도움이 되었으면 한다.
감염질환별 적절한 항균제 사용지침
대한항균요법학회(구 대한화학요법학회, www.ksat. or.kr)와 대한감염학회(www.ksid.or.kr)는 연관 학회들과 공동으로 각 감염질환에 대한 국내 임상진료지침을 개발하 고 있다. 2009년 지역사회획득 폐렴의 치료지침을 시작으로 꾸준한 개발과 주기적인 개정 노력을 하고 있다. 근거중심의 학을 기반으로 하는 임상진료지침은 각 국가/지역의 역학과 연구결과를 바탕으로 만들어지기 때문에 다양한 견해를 보일 수 있어, 최근의 국내 역학과 자료에 근거하는 항균제 사 용지침은 매우 중요하다. 국내 지침은 일차 의료기관을 포함 한 다양한 규모의 병원에서 외래, 응급실, 입원 진료를 담당 하고 있는 일반의, 전공의, 전문의들을 위해 개발되었다. 연 관 전문학회에서 전문가들을 추천 받아 진료지침위원회를 구성하였고(7-12명), 대한의학회 임상진료지침 전문위원회 에서 개발한 한국형 진료지침 수용개발 모형에 따랐다. 지침 개발을 위해 1) 핵심질문 선정, 2) 기존 진료지침 검색, 3) 검 색된 진료지침 선별, 4) 진료지침 평가, 5) 핵심질문 별 권고 및 근거 정리와 권고문 초안 작성, 6) 권고문 합의 및 권고 등급 결정, 7) 권고문 최종안 도출, 8) 외부 검토 및 임상진 료지침 승인 등의 과정을 거쳤고, 양 학회의 공식 학술지인 Infection & Chemotherapy (www.icjournal.org)에 출판하 였다. Infection & Chemotherapy는 영문학술지로 원본은 영문으로 출판되었으나 부록으로 한국어 버전이 같이 게재 되어 있다. 또한 양 학회 홈페이지에 한글과 영어로 정리되 어, 인터넷이나 핸드폰 등에서 무료로 내려받아 볼 수 있다. Table 2는 2019년 4월 현재까지 가장 최근에 개발되어 출판 된 주요 국내 항균제 사용지침 목록을 정리한 것으로, 독자 들이 현장에서 환자를 진료할 때 적절하게 사용할 수 있을 것이다[11-15]. 1. 성인 급성 상기도 감염 항균제 사용지침 권고안 성인에서 상기도 감염 의심 환자에 대한 항균제 사용의 기 본 원칙을 2017년 3월 현재 국내 실정을 고려하여 제시하 였다. 항균제 사용이 필요한 세균성 인두편도염과 부비동염 을 중심으로 총 10개의 핵심질문을 선정하였고, 참여한 연 관학회 전문가들이 공동 합의안을 도출하여 기술하였다. 또 한, 한국 소아 급성 상기도 감염의 항균제 사용지침(질병관 리본부, 2016), Infectious Diseases Society of American, American Society of Internal Medicine, American Academy of Pediatrics, National Institute for Health and Care Excellence, American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery의 지침과 권고안의 차이점을 비교 Table 2. Recently developed guidelines for antimicrobial agent use in Korea
Guideline Participating society Digital object identifier Reference
Acute upper respiratory tract
infection Korean Society for Antimicrobial Therapy Korean Society of Infectious Diseases
Korean Society of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery Korean Association of Otorhinolaryngologists
Korean Association of Family Medicine Korean Medical Practitioners Association
National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
http://doi.org/10.3947/ic.2017.49.4.326 [11]
Community-acquired pneumonia Korean Society for Antimicrobial Therapy Korean Society of Infectious Diseases
The Korea Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases Korean Association of Family Medicine
Korean Medical Practitioners Association
National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
http://doi.org/10.3947/ic.2018.50.2.160 [12]
Community-acquired urinary tract
infection Korean Society for Antimicrobial Therapy Korean Society of Infectious Diseases
Korean Association of Urogenital Tract Infection and Inflammation
Korean Urological Association Korean Society of Nephrology
http://doi.org/10.3947/ic.2018.50.1.67 [13]
Community-acquired skin and soft
tissue infection Korean Society for Antimicrobial Therapy Korean Society of Infectious Diseases Korean Dermatological Association Korean Orthopaedic Association
http://doi.org/10.3947/ic.2017.49.4.301 [14]
Gastrointestinal infection Korean Society for Antimicrobial Therapy Korean Society of Infectious Diseases Korean Society of Clinical Microbiology
하여 표로 정리하였다. 특히 항균제 투여가 필요한 증상과 징후, 원인감별을 위한 진단법, 초기 경험적 항균제를 시작 해야 하는 시점과 항균제의 종류, 이차 약제 선택, 악화되거 나 반복되는 환자의 치료, 중증으로의 진행이나 급성 화농성 합병증의 위험을 고려해 해당과 전문의에게 전원 해야 하는 경우 등을 권고강도, 근거수준과 함께 제시하였다[11]. 2. 성인 지역사회획득 폐렴 항균제 사용지침 성인에서 발생한 지역사회획득 폐렴의 적절한 진단, 치료 및 예방법에 대해 보완된 권고를 제시하기 위해 개정되었다. 핵심질문 22개를 선정하였고, 대한의학회 진료지침 전문위 원회에서 배포한 K-AGREE 2.0 (AGREE 2.0의 한국형 버 전) 평가 개발 척도를 활용하여 질 평가를 시행하였다. 최종 4개의 진료지침을 수용대상 진료지침으로 하였다. 국내 성 인에서 발생한 지역사회획득 폐렴의 주요 원인균 분포와 내 성 현황, 역학적 특성과 위험인자에 따른 흔한 원인균 등을 기술하였다. 그 외에 진단을 위한 주요 검사법, 입원기준, 치 료 항균제, 폐렴치료의 효과평가, 폐렴의 보조치료 및 예방 등을 권고강도, 근거수준과 함께 제시하였다. 특히 폐렴을 치료하는 경우를 외래, 일반병동, 중환자실로 구분하였고, 각각의 경우에서 일차 선택약으로 권고하는 항균제와 근거, 적정 항균제 치료기간, 주사 항균제 치료를 경구로 전환하는 적절한 시점과 기준, 퇴원 시점 등을 정리하였다. 항균제로 beta-lactams, respiratory fluoroquinolones, macrolides 중 어떤 것을 선택하는 것이 좋은지, 병용할 필요가 있는 지, 어떤 경우를 주의해야 하는지, 알러지 등 이상반응이 있 는 경우 어떤 항균제를 사용할 수 있는지 등을 자세하게 기 술하였다. 특징으로 2017년 3월 현재까지의 국내 폐렴 원인 균 역학자료를 정리했고, 폐렴알균 예방접종과 금연교육을 강조하였다[12]. 3. 요로감염 항균제 사용지침 성인 환자에서 발생한 지역사회 획득 요로감염의 항균제 사용에 대한 지침이고, 1) 무증상 세균뇨, 2) 단순 방광염, 3) 단순 신우신염, 4) 요로 폐쇄 관련 복잡성 신우신염, 5) 급성 세균성 전립선염을 대상질환으로 하였다. 병원획득 감염이나 도관 관련 요로감염은 제외하였고, 당뇨병 환자, 면역저하자, 기타 만성 기저질환 환자 등 요로 폐쇄 이외의 복잡성 요인 이 있는 요로감염 환자도 지침 적용 대상에서 제외하였다. 총 7개의 진료지침을 AGREE II 도구를 이용하여 질 평가를 시 행하였고, 최종 5개를 선택하여 수용 개작하였다. 총 23개 의 핵심질문을 제시하였고 국내 역학과 진단, 권고하는 항 균제와 치료기간, 기타 필요한 시술 등에 답하였다. 특히 이 번 지침에서는 국내 방광염 환자에서 분리된 대장균의 항균 제 감수성 결과를 기술하였고, 이를 근거로 단순 방광염 치 료 항균제로 nitrofurantoin monohydrate/macrocrystals, fosfomycin trometamol, pivmecillinam 등을 강한 권고수준 과 높은 근거수준으로 기술하였다[13].
4. 피부·연조직 감염 항균제 사용지침
수용 개발의 대상으로 선정된 6개 진료지침을 대상으 로 AGREE II를 사용하여 질 평가를 하였고, 대한감염학 회 연부조직 감염 진료치침 권고안, Surgical Infection Society guideline, Infectious Diseases Society of America guideline, World Society of Emergency Surgery guideline 등 4개를 최종 선택하였다. 질환별 지침으로 1) 농가진과 농 창, 2) 화농성 피부·연조직 감염, 3) 단독과 연조직염, 4) 괴 사성 근막염, 5) 화농성 근육염, 6) 동물이나 사람 교상 등으 로 나누고 총 18개의 핵심질문에 대해 권고 및 근거수준을 기술하였다. 어떤 증상이 있을 때 각 질환을 의심할 수 있는 지, 어떻게 진단하는지, 경험적 및 원인균이 확인되었을 때 의 항균제 종류, 용법, 용량을 정리하였다[14]. 5. 소화기계 감염 2010년에 개발된 소화기계 감염 진료지침은 감염성 설 사, 항균제관련 설사, 창자열 간담도계 감염, 복잡성 복강 내 감염을 포함하고 있다. 감염성 설사는 세균성 설사, 항균 제 관련 설사는 C. difficile 관련 설사, 창자열은 Salmonella enterica serovar Typhi에 의한 장티푸스의 진단과 치료에 대한 내용을 담고 있으며, 감염관리에 대한 내용은 다루지 않 았다. 간담도계 감염은 급성 담관염, 급성 담낭염, 간 농양의 진단과 경험적 항균제 요법, 급성 췌장염의 이차감염 진단과
항균제 요법을 다루었고, 수술적 치료법에 대한 내용과 비장 감염은 제외하였다. 복잡성 복강 내 감염은 시초가 되는 속 빈 장기를 넘어 복강으로 감염이 파급되어 농양을 형성하거 나 복막염을 일으킨 것으로 정의하고, 주요 원인균, 진단, 원 인 조절을 위한 시술, 적절한 경험적 항균제와 치료기간 등을 기술하였으며, 원발성 복막염은 제외하였다[15]. 2018년 성인에서 발생한 지역사회 획득 감염성 설사와 여 행자 설사를 대상 질환으로 하는 급성 위장관계 감염 항균 제 사용지침을 개발하였고 현재 완성단계에 있다. 대한항균 요법학회, 대한감염학회, 대한소화기학회, 대한임상미생물 학회에서 추천한 전문가, 임상지침개발 전문가 등 10명이 지침 개발위원회에 참여하였다. 총 10개의 핵심질문에 대 한 권고안을 제시하였고, 이번 지침에서는 항균제 사용 여 부를 결정하기 위해서 필요한 역학적 요인과 진단방법, 경 험적 항균제의 적응증과 약제, 원인균 확인 후의 치료제 변 경과 함께, 감염성 설사의 대증치료에 있어 중요한, 지사제 와 프로바이오틱스에 대한 권고안이 포함되어 있다. 2010년 지침과의 차이점은 1) 진단을 위해 대변배양 등의 전통적인 대변검사법에 더하여 ‘다중 설사패널 분자검사법’이 널리 사 용 가능해졌다는 점과, 2) 일부 설사 원인균에 대한 항균제 내성의 증가로 권장 항균제에 변화가 생긴 점을 들 수 있겠 다. 급성 감염성 설사 환자에서 경험적 항균제의 적응증은 국내 상황을 고려하여 권고강도와 근거수준을 정하였다. 성 인에서 발생한 지역사회 획득 감염성 설사 항생제 사용지침 은 2019년 상반기에 출판 예정이다. 6. 기타 그 외 개발된 국내 지침으로는 심혈 관계 감염[16], 호중구감소성 발열 환자 의 경험적 치료[17], 성인 세균성 수막 염[18], 계절 인플루엔자의 항바이러스 제 사용[19], 중증 인플루엔자 치료[20], 국내 인간면역결핍바이러스 감염인의 진단 및 치료[21-25], 중동호흡기증후 군 치료지침[26], 성매개감염 치료지침 [27] 등이 있다. 최근 대한항균요법학회는 감염전문가가 아닌 임상의사들도 쉽게 보고 사용할 수 있도록 항균제 웹을 PC 환경에 맞게 보다 편리하게 사용할 수 있도록 개선하였다. 또한 스마트폰버전의 항균제 앱을 개발하여 현재 구글 플레이/앱스토어에 등재 심 사를 진행 중이다. 항균제 웹과 앱의 이름은 K-APP (Korea-Antibiotics in the Physician’s Pocket)으로 명명하여 공개하 였고 항균제 웹(PC 버전)은 학회 홈페이지 링크를 통해 접속 하거나 http://ksc.thepowerbrains.com/search/main.do 로 직접 접속할 수 있다. 질환별, 균주별로 추천하는 항균제와 용법, 용량을 찾을 수 있으며, 항균제를 종류별로 정리하였다.
항균제 스튜어드십 프로그램
원인균이 확인되기 전에 환자의 증상 만으로 경험적 항균 제를 사용하는 감염질환의 특성, 고령 및 면역저하환자의 증 가, 항균제의 오남용, 새로 개발되어 도입되는 항균제가 제 한적인 국내의 실정 등으로 항균제 내성이 증가하는 것에 대 한 우려의 목소리가 크다. 이를 극복하기 위한 전략 중 하나 가 항균제 스튜어드십(antimicrobial stewardship)으로 적 절한 항균제를 선택하고, 적절한 용량, 용법으로, 적절한 기 간 동안 투여하여 불필요한 항균제 사용을 최소한으로 줄이 는 항균제 관리 활동을 말한다. 즉 1) 효과는 유지하면서, 2) 이상반응과 내성 유도를 줄이고, 3) 의료의 질과 환자안전을 Table 3. Core elements of hospital antibiotic stewardship programCore element Content
Leadership commitment Dedicating necessary human, financial and information technology resources Accountability Appointing a single leader responsible for program outcomes. Experience
with successful programs show that a physician leader is effective Drug expertise Appointing a single pharmacist leader responsible for working to improve
antibiotic use.
Action Implementing at least one recommended action, such as systemic evaluation of ongoing treatment need after a set period of initial treatment (i.e., an
“antibiotic time out” after 48 hours, which prompts a reassessment of the continuing need and choice of antibiotics when the clinical picture is clearer and more diagnostic information is available)
Tracking Monitoring antibiotic prescribing and resistance patterns
Reporting Regular reporting information on antibiotic use and resistance to doctors, nurses and relevant staff
Education Educating clinicians about resistance and optimal prescribing
도모하고, 4) 비용효율적인 경제적인 이익도 가져오게 하는 통합적인 전략 및 수행체계이다. 이를 운영하기 위해서 미 국 질병관리본부는 몇 가지 핵심적인 요소를 강조하고 있다 (Table 3) [28]. 구체적인 방법으로 항균제 사용 실태 분석, 처방 지침 개발 및 적용, 자동 중지 처방, 감염 전문가의 항 균제 사용승인 사전 심사, 항균제 순환사용, 신속한 진단법 과 새로운 치료제와 백신의 개발과 도입, 항균제 처방 지원 프로그램, 의료진과 환자에 대한 교육 등이 있지만 국내에선 대형병원을 중심으로 항균제 사용승인 사전심사, 불필요한 중복처방 감시, 주사용 항균제의 경구 처방변경 유도 등 일 부만이 시행되고 있고[29-32], 이에 대한 비용보상 등은 없 는 상태이다. 항균제 스튜어드십 프로그램을 성공시키기 위 해서는 병원의 적극적인 지원과 다학제 간 참여가 필수적인 요인으로 감염전문의, 진단검사의학 분야, 감염관리전문가, 약사 등이 참여하는 팀(예: 항균제관리팀 등)을 만들어 유기 적인 협조 하에 업무 수행을 지속해야 한다. 정부 역시 적절 한 항균제 스튜어드십 프로그램을 잘 수행하고 있는 병원을 적극적으로 지원하고, 적절한 보상체계를 설계하여 이를 반 영해야 하겠다.
결론
항균제를 잘 쓰기 위한 첫걸음은 불필요한 항균제 사용을 줄이는 것이다. 적절한 항균제 선택은 자세한 병력청취와 철 저한 신체검진으로 발열의 원인이 감염성인지, 비감염성인 지 감별하는 것에서 시작한다. 감염질환이 의심되면 숙주 요 인을 고려하여, 침범 장기별 가능성이 높은 원인균을 먼저 추정하고 가장 적절한 항균제를 선택한다. 이러한 결정 과정 에 최근 개발된 감염질환별 국내 임상진료지침과 항균제 웹/ 앱이 도움이 되길 바란다. 또, 감염전문의가 있는 병원을 시 작으로 항균제 스튜어드십 프로그램이 잘 정착되기 위해 정 부의 관심과 의료인의 협조를 부탁드린다. 찾아보기말: 항균제; 항균제 스튜어드십; 임상진료지침 ORCIDSu-Mi Choi, https://orcid.org/0000-0002-8187-5110 Dong-Gun Lee, https://orcid.org/0000-0003-4655-0641
Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
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Peer Reviewers’ Commentary
이 논문은 적절한 항생제 사용의 원칙과 환자 진료시 고려해야 할 점들을 잘 설명해 주고 있는 논문이다. 최근 세계적으로 항생 제 내성 문제가 심각해지면서, 내성균의 출현과 전파를 막기 위 해 감염관리와 함께 적절한 항생제 사용이 중요한 전략으로 제 시되고 있다. 이러한 면에서, 최근 대한항균요법학회 및 대한감 염학회를 중심으로 발표된 항균제 사용지침 (성인 상기도 감염, 성인 지역사회 폐렴, 요로감염, 피부 연조직 감염 및 소화기계 감 염 등)을 소개하고 그 특징을 잘 설명해 주고 있다. 이 논문에서 는 적절한 항생제 처방의 원칙을 숙주 인자, 병원체 인자 및 항 균제 인자의 측면으로 나누어 정리해 주고 있다. 또한 최근 주요 한 관심을 받는 항균제 스튜어드십의 개념을 이해하기 쉽게 소 개하고 앞으로의 발전 방향을 잘 제시해 주고 있어 항생제를 처 방하는 임상 현장에 많은 도움이 될 것으로 기대된다. [정리: 편집위원회]
