마이크로니들을 이용한 경피 약물전달시스템의 최신 연구동향 진성규 Page 1 / 9 BRIC View 2018-T26
마이크로니들을 이용한
경피 약물전달시스템의 최신 연구동향
진 성 규
단국대학교 제약공학과 E-mail: sklover777@dankook.ac.kr 요약문 마이크로니들(microneedle)은 고통 없이 환자의 복용편의성이 우수하며 약물전달을 위해 수백 마이크로미터 길이 이내의 미세바늘들을 포함하는 경피 약물전달시스템이다. 마이크로니들은 물리적 강도, 피부투과도, 약물전달 효율의 특성을 갖추면서 적용 시 통증이 없으며 제조가 가능해야 하며 이런 특성은 마이크로니들의 경피 약물전달시스템으로서 효과에 영향을 준다. 마이크로니들을 제조하는 방법은 다양한 방법이 연구되고 있으며 저분자화합물, 생물학적 의약품 및 백신 등의 약물뿐만 아니라 화장품에도 적용되고 있는 새로운 경피 약물전달시스템으로서 다양하게 적용되고 있다. 또한 다양한 회사에서 산업화를 위해서 의약품 개발을 위해 안전성, 유효성 및 복용편의성 개선 확인을 위한 다양한 임상시험이 진행 중에 있다. 현재 경피 약물전달시스템으로서 주사 제형의 투여경로 변경, 복용편의성 개선과 약물의 약효 향상과 같은 획기적인 효과에 대해서 추가적인 임상적 확인과 상업화된 제조방법 등이 계속적으로 연구되고 있다.Key Words: Microneedle patch, transdermal drug delivery system, pharmaceutical product
commercialization
목 차
1. 서론 2. 본론 2.1 마이크로니들 설계 시 고려사항 2.2 마이크로니들 설계마이크로니들을 이용한 경피 약물전달시스템의 최신 연구동향 진성규 Page 2 / 9 2.3 마이크로니들 소재 2.4 적용약물 2.5 마이크로니들 관련 규제 사항 2.6 마이크로니들 상업화 3. 결론 4. 맺는 말 5. 참고문헌
1. 서론
의약품의 효과는 약물 자체의 효과뿐만 아니라 제형의 특성 및 어떤 투여경로를 이용할 것인가는 무척 중요하다. 대부분의 의약품은 경구 투여 경로를 활용하던가 위장관 내의 불안정 및 간에서의 초회통과 효과로 인한 약효의 저하, 위장관 내에서의 흡수가 안 되는 경우 주사제형으로 사용된다. 그러나 주사제형은 투여기술이 있는 숙련된 의료진에 의해 투여되어야 하고 통증이 있으며 경제적으로 비싸며 앰플이나 바이알 개봉 시 유리파편이나 고무마개의 파편이 혼입될 가능성이 있는 단점이 있어서 새로운 투여경로를 통한 약물전달시스템이 다양하게 연구되고 있다. 그 중에 마이크로니들을 이용하는 방법은 피부 각질층을 통증 없이 뚫을 수 있고, 피부를 통해 약물을 투여하기 때문에 경구투여경로로 전달하기 어려운 약물을 피부를 통해 전달할 수 있으며 약물의 혈류 흡수를 촉진시켜 보다 신속하게 작용 개시할 수 있고 피부 내에 존재하는 면역반응 세포(랑게르한스 셀)에 대한 면역반응을 증대시킬 수 있어 피부를 타겟으로 하는 약물전달에 사용가능하며 자가 투약이 가능한 장점이 있는 경피 약물전달시스템이다[1-2]. 마이크로니들 관련된 연구로 2010년 이후 약 500여 편에 논문이 게재되었으며 진단, 화장품, 의약품 영역에 걸쳐 다양하게 연구되어 왔다[3].2. 본론
2.1 마이크로니들 설계 시 고려사항
2.1.1 피부로의 약물전달의 가장 큰 장벽인 각질층 투과
일반적으로 피부 맨 바깥층의 각질층(10~20 µm)은 경피 약물전달시스템의 가장 큰 장벽이다. 일반적으로 경피 약물전달시스템에 사용되는 패치 제형의 경우는 약물의 확산을 통해 피부로 전달이 되며 저분자 화합물(분자량 350 이하)의 약물로 약물의 친유성 성질에 의해 사용이 제한된다[4]. 그러나 마이크로니들은 수백 마이크로미터의 길이를 갖고 있어 각질층을 최소한으로 파괴하여 약물을 피부를 통하여 전달할 수 있다.마이크로니들을 이용한 경피 약물전달시스템의 최신 연구동향 진성규 Page 3 / 9
2.1.2 안정성
거대분자의 의약품(단백질 또는 백신 등) 등은 안정성에 문제로 냉장 보관 등이 필요하나 고형화된 마이크로니들은 향상된 안정성을 나타낸다[5]. 또한, 마이크로니들 제형의 물리적 안정성은 환자에게 적용 시 피부의 각질층을 투과할 수 있는 강도를 유지시켜 줄 수 있는지 여부가 중요하여 이에 대한 제형의 안정성 확인이 중요하다.2.1.3 사용 목적
사용목적이 빠른 약효를 나타내는 것을 목표로 속방출을 목표로 하는지 아니면 서방출을 목표로 하는지에 따라 마이크로니들의 구조가 달라질 수 있고 체내에 전달해야 하는 약물의 양에 따라 구조 설계가 달라지기 때문에 사용 목적이 중요하다.2.2 마이크로니들 설계
마이크로니들은 다양한 구조로 설계되었는데 일반적으로는 100~1,000 µm의 다수의 미세바늘로 이루어져 있으며 마이크로니들은 금속, 실리콘, 고분자 폴리머로 이루어져 있으며 보통 미세바늘의 길이는 100~1,000 µm이다[3]. 마이크로니들은 다양한 시스템으로 약물전달에 이용되고 있으며 크게 고형마이크로니들(solid microneedle) 타입, 코팅 마이크로니들(coated microneedle) 타입, 용해 마이크로니들(dissolving microneedle) 타입과 방출 마이크로니들(release microneedle) 타입으로 나눌 수 있다.
마이크로니들을 이용한 경피 약물전달시스템의 최신 연구동향 진성규 Page 4 / 9 그림 2. 마이크로니들 형태와 피부 방출에 따른 모식도.
2.2.1 고형 마이크로니들
약물을 포함하지 않은 마이크로니들로 피부 각질층을 최소한으로 파괴한 이후 약물을 함유하는 외용제로 도포한 이후 마이크로니들로 생성된 피부의 마이크로 구멍을 통해 약물이 피부로 전달된다[6].2.2.2 코팅 마이크로니들
고형 마이크로니들에 약물이 함유된 코팅액으로 미세바늘을 코팅되어 마이크로니들이 피부에 적용된 이후 미세바늘에 코팅된 약물이 피부로 전달된다[7].2.2.3 용해 마이크로니들
수용성인 마이크로니들을 사용하여 미세바늘이 수용성 매트릭스로 이뤄져 있으며 매트릭스 안에 약물이 봉입된 상태로 있다. 마이크로니들을 피부에 적용했을 때 수용성 매트릭스 미세바늘이 피부에 적용 된 이후 피부에서 용해되어 봉입된 약물이 피부에서 방출되어 전달된다[8].2.2.4 방출 마이크로니들
마이크로니들 바늘(tip) 부분뿐만 아니라 뒷부분에도 약물이 봉입 되어있다. 필요에 따라 마이크로니들이 피부에 붙어있는 동안 약물 방출이 지속적으로 이뤄진다. 마이크로니들 미세바늘이 피부의 체액과 만나 하이드로겔을 형성하여 약물이 피부로 확산 방출되어 약물이 피부로 전달된다[9].마이크로니들을 이용한 경피 약물전달시스템의 최신 연구동향 진성규 Page 5 / 9
2.3 마이크로니들 소재
마이크로니들을 이루는 소재는 마이크로니들이 목표로 하는 성능과 형태에 따라 다양한 소재가 이용되나 피부를 뚫을 수 있는 충분한 힘, 생체 적합성과 제조공정에 문제없이 적용할 수 있는 소재여야 한다. 비용해성 소재로는 스테인리스 스틸, 티타늄, 실리콘 등의 금속이 사용되며 피부 내에서 용해되는 소재로는 의약품 및 화장품에 인허가를 받는데 문제가 되지 않는 소재로서 다양한 고분자 폴리머들(carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dextran, dextrin, sodium alginate 등)과 용해를 촉진하거나 약물의 안정성을 향상시킬 수 있는 첨가제들(다양한 당알콜류, 당류, 아미노산류 등)이 사용된다[10-12].2.4 적용약물
마이크로니들은 다양한 약물을 적용하여 전임상, 임상에 적용되고 있다. 대부분 경피로 약물을 적용한 이후 약물동력학(Pharmacokinetic)과 약력학(Pharmacodynamic)을 피하주사나 근육주사와 비교하는 연구가 주를 이룬다.2.4.1 약물
주로 저분자 화합물 또는 펩타이드 약물이 연구되고 있다. 임상 2상에 부갑상선 호르몬과 연관된 골다공증 치료연구가 진행중에 있으며 편두통 치료제 Zolmitriptan, 저혈당 치료제 glucagon, 국소마취제 lidocaine, 알코올중독증 치료제인 naltrexone이 임상시험이 진행되고 있다. 또한 insulin, erythropoietin, heparin,leuprolide acetate,desmopressin,human growth hormone, salmon calcitonin, and parathyroid hormone과 같은 펩타이드 단백질 의약품이 연구되고 있다[1,7,10].2.4.2 백신
백신을 이용한 마이크로니들의 피부적용은 면역원성(immunogenicity)의 강화로 인하여 많은 연구가 이뤄지고 있다. 많은 연구가 독감 바이러스 백신을 통하여 이뤄지고 있으며 임상 1상의 결과 독감 바이러스의 면역원성이 확인되었다[13]. 또한 anthrax, Chikungunya virus, diphtheria, hepatitis B, hepatitis C, herpes simplex, human papillomavirus, inactivated poliovirus, measles, rabies, rotavirus, plague, tetanus toxoid, tuberculosis, West Nile virus에 대한 연구가 이뤄지고 있다[14,15].
2.4.3 화장품
마이크로니들을 이용한 경피 약물전달시스템의 최신 연구동향 진성규 Page 6 / 9 화장품 성분의 피부 내 전달을 위해 다양한 화장품에 마이크로니들이 적용되고 있다[16,17].
2.5 마이크로니들 관련 규제 사항
2017년 9월 15일 미국 식품의약청(FDA)는 마이크로니들 기기에 관한 규제(안)을 발표하여 최근에 마이크로니들과 관련하여 의료기기로 해당하는 것으로 판단하여 흉터, 주름, 셀룰라이트 및 튼살 치료, 피부병, 여드름, 탈모, 상처치유 촉진의 목적으로 사용하는 경우 의료기기로 간주하여 미세바늘이 피부에 침투하는 깊이 및 신체의 구조나 기능에 영향을 미치는 여부에 대해서 면밀히 관찰하고 허가를 받기 위해서는 미세바늘의 특성 및 생체적합성(biocompatibility) 정보를 포함하여 필요한 경우 안전성 유효성 검토가 필요하다고 언급하고 있다[18]. 그러나 아직 국내에서는 마이크로니들에 관련 특별한 규제 조치는 없는 상황이다.2.6 마이크로니들 상업화
최근 비약적으로 마이크로니들의 연구와 상업화를 위한 산업계의 성장이 이뤄지고 있다. 많은 회사들이 다음과 같이 연구와 개발을 지속적으로 진행하고 있는 상황이다.2.6.1 3M (미국)
3M은 cGMP 마이크로니들 생산라인을 구현한 최초의 회사이다. 3M은 제약회사와 협력하여 마이크로니들 개발하고 있으며 Radius 제약회사가 3M 기술을 이용하여 부갑상선 호르몬 약물이 적용된 마이크로니들 임상 2상을 진행 중에 있다[19].2.6.2 Corium International (미국)
일반적인 경피 패치제 개발 회사로 유명한 Corium사는 마이크로니들 연구를 진행하고 있으며 부갑상선 호르몬 약물이 적용된 마이크로니들 임상 2상을 진행 중에 있다[20, 21].2.6.3 CosMED Pharmaceutical (일본)
히알루론산을 이용한 마이크로니들 화장품을 판매하고 있으며 최근에 독감 백신이 적용된 임상시험에 참여하고 있다[13].2.6.4 Micron Biomedical (미국)
조지아텍에 마이크로니들 연구기술을 배경으로 설립되었으며 조지아텍과 에모리 대학교의 기술을 바탕으로 독감 백신이 적용된 마이크로니들이 임상 1상이 진행되었다[22].마이크로니들을 이용한 경피 약물전달시스템의 최신 연구동향 진성규 Page 7 / 9
2.6.5 Raphas (한국)
마이크로니들이 적용된 화장품을 한국에서 판매하고 있다.2.6.6 Vaxxas (호주)
퀸스랜드 대학교의 마이크로니들 기술을 배경으로 설립되었으며 다양한 형태의 마이크로니들을 개발중에 있으며 MercK사와 협력관계에 있다[23].2.6.7 Zosano Pharma (미국)
부갑상선호르몬과 글루카곤이 적용된 마이크로니들이 임상 2단계에 있으며 zolmitriptan이 현재 임상 3상에 진행중에 있다[24-26].3. 결론
마이크로니들이 개발된지 거의 20년이 되어가고 있으며 최근에 마이크로니들에 관련 연구 및 상업화 관련된 활동이 지속적으로 증가하고 있다. 또한 화장품에서의 성공이 의약품으로 성공과 상업화의 확신을 키워가고 있다. 향후 몇 년 이내에 의약품으로 허가 받는 최초의 제품이 출시되면서 새로운 경피 약물전달시스템으로의 마이크로니들의 연구와 상업화가 비약적으로 확대 될 것으로 보인다.4. 맺는 말
해외에서의 연구개발뿐만 아니라 국내에서의 마이크로니들에 대한 연구 개발과 상업화가 가속화 되어가고 있다. 곧 의약품으로 상업화가 이뤄질 것으로 판단되며 이에 따라 한국도 새로운 경피 약물전달시스템인 마이크로니들에 대한 연구의 중요한 플레이어가 될 것으로 보이며 이에 따라 지속적인 관심이 필요하다고 판단된다.5. 참고문헌
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진성규(2018). 마이크로니들을 이용한 경피 약물전달시스템의 최신 연구동향. BRIC View 2018-T26 Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3032 (Jul 31, 2018) Email: member@ibric.org
