이 학 박 사 학 위 논 문
전자의무기록을이용한
약물상호작용평가
아 주 대 학 교 대 학 원
의 학 과
/ 의 학전 공
안 은 경
전자의무기록을이용한
약물상호작용평가
지도교수박래웅
이논문을이학박사학위논문으로제출함.
2015년 2월
아주대학교대학원
의학과/의학전공
안은경
안은경의이학박사학위논문을인준함.
심사위원장노재성인
심 사 위 원 박래웅인
심 사 위 원 이기영인
심 사 위 원 이숙향인
심 사 위 원 이주연인
아주대학교대학원
2015년 12월 18일
감사의글
6년간의병원생활을접고다시공부를, 그것도지난 10년간몸담아왔던간호학 이아닌다른학문을시작하려고마음먹었던 2009년의겨울이생각납니다. 서른이라는 나이에대한부담감과낯선길을가고자 하는설렘과두려움으로제인생에대해진지하게 고민하던몇안되던시기중하나였던것으로기억이됩니다. 처음부터의료정보학이라는 학문을공부해야하겠다고다짐하고시작한길은아니었습니다. 그당시에는병원에서일 을하면서보건학석사학위를받고 나서막연하게조금 더공부하고싶다는 생각과 함께, 또막연하게조금은더도전적인분야를찾고싶다는열망만있었습니다. 병원을그만두고 정확한 목표를 정하지 못하고 반여 년을방황하던때, 우연치않은계기로현재 지도 교수님이신박래웅교수님의수업을듣게되었고, 또마침의료정보학과 연구실에서과제 연구원을모집하던터라무작정연락을하고교수님을찾아뵈었던것이지난 5년의시작이 되었던것같습니다. 의료정보학과에 전일제 대학원생으로 입학은 하였지만,의료정보학을시작 하기위해서는기초공사부터다시시작해야했었던기억이납니다. 정보학이라는낯선분 야를끌어안고가기위하여, 처음시작했었던것은정보및컴퓨터공학부의학부수업청강 이었습니다. 지난 5년을 되돌아보면,학부와대학원수업의병행, 프로그래밍자율학 습, 그리고각종프로젝트로선배들에게실무를배우면서지금에 이르기 까지,조금이나 마의료정보학을전공하였다고말할수있게되기까지정신없이 5년을지내온것같습니다.저에게의료정보학의길을보여주시고늘지도해주셨던박래웅교수님께깊은감사를드립 니다. 지금까지그래왔듯이앞으로도교수님께서가시는걸음자체가저에게는무엇보다 훌륭한길잡이가될것이라고생각합니다. 또한, 열정적으로데이터베이스와프로그래 밍을지도해주셨지만, 얼마전정말안타깝게세상을떠나신故이기영교수님께도깊은감 사를드립니다. 지금은 고통없이편안하게쉬고계실것이라고위안을해봅니다. 시작하 는저에게많은팁도알려주고조언도해주었던선배들, 감혜진박사님, 김우재박사님, 그리고마지막까지많이부대끼며정들었던박만영박사님도감사를드립니다. 의료정보 학과에 1년먼저들어온연구실선배이면서제가모르는것들을잘알려준착한동생덕용이, 학부때부터친구였고든든한우군이 되어준 꼼꼼한수연이, 성실하고 묵묵하게 선배 들을 잘따라준막내 다혜, 나이차이를극복하고든든한동기 같은경이와지현이, 우진 이, 한창 공부를 시작하고 있는 정현이와호준이모두고마운사람들입니다. 그밖에 도일일이다열거하지못한아주대학교의료정보학과식구들에게깊은감사인사를전합니 다. 마지막으로남들보다 늦은나이에하던일을그만두고공부를하겠다고선언한딸 을묵묵히지켜봐주시고항상응원해주신사랑하고 존경하는 부모님께감사드리고, 올 해새가정을꾸리고 곧 예쁜 딸이 태어날남동생에게도고마움과함께행복한가정이되 기를기원하는마음을전합니다.
- 국문요약 -
전자의무기록을 이용한 약물상호작용 평가
약물상호작용은 서로 다른 두 약물을 동시에 복용하는 경우 예기치 않은 작용이 발생하는 것을 의미한다. 약물상호작용은 환자에게 의도하지 않은 위험을 초래할 위험을 가지거나 약물부작용을 유발하여 심각한 경우 치명적인 결과를 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다. 의료기관에서는 이를 예방하기 위한 일환으로 임상의사결정지원 시스템을 도입하고 있으며, 이는 처방 시점에 발생하는 위험을 감지하여 경고와 상호작용의 기전이나 부작용 등에 대한 정보를 제공하여 약물상호작용 예방에 도움을 주는 기능을 가진다. 시스템의 유용성에도 불구하고, 과도한 경고, 경고 피로 등의 사유로 시스템의 경고를 무시하는 비율이 높게 나타나고 있다. 따라서, 약물상호작용 경고와 경고 무시와 관련된 요인을 연구하고 수용도 높은 시스템을 적용하는 것이 필요하다. 본 연구의 목적은 병원정보시스템의 전자의무기록 자료를 활용하여 내원 부서에 따른 약물상호작용의 위험도를 비교하고, 약물상호작용 약물 처방의 사유를 분석하여, 결과적으로 시스템의 수용성을 높이기 위한 기초 정보를 제공하는 것이다. 본 연구는 국내 일 개 대학병원의 전자의무기록 자료를 이용하여 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 연구 기간은 2009 년 9 월 1 일부터 2013 년 3 월 31 일까지이고, 연구 기간 내 응급실, 일반병동, 중환자실에비교하였다. 또한, 연구 기간 동안 약물상호작용 경고가 발생한 환자 14,377 명에 대해 경고 발생 시 처방의가 자유기술문으로 입력한 처방사유를 통해 잠재적 약물상호작용을 유발할 수 있는 약물에 대한 처방 사유를 분석하였다. 연구 기간 동안 약물상호작용 경고 발생률은 전체 6.4% (0.13 인-년)이었으며, 중환자실 18.4%, 응급실 6.3%, 일반병동 6.2% 순이었다. 대상자의 연령, 성별, Charlson 이환지수, 항암제 처방여부, 일 평균 처방약물 수, 타 부서로의 전원 여부를 보정한 후 위험도를 계산한 결과, 응급실(HR, 1.923; 95% CI, 1.823-2.028)과 중환자실(HR, 1.845; 95% CI, 1.635-2.083)에서 일반병동 보다 약물상호작용 경고 발생의 위험이 높게 나타났다(p-value < 0.001). 혼란변수들을 통제한 후 약물상호작용 경고 무시의 위험도를 비교해 본 결과, 응급실에서 HR=13.007 (95% CI, 10.800-15.664)로 일반병동 보다 높게 나타났으며(p-value < 0.001), 중환자실에서는 HR = 0.805 (95% CI, 0.647-1.001)로 일반병동 보다 낮게 나타났다(p-value = 0.052). 약물상호작용 경고 약물 처방에 있어서는 ATC 코드 3 자리수 기준으로 응급실과 일반병동에서는 항 염증 및 항 류마티스 약물(anti-inflammatory and antirheumatic products) 간의 처방이 가장 높은 비율을 차지하였으며(응급실 90.6%, 일반병동 43.8%), 중환자실에서는 심장 치료 약물(cardiac therapy)과 폐쇄성 기도치료 약물(drug for obstructive airway disease) 처방이 가장 높은 비율을 보였다(52.9%). 34,114 건의 상호작용 경고 무시 사유 분석 결과, 응급실에서는 ‘임상적으로 의미 없는 경고’가 80.2%로 가장 높았고, 일반병동과 중환자실에서는 ‘치료 효과가 잠재적 위험보다 우선인 경고’인 사례가 가장 빈번하게 나타났다(일반병동 49.0%, 중환자실 57.5%).
사유를 분석한 결과 내원 약과 퇴원약의 처방이 당일 입력되는 것과 관련된 사례가 전체 약물상호작용 경고 발생의 2/3 을 차지하여, 약물상호작용 경고 발생 규칙에 퇴원약을 구분하도록 수정을 한다면, 이를 줄일 수 있을 것으로 기대된다. 더 나아가 환자의 임상정보를 활용하여 정교한 약물상호작용 경고 발생 규칙을 향상시킴으로써 일반병동과 중환자실에서의 약물상호작용 경고 시스템의 수용도 또한 높일 수 있을 것으로 기대된다. 핵심어: 약물상호작용, 임상의사결정지원시스템, 전자의무기록, 내원부서, 약물역학, 경고 피로, 경고 무시
차 례
국문요약 ··· ⅰ 차례 ··· ⅳ 그림차례 ··· vi 표차례 ··· vii 부록차례 ··· ix Ⅰ. 서론 ··· 1 A. 연구의 배경 및 필요성 ··· 1 1. 약물상호작용 ··· 1 2. 약물상호작용 약 처방 검토 ··· 10 B. 연구의 목적 ··· 23 Ⅱ. 연구대상 및 방법 ··· 24 A. 내원 부서에 따른 약물상호작용 경고 발생 위험 분석 ··· 24 1. 연구기관 및 연구 대상자 선정 ··· 24 2. 용어 및 변수의 개념 및 정의 ··· 27 3. 통계 분석 ··· 39 B. 약물상호작용 경고 무시 사유 분석 ··· 41 1. 추가 분석을 위한 연구 대상자 선정 ··· 41 2. 약물상호작용 경고 발생 약물 분류 ··· 42 3. 약물상호작용 경고 무시 사례 및 경고 무시 사유 ··· 43A. 약물상호작용 경고 발생 및 경고 무시 위험도 ··· 48 1. 대상자의 일반적 특성 및 경고 발생 위험요인 ··· 48 2. 약물상호작용 경고 특성 및 경고 무시 위험요인 ··· 55 B. 약물상호작용 경고 발생 처방 및 경고 무시 사유 분석 ··· 59 1. 약물상호작용 경고 처방 특성 ··· 59 2. 내원 부서별 다 빈도 경고 발생 약 처방 현황 ··· 61 3. 내원 부서별 약물상호작용 경고 무시 사유 분석 ··· 66 Ⅳ. 고찰 ··· 68 A. 약물상호작용 경고 발생 및 경고 무시 위험도에 대한 고찰 ··· 68 1. 약물상호작용 경고 발생 위험 ··· 68 2. 약물상호작용 경고 무시 ··· 73 B. 약물상호작용 경고 처방 및 경고 무시 사유에 대한 고찰··· 75 1. 약물상호작용 경고 처방 ··· 75 2. 약물상호작용 경고 무시 사유 ··· 78 C. 본 연구의 제한점 ··· 80 Ⅴ. 결론 ··· 82 참고문헌 ··· 84 ABSTRACT ··· 143
그림 차례
Fig. 1. Workflow for Drug Utilization Review (DUR) ··· 12
Fig. 2. Study design and definition of events ··· 26
Fig. 3. Pop-up alerts for drug-drug interactions ··· 32
표 차례
Table 1. Factors related with drug-drug interaction ··· 6
Table 2. Examples of drug-drug interactions in oncology ··· 8
Table 3. Examples of CDS interventions by target area of care ··· 16
Table 4. Admission departments in electronic health record of the subject hospital ·· 28
Table 5. Internal medicine, surgery department, and other category of medical departments ··· 29
Table 6. Anatomical main 14 groups and the first level of ATC code ··· 35
Table 7. Re-hydration solutions excluded in the study ··· 36
Table 8. The sample of medication list categorized by three-digits of ATC code ··· 42
Table 9. Categories on the reasons for 'alert overrides' ··· 47
Table 10. Characteristics of the study participants by the alerts on drug-drug interactions ··· 50
Table 11. Risks for alerts on drug-drug interaction by type of admission ··· 52
Table 12. Risks for alerts on drug-drug interaction by medical department (IMD vs. SD) ··· 54
Table 13. Characteristics of alert overrides by sub-group who had alerts on drug-drug interaction ··· 56
Table 16. Top 5 frequently occurred drug-drug interaction alerts and their overrides by admitting department ··· 62 Table 17. Top 10 medication pairs frequently occurred drug-drug interaction alert(s) by
admitting department ··· 64 Table 18. Top 10 medication pairs frequently occurred drug-drug interaction alert(s) by
admitting department (within same medication route) ··· 65 Table 19. Reasons for alert overrides by admitting department ··· 67
부록 차례
Appendix 1. The contraindicated drug-drug interaction rules in the study ··· 93
Appendix 2. Chemotherapeutics of the study ··· 121
Appendix 3. Condition, weight, and KCD-6 code for CCI calculation ··· 127
Appendix 4. The second level (three-digits) of ATC code ··· 136
Appendix 5. Medication list causing drug-drug interaction alerts by admitting department ··· 139
I. 서 론
A. 연구의 배경 및 필요성
1. 약물상호작용
(A) 약물상호작용의 정의 및 분류
약물상호작용은 서로 다른 두 약물을 동시에 복용하면서 발생하는 것으로써, 둘 중 한 약물의 약리효과가 감소 혹은 증대되는 결과를 초래하는 것을 의미한다(이영숙, 2009). 이렇게 조합으로 사용될 때 다른 약물의 약동학에 영향을 주는 약물을 상호작용 약물이라고 하며, 약물 대사의 억제제(inhibitor)와 유도제(inducers) 등이 그 예가 될 수 있다. 약물상호작용은 그 발현 기전에 따라 약동학적(pharmacodynamics) 상호작용과 약력학적(pharmacokinetic) 상호작용으로 나눌 수 있다. 대부분의 약물상호작용은 단일기전에 의해서 일어나는 것이 아니고 약동학적, 약력학적 약물상호작용 모두가 동시에 발생하는 경우도 있고 다양한 약리학적 기전에 기인한 약물상호작용도 가능하다(의약품안전국, 2011). 약동학적 상호작용은 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설과정에서 약물상호작용에 의해 약물 또는 활성 대사체의 혈중농도 및 조직분포가 변화하는 현상이다. 약물 상호작용의 임상적 유의성을 예측하고 평가하기 위해서는 약물의 약동학적 특성이 잘 평가되어야 한다. 약력학적 상호작용은 병용 투여한 약물의 효과가 상가(additive)/상승(synergy) 또는 길항(antagonistic)적일 때, 혹은 병용 약물이 탐색 약물에 대한 조직의 민감성(sensitivity)/반응성(reaction)을 변화시킬 때 발생하는상호작용(metabolism-based drug-drug interaction)과 수송체(transporter)에 의한 약물상호작용으로도 분류할 수 있다. 작용부위의 약물농도에 의해 나타나는 의도한 혹은 의도하지 않은 효과는 일반적으로 복용량 혹은 혈중농도와 관련이 되고, 이는 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 의해 영향을 받는다. 약물 혹은 그 대사체의 소실은 간 혹은 장 점막층에 의한 대사, 간이나 신장을 통한 배설에 의해 일어난다. 약동학적 상호작용은 다시 네 가지로 나눌 수 있다. 첫째는 상보적(synergistic interaction) 혹은 병합 독성(combined toxicity) 상호작용으로 두 약물의 작용경로가 같을 때 일어난다. 대표적인 예로 진정제와 알코올의 병용이 이에 해당한다. 또한 한 약물의 치료적 작용과 다른 약물의 부작용이 병합되거나 약물의 부작용들만 병합되어 나타나는 경우도 있다. 두 번째는 길항적 상호작용(antagonistic interaction)이다. 수면진정제를 복용하는 환자가 커피를 마시는 경우 수면진정제의 효과가 상쇄되는 경우가 이에 속한다. 세 번째는 약물운반기전(drug transport mechanism)의 변화를 통한 상호작용이다. TCA (tricyclic antidepressant, 삼환계항우울제)가 클로니딘(clonidine)이 중추신경계로 흡수되는 것을 차단하여 항압효과를 막는 것이 그 일례이다. 마지막은 체액 혹은 전해질의 변화를 통한 상호작용이다. 리듐(lithium)과 티아지드(thiazide)계의 이뇨제를 병용하는 경우, 티아지드계의 이뇨제는 신장에서 리듐의 청소율을 낮추어 리듐 독성에 이르게 할 수도 있다(의약품안전국, 2011). 약물상호작용 연구에 있어 일반적으로는 개발 중인 신약, 허가 의약품, 병용 투여약물 등 모든 관점에서
심각한 부작용이나 약효의 감소로 인한 치료의 실패가 우려되는 경우를 병용 금기로 정의하고 있다(대한약사회, 2004).
(B) 약물상호작용의 관련 요인 및 위험
약물상호작용의 관련요인으로는 환자와 관련된 요인과 약물과 관련된 요인으로 구분할 수 있다. 환자와 관련된 약물상호작용 요인으로는 환자의 연령, 성별, 인종, 동반질환, 약물 대사에 영향을 줄 수 있는 현 진단 및 증상, 그리고 환자가 방문하는 처방의의 숫자 등이 있다. 이 중에서도, 약물상호작용을 유발하는 약물 관련 요인으로는 좁은 약물 치료 범위, 한 환자에게 다 약제 사용, 그리고 지속적인 약물 처방이 있다(표 1). 환자와 관련된 위험요인으로 대표적인 예가 연령이다. 약동학적 약물상호작용의 양상과 임상 결과는 연령 의존적일 수도 있다. 일반적으로 65 세 혹은 75 세 이상의 고령 환자에게서 약물부작용으로 인한 입원의 위험이 높은 것으로 보고되고 있다(Tulner LR, 2008; Olivier et al., 2009). 고령 환자인 경우 동반 질환의 수와 통증 부위가 많고, 이와 관련하여 투여하는 약물의 개수와 빈도가 증가한다. 이와 더불어 약물상호작용 노출 위험이 함께 증가하기 때문인 것으로 보인다. 뿐만 아니라, 신장 및 간 기능의 저하 등으로 인해 다른 연령대의 대상자 보다 약물대사에 취약하기 때문에 처방 가능한 약물의 범위가 감소하여 복용하는 약물들 간의 약물상호작용 위험을 증가시킬 수 있는 것으로도 알려져 있다(Olivier et al., 2009). 뿐만 아니라 신생아의 경우 간과 신장기능이 미성숙하여 간에서의 약물대사와 신장 배설이 줄어든다고 알려져 있다. 결국 약물상호작용 관련 요인을 파악하기 위한 연구의 대상자가 특히 고령환자의 경우 연령과 관련된 약동학, 약력학, 노쇠함, 개인간의 편차, 항상성 메커니즘의 저하, 그리고기존의 많은 연구들에서 보고한 바와 같이, 다수의 약물 사용(multiple-drug use)은 약물상호작용에 있어 큰 위험요인 중의 하나이다(G.I. Kohler, 2000; Vonbach et al., 2008; Moura et al., 2009; Olivier et al., 2009; Pratt et al., 2010). 약물상호작용의 위험을 유발하는 처방 약물 수는 연구마다 차이가 있지만(5~7 개 이상), 공통적으로 처방 약물이 많을 수록 약물상호작용의 위험이 증가하는 것으로 보고되고 있다(Cruciol-Souza and Thomson, 2006; Leendertse et al., 2008).
Table 1. Factors related with drug-drug interaction
Factors related to drugs Factors related to patients Narrow therapeutic range
Low bioavailability Drug formulation
Stereochemical and physiochemical properties
Drug potency
Steep dose-response curve
Treatment duration (acute or chronic administration)
Dosage (higher dosage increases the chance of drug interaction)
Treatment timing and method (concurrent or staggered administration)
Administration routes
Baseline blood levels of drugs and its therapeutic range
Extent of drug disposition and rate of drug metabolism
Protein binding Volume of distribution
Body weight and body mass index Amount and activity of specific drug metabolizing enzyme in organs (due to genetic polymorphism)
Interindividual variability of
pharmacokinetics and pharmacological responses of drug
Gender Age Ethnicity Diet
Underlying disease states and their severity Dysfunction or disease of drug
metabolizing organs (e.g. kidney, liver) Polypharmacy
Factors which were known as cause of drug-drug interaction are classified as factors related to drugs and patients, from The contraindication of co-medication drugs and drug utilization review (박지영, 2012).
환자가 중증도 높은 질환을 가지고 있거나 동반질환의 수가 많은 경우, 종종 처방 약물의 증가를 유발하게 된다. 이는 결국 다수의 동반질환이나 중증도 높은 질환은 약물상호작용의 위험을 높이게 된다(Van den Eynde et al., 2014). 뿐만 아니라, 직, 간접적으로 신기능이나 간 기능이 저하된 환자의 경우 이러한 증상이 약물 대사에 직접적으로 영향을 미치거나 제약을 받기 때문에, 환자의 임상상태 역시 약물상호작용의 관련요인으로 보고되고 있다(Leendertse et al., 2008). 기존 약물상호작용 연구 결과에 따르면, 단순히 다 약제의 처방 뿐 아니라 약제의 종류 또한 약물상호작용 위험에 관련이 있는 것으로 보고되고 있는데, 대표적으로 항암제의 처방을 들 수 있다(McLeod, 1998; Yap et al., 2008; Yap et al., 2011). 항암치료에 있어 환자의 효소, 대사 산물, 그리고 항암제들 간의 역할을 이해하는 것이 매우 중요하다. 항암 치료 과정에서 때때로 약동학적 기전에 의해 약물 상호작용으로 유발되는 독성(toxicity)을 암 세포 괴멸에 활용하기도 하고, 두 약물의 조합이 정상 세포에 예상되는 독성을 감소시키는 역할을 하기도 한다. 표 2 에서는 질병의 치료를 위해 처방되는 여러 약제들과 항암제 사이의 약물상호작용 사례들에 대한 예시를 확인할 수 있다(Scripture and Figg, 2006).
Table 2. Examples of drug-drug interactions in oncology
Class of medication that
interacts with chemotherapy Examples of interactions
Antacids Antacids that contain aluminum and magnesium can increase the bioavailability of capecitabine
Antibiotics Penicillins block the elimination of MTX through renal tubular secretion, which results in elevated MTX levels Anticoagulants Altered coagulation has been reported in patients who have
taken warfarin concurrently with capecitabine
Anticonvulsants Carbamazepine has been reported to increase systemic clearance of teniposide
Anti-emetics
Co-administration of ondansetron with cisplatic and cyclophosphamide can result in a decrease in systemic exposure to both cisplatin and cyclophosphamide
Antifungal agents
Ketoconazole inhibits the metabolism of irinotecan, which leads to an increase in exposure to SN-38 (the active metabolite of irinotecan)
Anti-retroviral agents
Co-administration of delvaridine and sequinavir with paclitaxel has resulted in severe paclitaxel toxicity, which is possibly caused by CYP3A inhibition
Corticosteroids Corticosteroids decrease the anti-tumor efficacy of aldesleukin
Herbal supplements St John’s wort decrease the plasma concentration of imatinib and SN-38 (the active metabolite of irinotecan)
NSAIDs NSAIDs block the elimination of MTX through renal tubular secretion, which results in elevated MTX levels CYP3A, cytochrome P450 subfamily 3A; MTX, methotrexate; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory agents (Scripture and Figg, 2006)
약물상호작용은 종종 환자에게 치명적인 위험을 초래하거나, 이를 치료하기 위한 의료이용의 증가 등으로 인한 의료비용의 상승을 유발하기도 한다. 미국의 경우 55 세 이상 성인의 약 4%가 주요한 약물상호작용의 위험에 노출되어 있으며, 입원 환자의 2.8%, 응급실 내원 환자의 0.2%가 약물상호작용으로 인한 입원으로 보고되고 있다(Jankel and Fitterman, 1993; Becker et al., 2007; Qato et al., 2008). 또한, 입원 시 환자의 51.4%, 퇴원 시 환자의 63.2%에서 잠재적 약물상호작용(potential drug-drug interaction)을 가지는 것으로 보고되기도 한다(Fokter et al., 2010). 내과계 입원 환자를 대상으로 한 연구에서는 내원 기간 중에 처방 받는 약물의 9.1~13.7%에서 심각하거나(major) 중등도(moderate) 수준의 잠재적인 약물상호작용 위험이 관찰되기도 하였다(Vonbach et al., 2008). 약물상호작용은 약물부작용(adverse drug reactions, ADRs)을 유발하는 매우 중요한 요인 중 하나로도 잘 알려져 있다. 약물부작용의 하위 개념으로 분류되기도 하는 약물상호작용은 전체 약물부작용의 3~5%를 차지하고 있으며, 때때로 약물상호작용 자체로 환자에게 치명적일 수 있다고 보고된 바 있다(Patel et al., 2014). 이 외에도, 약물상호작용으로 인한 약물부작용은 입원환자의 재원기간을 연장시키고, 유병률 및 사망률을 증가시키며, 연간 백만 달러의 의료비용을 증가시키기도 하는 것으로 보고되기도 하였다(Lubinga and Uwiduhaye, 2011).
2. 약물상호작용 약 처방 검토
(A) 약물적정성평가
약물적정성평가(Drug Utilization Review, DUR)는 의약품의 처방 혹은 조제 시 의약품의 안전 사용과 관련하여 병용, 어린이, 노인 혹은 임산부에서 주의해야 하는 약물 등에 대한 정보를 실시간 제공하여 부적절한 약물사용을 사전에 점검하여 의사 및 약사에게 안전한 투약 및 복약 정보를 제공하는 시스템이다(한국의약품안전관리원). 약물적정성평가의 개념이 국내에 소개된 것은 1980 년대 말 이지만, 국내 병원에 실직적으로 적용하게 된 것은 2010 년 10 월 국민건강보험심사평가원(이하 심평원)에서 의약품처방조제지원시스템을 구축하고 운영하기 시작하면서부터였다. 현재 약물적정성평가를 위한 의약품처방조제지원시스템에서 제공하는 처방 분류기준에는 병용금기, 연령금기, 임부금기 뿐 아니라, 치료군 중복 처방, 약물-질병 금기, 약물상호작용, 부정확한 약물 용량, 부정확한 기간, 약물-알러지 상호작용, 임상적 과오사용 등도 포함된다. 약물적정성평가의 기능 및 기대효과로는 약물상호작용 검토, 용량적정성 검토, 약물에 대한 사용적정성 검토, 중복약물의 투여 검토, 그리고 복약지도사항 등을 검토하는 것이다. 병원에서 이들 중 금기 약물을 처방하는 경우, 처방의는 심평원으로 금기 약물 처방에 대해 임상적 처방 사유를 제시하여야 한다. 심평원에서는 금기처방을 포함한 모든 약물 처방에 대해 적절성 평가를 위한 심의를 진행하게 되며, 타당한 사유가 없는 경우 처방/조제료에 해당하는 의료보험의 지급을 제한하는 정책을 펼치고 있다. 이
조합을 의미한다. 식품의약품안전처에서는 의약품 병용금기 성분 등의 지정에 관한 규정에 의거하여 병용금기, 특정연령대 금기 성분 등의 적용범위를 규정하여 고시하고 있다(식품의약품안전처, 2014). 약물적정성평가의 업무 흐름은 다음과 같다. 처방전이 접수되면, 환자의 약력, 병력, 알레르기 등을 확인하고, 처방전 검토 단계에서 프로그램의 경고 메시지 발생 혹은 육안 검토를 통해 약물적정성평가 대상 항목의 검토가 이루어진다. 문제점을 발견하게 되면, 처방의사에게 문의하여 문제 내역에 대하여 학술적으로 타당한 근거를 확보하거나 대안 설명을 요구하게 된다. 처방변경이 가능한 경우 변경된 처방에 대하여 위와 같이 재 검토 과정을 거치게 되지만, 처방이 불가능하다고 주장하는 경우 처방전에 해당 사실을 기록하고, 약제비 청구명세서에 약사확인 구분, 확인일시, 확인자, 확인 내용 등을 기재한다. 복약지도를 할 때, 처방 약물에 대해 부작용의 가능성과 그러한 위험성이 있음에도 불구하고 이 약을 사용하여야 하는 이유, 부작용의 증상과 대처 방법에 대해 상세하게 설명한다(그림 1).
그 중에서도 보건복지부가 고시한 병용금기는 미국에서 약물적정성평가 기준으로 사용하고 있는 약학정보원인 First DataBank, Inc 의 약물상호작용 1 등급(절대 병용금기)에 해당하는 약물 조합을 기반으로 하여 식품의약품안전처의 허가 사항과 일치하는 것을 선별하였다. 병용금기 고시는 고시되는 성분을 함유한 경구제제와 주사제제 등 전신 작용을 나타내는 약제에 한하며, 고시된 성분명 1 개에 2 개 이상의 성분이 기재된 경우를 제외하고는 단일제에 한해 적용된다. 국민건강보험심사평가원에서 공고한 병용금기 의약품에 대한 처방조제 지침에서 병용금기 처방이 발생한 경우 약사는 의사에게 금기 처방의 학술적으로 타당한 근거를 제시하여야 하며, 동시에 대처 방안도 제시할 수 있어야 한다고 명시하고 있다. 이러한 과정이 없이 고시된 금기 사항이라는 이유만으로 처방 변경을 요구하게 된다면, 반복되는 처방오류에 대한 불신을 유발하게 된다(심평원, 2004).
(B) 임상의사결정지원시스템
임상의사결정지원시스템(Clinical Decision Support System, CDSS)은 환자에게 진단을 내리거나, 약물을 처방하는 등 치료행위에 있어 의료진의 의사결정을 지원하는 시스템으로써(Garg et al., 2005), 시스템으로부터 의료진과 환자에게 개별 환자의 정보, 정제된 지식이 적절한 시간에 제공되어 결과적으로 의료 제공과 건강 증진을 증대시키고자 하는 목적을 가진다(Berner, 2009). 임상의사결정지원시스템은 복잡 다양한 임상 상황에서 잠재적인 의료과오를 줄이고, 진료의 질을 증진시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있으므로(Osheroff et al., 2007), 결국 환자 안전과 의료진을 동시에 보호할 수 있는 안전 장치에 해당한다고 볼 수 있다. 전자의무기록의 도입 이후부터 의료정보 기술을 서서히 발전을 해 왔으며, 이와 함께 임상의사결정지원시스템의 사용 또한 증가되어 왔다(Nebeker et al., 2005; Linder et al., 2007; Stead, 2009).
임상의사결정지원시스템은 시기별, 기능별 여러 종류로 구분할 수 있다. 초기 임상의사결정지원시스템은 전문가인 임상의사가 환자를 진료하면서 내리는 판단을 컴퓨터를 이용하여 일정 규칙을 프로그래밍하여 개발한 것이다(Miller, 1994). 이러한 임상의사결정지원은 임상의사에게 잠재적 문제에 대해 경고를 제공하거나, 대안으로 적용할 수 있는 방법을 제공하는 형태를 가진다. 임상의사결정지원시스템의 성장에 대한 보고에 따르면, 임상의사결정지원시스템은 임상 시나리오에서 입력되는 일련의 임상 데이터를 분석하여 특이한 패턴이나 잠재적인 유해반응을 찾아내고, 그 상황을 개선시키기
포괄하는 것이어야 한다고 기술하고 있다(Teich and Wrinn, 2000). 기능적 측면에서 임상의사결정지원시스템은 크게 피드백(feedback), 자료구성(data organization), 예방적 정보(proactive information), 지능적 액션(intelligent actions), 그리고 의사소통(communication)으로 구분할 수 있다. 논리적 측면에서는 대안적 치료 경고(substitute therapy alerts), 약물군 체크(drug family checking), 구조적 입력(structured entry), 결과로 인한 행위(consequent actions), 변수 확인(parameter checking), 불필요한 사용 확인(redundant utilization checking), 관련 자료 제공(relevant information display), 시간 정보 확인(time-based checks), 서식과 처방세트(template and order sets), 프로필 게시와 분석(profile display and analysis), 규칙 기반의 사건 감지(rule-based event detection), 그리고 전체 데이터 경향(aggregate data trending)으로 구성되어 있다(Teich and Wrinn, 2000).
임상의사결정지원시스템의 일반적인 특성은 진단의 임상적 특성, 약물상호작용, 치료의 가이드라인 등 지식기반을 제공하도록 설계되고, 이를 환자 특이적인 정보와 결합시키고, 이를 의료진과 의사소통을 제공하는 것이라고 볼 수 있다(Berner, 2009). 임상의사결정지원시스템은 인터넷 기반, 개인 컴퓨터, 네트워크로 연결된 전자의무기록 시스템 혹은 스마트 기기 등 다양한 플랫폼에 적용될 수 있을 뿐 아니라, 다양한 컴퓨팅 기술을 사용하여 개발할 수 있다. 임상의사결정지원시스템은 다양한 영역을 고려하여 목적에 맞추어서 개발되게 된다. 일차적으로는, 전반적인 치료 효율 증대, 질병의 조기 진단, 정확한 진단의 보조 역할, 프로토콜 기반의 치료 제공, 환자에게 잠재적으로 위험할 수 있는 이벤트의 예방 등의 목적을 정한다. 그 다음으로는 누구에게
임상의사결정지원시스템의 용도는 진단의 정확성을 보장받기 위한 용도, 예방 가능한 질환에 대해 시기 적절한 예방, 혹은 약물부작용을 예방 등 임상적 필요와 맞아떨어지는 것이다. 목적에 따른 임상의사결정지원시스템의 중재에 대한 예시는 표 3 에서 확인할 수 있다(Berner, 2009).
Table 3. Examples of CDS interventions by target area of care (Berner, 2009) Target area of care Example
Preventive care Immunization, screening, disease management guidelines for secondary prevention
Diagnosis Suggestions for possible diagnoses that match a patient's signs and symptoms
Planning or implementing treatment
Treatment guidelines for specific diagnoses, drug dosage recommendations, alerts for drug-drug interactions
Follow up management Corollary orders, reminders for drug adverse event monitoring
Hospital, provider efficiency Care plans to minimize length of stay, order sets Cost reductions and improved
임상의사결정지원시스템에서 누구의 의사결정을 지원할 것인지, 어떤 정보를 제공할 것인지, 그리고 사용자에게 어떻게 전달할 것인지 와 같이 사용자에게 메시지를 전달하는 방법은 시스템 도입을 결정하는 데 주요한 요건이 될 수 있다. 시스템 정보 제공의 적절한 시기의 문제에 있어 효율적인 서비스 제공 시간과 함께 제공되는 시스템 정보의 질과 그에 대한 근거 제공여부가 임상의사결정지원시스템의 가치를 결정할 수 있는 요인이다. 이와 관련하여 Osheroff (2007)는 임상의사결정지원시스템의 5 원칙을 다음과 같이 기술하였다. 올바른 정보(right information)를 올바른 사람(right person)에게 올바른 형식(right format)으로 올바른 경로(right channel)를 통해 정확한 시간(right time)에 제공해야 한다(Osheroff et al., 2007). 이는 좋은 임상의사결정지원시스템은 내용, 대상자, 방법, 시기 등을 모두 고려하여 필요한 정보를 제공해야 한다는 의미로 해석할 수 있다. 임상의사결정지원시스템에 대한 수많은 연구가 수행되어 왔으며, 우선 치료과정과 환자 치료의 결과 측면에서 볼 때, 임상의사결정지원시스템에 대한 여러 개의 무작위 임상 시험연구의 메타 분석을 수행한 여러 연구에서 임상의사결정지원 시스템이 진료 질 향상의 잠재성을 가지고 있음을 확인하였다(Johnston et al., 1994; Shea et al., 1996; Hunt et al., 1998; Shojania et al., 2001; Ramnarayan et al., 2003)). 일부 연구에서 투약 오류를 예방하는 기능에 대해 긍정적인 결과를 보이기는 하지만, 대부분의 경우 연구의 결과는 긍정적이거나 부정적인 결과가 혼재되어 있었다. 그러나 환자 치료의 결과와 관련하여 심부정맥혈전증이나 일부 잘 설계된 당뇨환자를 위한 시스템의 경우
이와 같이 여러 기능을 가지는 임상의사결정지원시스템이 있지만, 그 중에서도 약물 처방에 대한 임상의사결정지원시스템의 중재는 처방 시점, 즉 처방의가 시스템에 처방약물을 입력하는 순간에 이루어 진다. 처방 시점에 발생하는 오류가 약물부작용 발생의 대부분을 차지하기 때문이다. 약물 처방 시점에서 연령, 임신여부, 혹은 알레르기 등과 같은 환자의 임상 상태 또는 처방 약물의 적응증 등을 비교하여 정보를 제공하거나, 상호작용을 유발하는 약물을 처방하는 경우 경고를 제공하고 상호작용의 기전이나 부작용 등에 대한 정보를 제공하는 기능을 가진다(Medicine, 1999). 컴퓨터 기술의 발전과 함께 임상의사결정지원시스템도 진화하고 있으며, 단순히 처방 약물을 비교하여 경고나 정보를 제공하는 기능을 제공하는 데 그치지 않고, 보다 상세한 환자의 임상정보 즉, 임상검사 수치, 신장이나 간 기능, 약물대사에 영향을 줄 수 있는 유전적 특성 등의 정보와 결합하여 보다 개인화된 맞춤형 임상의사결정을 지원하기 위한 연구도 이루어지고 있다(Kawamoto et al., 2009).
(C) 약물상호작용에 대한 기존 연구 현황 및 한계점
약물상호작용 처방의 감소는 약 처방 오류 감소를 통한 환자의 안전을 도모할 수 있을 뿐 아니라, 약물상호작용으로 인한 이차적인 경제적, 사회적 손실을 예방할 수 있으므로 약물상호작용을 줄이기 위한 다양한 연구들이 수행되어 오고 있다. 이 중에서도 우선적으로 약물상호작용 발생 위험 요인에 대한 연구를 살펴보면 다음과 같다. Everitt 외(1986)와 Bates (1998)은 환자의 연령이 많을수록 동반질환에 의한 처방 약물의 수가 많아질 수 있고, 따라서 약물상호작용 발생의 위험이 높아진다고 보고하였다(Everitt and Avorn, 1986; Bates, 1998). 이 외에도 환자의 나이와 처방 약물수가 약물상호작용의 위험 요인이 되는 것은 여러 연구에서도 보고해 왔었다 (Reidenberg, 1982; Lamy, 1986; Zhan et al., 2005). 또한, Zhan 외(2005)는 약물상호작용의 위험 집단인 노인 인구에서의 약물상호작용 특성에 대해서 특정 처방과 진단간의 약물-질병상호작용(drug-disease interaction)에 대한 연구에서 와파린(warfarin) 처방, 양성전립선비대증 진단 등이 약물상호작용을 포함한 부적절 처방의 위험이 높다고 보고하였다(Zhan et al., 2005). 병원 방문과 약 처방 특성과 관련하여 입원 및 외래 방문환자를 대상으로 한 연구에서는, 입원 기간 동안 집중적으로 약 처방이 발생하는 입원환자의 약물상호작용 위험이 높은 것으로 보고되고 있다(Glintborg et al., 2005). 기존의 약물상호작용 관련 연구는 진료과, 특정 병동, 혹은 일부 약물 처방이나 진단을 가지는 소규모의 정의된 환자를 대상으로 한 관찰연구가 주로 수행되어 왔다(Goldberg et al., 1996; Juurlink et al., 2003; Glintborg et al., 2005). 이러한 연구들은 중환자실 입원이나 노인 환자 등과 같이 약물상호작용 발생 위험이분석하였다. 뿐만 아니라, Guedon-Moreau 등은 2004 년 오백만 건 이상의 처방전을 분석하여 지역사회나 외래 환자에 있어서 약물상호작용이나 이를 유발할 수 있는 병용금기 처방 등에 대해 발표 하기도 하였다(Guedon-Moreau et al., 2004). 이 연구결과에서는 전체 처방의 0.26%에서 병용 금기 혹은 병용 금기로 의심되는 처방을 확인하였고, dopaminergic antiparkinsonians, neuroleptic agents, migraine treatments, prokinetic drugs, antibacterial drugs, antifungals, antiarrhythmics, beta-blockers and analgesics 등 병용금기의 다빈도 처방에 대해 9 가지 카테고리로 분류하기도 하였다. 또한 Glintborg 등(2005)의 연구에서는 퇴원 후 환자의 1 주일 동안 투약 내역을 설문 조사하여 22.1%에서 잠재적 약물상호작용의 위험을 가지는 것으로 보고하였다(Glintborg et al., 2005). 대부분의 기존 약물상호작용 위험 연구에서 약물상호작용을 측정하는 방법으로 병원정보시스템의 처방 정보나 임상의사결정지원시스템에서 발생하는 약물상호작용 경고 로그 정보를 이용하고 있다. 연구에 따라 차이는 있지만, 실제 임상에서 임상의사결정지원시스템에서 제공되는 약물상호작용 경고의 수용도는 4~65%에 불과한 것으로 보고되고 있다(Taylor and Tamblyn, 2004; Resetar et al., 2005; Mille et al., 2008; van der Sijs et al., 2009). 대부분의 임상의사결정지원시스템은 약물의 종류에 따른 규칙기반(Rule-based)의 경고 발생 시스템이 적용되고 있으며, 상업적으로 개발된 시스템의 임상적 유용성을 확인하기 위하여 적용 연구가 수행되기도 하였다(Resetar et al., 2005). 이러한 실험에서 사용된 시스템은 주로 악물-약물 상호작용을 포함한 악물-알러지
위험요인에 대해서도 보고하고 있는데, 공통적으로 환자당 평균 처방 약물의 개수, 재원기간, 성별, 나이와 더불어 항암치료, 수술, 중환자실 입원 등의 임상적 이벤트를 주요 변수로 고려하여 분석을 수행하였다(Taylor and Tamblyn, 2004; Riechelmann et al., 2005; van der Sijs et al., 2009).
처방의를 대상으로 약물상호작용 경고관련 행태 조사 연구에서 이들이 경고를 무시하는 대표적인 이유는 임상적으로 부적절한 경고와 과도한 경고로 인한 경고피로, 그리고 경고 피로로 인한 경고의 습관적 무시를 보고하였다(Ahearn and Kerr, 2003; Weingart et al., 2003; Taylor and Tamblyn, 2004; van der Sijs et al., 2006; Isaac et al., 2009). 처방의가 처방시스템을 이용할 때, 발생하는 약물상호작용을 포함한 약물안전성 경고를 무시하는 이유를 분석한 결과 해당 경고가 처방 당시 환자의 상태 등 임상상황을 반영하지 못하거나, 반복적으로 부적절한 경고를 발생시키거나, 혹은 중요하지 않으면서 과도하게 발생한다고 느끼는 경우이다. 임상적으로 의미 없다고 여겨지는 경고가 반복되게 되면, 이는 경고 피로를 유발하게 되고, 발생하는 경고가 무의미한 것 혹은 중요하지 않은 것으로 학습되어 습관적으로 경고를 무시하게 된다. 이는 수 많은 경고 중에 포함되어 있는 임상적으로 매우 치명적이거나 유용한 경고를 함께 무시하게 되는 상황을 유발하게 된다. 이러한 것을 경고 피로로 인한 경고 무시라고 하며, 임상의사결정지원시스템의 효과를 떨어뜨릴 뿐 아니라 시스템의 효용성 자체를 제고하게 만드는 요인이 된다. 기존의 연구 결과로부터 밝혀진 약물상호작용의 위험 혹은 관련 요인은 이러한 개인화된 맞춤형 임상의사결정의 규칙을 지원할 수 있는 기초 자료가 될
약물상호작용의 위험요인들을 발굴한 기존의 연구는 개별적으로 제한적인 임상 환경에서 수행되어, 동일 기관의 내원 부서에 따른 위험을 판단하기는 어렵다. 실제로 임상에서는 응급실, 일반 병동, 중환자실, 외래 등과 같이 내원 부서에 따라 약물처방의 패턴, 처방 약물의 종류, 환자의 중증도, 환자 상태의 긴박성에 차이를 보인다. 따라서, 약물상호작용의 위험을 연구함에 있어 환경의 차이를 고려할 필요가 있으며, 동일한 기관 내에서 내원 구분을 함께 통제할 필요가 있다. 또한, 임상의사결정지원시스템에서 제공되는 정보 즉, 경고의 많은 부분이 임상적으로 부적절하다는 것은, 경고를 발생시키는 경고규칙과 처방 상황을 분석할 필요가 있어 보인다. 수 많은 임상의사결정지원시스템에 대한 연구가 발표되었음에도 불구하고 임상적으로 유용한 임상의사결정지원시스템이 적용되기 위해서는 여전히 다음과 같은 한계점을 가진다. Randomized controlled trials (RCT) 연구가 거의 수행되지 않아서 기존의 임상의사결정지원시스템 효과를 비교하기가 어렵다. 대부분의 시스템 효과 연구에서는 시스템 구조나 결과보다는 치료과정에서 시스템의 효과를 분석하거나 의료진의 의사결정에 초점을 맞추어 왔다. 진단 프로그램은 제한적인 임상환경에서만 동작을 하였고, 현재까지의 연구결과들은 특정 종류의 시스템이나 특정 상황에서의 효과를 보고하였다.
B. 연구의 목적
본 연구의 목적은 병원정보시스템의 대규모 전자의무기록 자료를 이용하여 약물상호작용의 위험요인을 발굴하고, 임상의사결정지원시스템에 대한 의료진의 반응을 분석하여, 결과적으로 시스템의 수용성을 높이기 위한 기초 정보를 제공하는 것이다. 이를 달성하기 위한 구체적인 세부 목적은 다음과 같다. 첫째, 전자의무기록에서 약물상호작용 경고 및 경고무시 현황을 파악한다. 둘째, 약물상호작용 사례를 분석하여 위험요인을 추출하고, 내원 구분에 따른 약물상호작용 위험의 차이를 분석한다. 셋째, 내원 부서에 따른 약물상호작용 경고 호발 약물 처방을 확인한다. 넷째, 내원 부서에 따른 약물상호작용 경고의 무시 처방과 사유를 분석한다.Ⅱ. 연구대상 및 방법
A. 내원 부서에 따른 약물상호작용 경고 발생 위험 분석
1. 연구기관 및 연구 대상자 선정
본 연구는 일 개 대학병원의 전자의무기록(EHR, electronic health record) 자료를 이용하여 수행하는 후향적 코호트 연구로써, 대상의료기관은 경기도 수원에 위치한 대학병원으로, 응급실을 포함한 병동에 1,099 개의 병상이 있으며, 22 개의 수술실을 보유하고 있다. 2013 년 12 월을 기준으로 연 평균 44,000 여 건의 입원이 이루어 지고 있으며, 일 평균 약 3,500 건의 외래 방문과 일 평균 250 여건의 응급실 내원이 발생한다. 해당 의료기관은 1994 년 개원 이래로 전자처방전달시스템(Computerized physician order entry, CPOE)를 도입하였으며, 2010 년 3 월부터 통합된 전자의무기록 시스템을 적용하고 있다. 본 연구의 대상자는 2009 년 9 월 1 일부터 2013 년 3 월 31 일까지의 모든 내원 환자 중 약 처방 시점에 임상의사결정지원 시스템에서 내원 부서 별 약물상호작용 경고가 최초로 발생한 환자를 대상으로 한다. 약물상호작용 경고 발생의 위험을 비교를 위해 한 환자가 동일한 내원 부서에서 여러 번의 약물상호작용 경고가 발생한 경우 최초 발생을 기준으로 대상자를 선정하고, 서로 다른 내원 부서에서의 첫 경고 발생은 분석에 포함된다(그림 2).
구체적인 연구 대상자 선정 기준은 다음과 같다. 1) 연구 기간 동안 해당 의료기관의 응급실, 일반병동, 중환자실 중 어느 한 부서에 첫 내원한 환자 (입원 환자의 경우 환자의 입, 퇴원 일이 관찰기간 내에 포함되어 있는 경우를 의미한다.) 2) 연구 기간 동안 경구 혹은 주사약 처방을 받은 환자 3) 19 세 이상의 성인 환자 4) 365 일 이상 입원한 장기 입원하지 않은 환자 구체적인 연구 대상자 제외 기준은 다음과 같다. 1) 외래 방문, 건강검진 및 통원 수술실 내원 환자 2) 연구 기간 동안 안약, 도포약, 및 희석을 위한 수액제제 이외의 처방은 받지 않은 환자 3) 전자의무기록에서 환자정보가 누락된 환자
Fig. 2. Study design and definition of events. This is a retrospective cohort study with
incident user design. All adult patients who admitted to the subject hospital during study period (September 1, 2009 – March 31, 2013) were enrolled at this study. If a patient had multiply admitted to the hospital during the study period, then only the first admission to each department was selected. Alert event was defined as the incident (new) occurrence of alert on the contraindicated co-prescription during hospitalization. Observation period was defined as the period from the admission to the first alert occurrence or to discharge. ED, emergency department; GW, general ward; ICU, intensive care unit.
2. 용어 및 변수의 개념 및 정의
(A) 내원 부서의 구분
내원 부서는 환자가 의료기관에 방문할 경우, 진료의 목적에 따라 구분하는 의료기관 내의 진료부서를 의미한다. 이를 구분하는 방법은 병원 방문의 목적에 따라 진료부서와 응급실, 건강검진 및 외래로 분류하기도 하고, 전문 진료 과의 구분을 따라 소아과, 외과, 산부인과 등으로 구분하기도 한다. 본 연구에서는 임 상적 특성에 따른 약물상호작용의 위험을 분석하고자 응급실, 일반병동, 중환자 실로 내원 부서를 분류하였다. 추가적으로, 내과 계열의 경우 외과 계열의 진료 부서와 비교했을 때, 약물 치료가 보다 중점적으로 수행되는 바, 일반병동을 다 시 내과와 외과 계열로 세부 분류하여 분석을 수행하였다. 전체 내원 구분은 전자의무기록의 환자 내원 기록 중 내원한 당시 환자가 물리적으로 위치한 병동을 기준으로 구분하였다. 응급실에 내원한 환자의 경우 병동이 ER로 기록되어 있었고, 그 밖의 일반병동과 중환자실은 해당 병동의 코 드로 전자의무기록에 저장되어 있는 자료를 확인하여 분류하였다. 일반 병동의 세부 구분을 위하여, 전자의무기록의 환자 진료과를 분류하여 내, 외과 계열과 기타 구분되지 않는 진료과로 분류 하였다(표 4, 표 5).Table 4. Admission departments in electronic health record of the subject hospital
Admission department Ward-code recorded in the table of electronic health record Emergency department ER
General ward 042W, 052W, 061W, 071W, 081W, 082W, 091S, 091W, 092W, 101W, 102W, 103W, 111W, 112W, 121W, 131W, 132W, E41W Intensive care unit 3CCU, 5ICU, 5NCU, EICU, ICUA, ICUB
The code system of ward is generated with floor number of hospital and ‘W’ character which is meaning ward. ER, emergency room; CCU, coronary care unit; NCU, neurology care unit; EICU, emergency-ICU
Table 5. Internal medicine, surgery department, and other category of medical
departments used in the analysis
Medical department category
Medical department in the table of electronic health record Internal medicine
department
ALMD (allergy and clinical immunology department), CAMD (cardiology department), DERM (dermatology department), EDMD (endocrinology & metabolism department), ERMD (emergency medicine department), FM (family practice & community health department), GIMD (gastroenterology department), HOMD (hematology-oncology department), IDMD (infectious disease department), INMD (internal medicine department), NEMD (nephrology department), NEUR (neurology department), NM (nuclear medicine department), PED (pediatrics & adolescent medicine department), PIMD (pulmonary & critical care medicine), PSY (psychiatry & behavioral sciences department), RHMD (rheumatology department)
Surgery department BRCL (Breast cancer center), CS (thoracic & cardiovascular surgery department), DENT (dentistry department), ENT
(otolaryngology department), GS (surgery department), LTC (liver center), NS (neurosurgery department), OBGY (obstetrics & gynecology department), OPTH (ophthalmology department), OS (orthopedic surgery department), PS (plastic surgery department), TS (trauma surgery department), URO (urology department) Others ANES (anesthesiology & pain medicine department), CARE (osteoarthritis specialized center), GENE (genetics clinic), TR (radiology department)
There were total 33 of medical departments in the subject hospital. The medical department is consisted with 16 internal medicine departments, 13 surgery departments, and other four departments not identified into internal medicine or surgery department.
입원 환자는 일반적으로 응급 및 외래 진료 후 담당의사로부터 입원 결정 을 받아 병원에서 1박 이상 머무르며 치료를 받는 환자를 말한다. 본 연구에서는 전자의무기록의 입원기록 자료를 사용하여 일반병동 혹은 중환자실에 입원 등록 이 되어 있는 환자로 정의한다. 응급 환자는 응급실을 방문하여 진료를 받은 환 자를 말하며, 본 연구에서는 전자의무기록의 입원기록 자료에서 응급실 내원으로 기록된 환자로 정의한다. 응급실 입원환자는 진료 후 24시간 이내 응급실에서 퇴 실하여 집으로 퇴원하거나 병동이나 중환자실로 입원, 혹은 수술실 이후 입원 등 으로 내원 상태가 변하게 된다.
(B) 약물상호작용 경고 및 경고 발생률
약물 처방 시, 전자의무기록의 임상의사결정지원시스템에서는 이전 처방을 포함한 환자의 처방 내역을 검토하여, 약물상호작용 규칙에 해당하는 약물이 처 방된 경우 약물상호작용 정보를 제공하거나 시스템에서 처방주의 경고를 발생시 킨다. 본 연구 대상병원에서는 식품의약품안전처에서 매년 고시하는 약물병용금 기 목록을 기준으로 하여, 이에 해당하는 약물 처방을 하는 경우 경고를 발생시 키는 규칙을 적용하고 있다. 본 연구에서 분석 시점에서 확인된 약물병용금기경 고규칙의 목록은 전체 470건 이었다(Appendix 1). 연구대상 기관에서 병용금기 규 칙으로 처방 약물을 검토하는 기간은 현 약물처방 시점을 포함하여 과거 24 시 간 이내 이다. 고시되는 병용금기처방 정보에는 잠재적인 약물상호작용, 약물상 호작용으로 인한 부작용, 약물상호작용 기전, 약물상호작용의 중증도와 함께 참 조자료 정보가 포함되어 있다. 약물 처방 시점에서 경고가 발생하게 되면, 처방 의는 처방화면에서 해당 상세설명을 확인할 수 있고, 이를 바탕으로 환자의 임상 적 상태를 고려하여 처방을 지속할 것인지, 처방을 수정할 것인지 판단을 하게 된다. 처방을 지속하고자 하는 경우, 경고가 뜬 처방 화면에서 병용금기 약물 처 방 사유를 입력하고, 처방을 완료할 수 있다(그림 3).Fig. 3. Pop-up alerts for drug-drug interactions. When a physician prescribes two or more
medications which are listed in rules on contraindicated prescriptions on Medication Order Screen, ‘DUR Absolute Contraindication List’ pop-up is occurred. The physician could be
연구 대상 병원의 전자의무기록 데이터베이스에 저장된 약물상호작용 경고 발생 로그 테이블에는 환자번호, 경고발생 약의 처방코드, 진료과, 처방의 번호 등이 기록되어 있다. 본 연구에서는 약물상호작용 경고 발생 로그 기록을 통해 대상자의 관찰 기간 내 약물상호작용 경고 발생 여부를 확인하였다. 약물상호작 용 위험을 분석하기 위하여, 여러 건의 경고 로그 정보 중에서 한 환자의 관찰 기간 내 첫 발생한 약물상호작용 경고를 추출하였다. 본 코호트에서는 두 가지 지표를 사용하여 약물상호작용 발생률을 산출하였다. 전체 대상자 중 약물상호작 용 경고 발생 대상자의 백분율과 인-년(person-year)의 관찰기간을 통한 발생률을 계산하였다. 약물상호작용 경고 발생 백분율 산출식은 다음과 같다.
Proportion of drug − drug interaction
= the number of incidenct alert events
the total number of admission during observation period 𝑋 100
관찰기간 동안 약물상호작용 경고 인-년 발생률 산출식은 다음과 같다.
Person − year incidence rate =the number of incidenct alert events the total person − year at risk
관찰 기간 중 대상자에게 발생한 모든 약물상호작용 경고에 대해 한 건 이상 무시한 사례가 있으면, 해당 환자는 약물상호작용 경고를 무시한 사례로 판정하였다.
(C) 의약품 분류 코드(Anatomical Therapeutic Chemical Code, ATC code)
ATC 코드는 세계보건기구(WHO) 산하 기관인 의약품 통계 방법을 위한 협력센터(WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, WHOCC)에 의해 관리되는 의약품의 분류를 위해 사용되는 코드이며, 1976 년에 처음 출판되었다(WHOCC). ATC 코드는 약물을 서로 다른 5 단계에 의해 분류하고 있으며, 각 단계별 분류 집단은 다음과 같다. 1 단계는 해부학적 주요 그룹을 1 개의 영문자로 지정하였으며 14 개의 주요 그룹은 표 6 과 같다. 2 단계는 2 개의 숫자로 구성되어 있으며, 주요 치료적 그룹을 지정한다. 3 단계는 1 개의 영문자로 구성된 치료적/약물학적 하위그룹을 지정하며, 4 단계에서는 1 개의 영문자로 구성된 화학적/치료적/약물학적 하위그룹을 지정한다. 마지막으로 5 단계에서는 2 개의 숫자로 구성된 화학물질을 지정한다. 본 연구에서는 ATC 코드의 첫 세자리, 즉, 해부학적 정보를 가진 치료적 그룹을 기준으로 처방 약물을 분류하여 분석을 수행하였다.
Table 6. Anatomical main 14 groups and the first level of ATC code
Code Contents
A Alimentary tract and metabolism B Blood and blood forming organs C Cardiovascular system
D Dermatologicals
G Genito-urinary system and sex hormones
H Systemic hormonal preparations, excluding sex hormones and insulins J Anti-infectives for systemic use
L Anti-neoplastic and immunomodulating agents M Musculo-skeletal system
N Nervous system
P Anti-parasitic products, insecticides and repellents R Respiratory system
S Sensory organs V Various
The first level of the code indicates the anatomical main group and consist of one letter. There are 14 main groups.
(D) 처방 약물 및 항암제 처방
환자의 처방 약물 특성을 확인하기 위하여, 일 평균 처방약물 수를 추출하였다. 전자의무기록 데이터베이스의 약처방 정보 테이블을 통해 환자 당 일 평균 처방 약물 수를 산출 하였으며, 이 때, 내복약과 주사약만을 계수 하였다. 단, 주사약을 계수할 때, 약제의 희석 등을 위한 수액제제는 제외하였다(표 7).Table 7. Re-hydration solutions excluded in the study
Re-hydration solutions*
Dextrose (DEX-trose)
Dextrose/Sodium chloride solution Sodium chloride
Dextrose in distilled water Normal saline
Dextran/Glucose monohydrate solution Crystalloid solution
Distilled water for Injection
*
Re-hydration solutions were drew up an ingredient-level. There were total 92 of order-codes for re-hydration solutions in the system of subject hospital. And a hydration solution has multiple order-codes by their volume or pharmaceutical company.
항암제 처방으로 인한 약물상호작용 발생위험을 통제하기 위하여 약물상호작용 경고 건 중 항암제 처방을 독립 변수로 선정 하였다. 대상 의료기관의 사용의약품을 기반으로 항암제 처방을 확인하기 위하여 약학 전문가의 도움을 받아 다음과 같은 기준으로 항암제를 분류하였으며, ATC 코드를 기준으로 하였다(Appendix 2). 1) ATC 코드 기준으로 ‘L01’코드(항종양제 약물)는 모두 포함한다. 2) ATC 코드 기준으로 ‘L02’코드(내분비치료제)는 megestrol 현탁액을 제외한다. 3) ATC 코드 기준으로 ‘L03’(면역자극제), ‘L04’코드(면역억제제)의 면역조절약제 중 항암제로 적응증이 있는 약제만 포함한다.
(E) 기저질환 및 환자 중증도
약물상호작용 발생에 있어, 환자의 기저질환 및 임상적 상태의 중증도 차이에 의한 교란변수 효과를 제외하기 위해, 환자의 기저질환을 측정하여 분석 시 적용하였다. 연구 대상병원에서는 국제질병분류코드(International Classification of Diseases version 10, ICD-10) 코드와 연계되어 사용되고 있는 한국표준질병사인분류코드 (Korean Standard Classification of Disease version 6, KCD-6)를 사용하고 있다. 본 연구에서는 ICD-10 코드 기준으로 정의되어 있는 기저 질환을 다시 KCD-4 코드로 매핑한 후, 이를 이용하여 이환 지수 (Charlson’s comorbidity index, CCI)를 산출하여 분석에 사용하였다(Sundararajan et al., 2004) (Appendix 3).
(F) 진료 부서 및 타 부서 전원여부
부서 간의 전원은 처방의사 상호간의 처방 정보 공유 부족 등의 한계로 인해 상호작용 유발약물의 처방 가능성을 높이게 되는 위험요인 중 하나이다. 본 연구에서는 전자의무기록 자료의 입, 퇴원일 정보를 기준으로 하였으며, 같은 날 부서간 이동이 있는 경우를 타 부서로 전원 된 것으로 정의하였다. 예를 들어, 응급실 퇴원 일과 병동 입원 일의 날짜가 같으면, 해당 사례는 응급실에서 병동으로 전원 된 것으로 판단하였다. 다만, 병동 퇴원일과 응급실 입원일이 같은 경우는 병동 퇴원 후 재 내원으로 간주하여, 타 부서 전원에 포함하지 않았다.3. 통계 분석
연구기간 동안 약물상호작용 경고 발생과 미 발생 집단에서의 관찰기간을 고려하여 약물상호작용 발생 위험을 산출하였다. 집단 간의 변수 비교에 있어 연속형 변수는 평균 값과 표준편차를 이용하였고, 범주형 변수는 빈도수와 백분율을 이용하였다. 본 연구에서는 약물상호작용 경고 발생 사례와 경고 무시 사례의 발생률을 산출함에 있어, 발생 빈도에 대한 백분율과 인-년 당 산출된 발생률을 함께 산출하였다. 내원 구분에 따른 약물상호작용 경고 발생은 Student’s t-tests 와 chi-squared tests 를 이용하여 비교하였다. 약물상호작용 경고 발생의 잠재적 위험요인 변수들을 보정한 보정된 위험도(adjusted hazard ratio)와 95% 신뢰구간(confidence interval)을 산출하기 위하여 연령, 성별, 내원부서, 기저질환, 관찰 기간 중 항암 약물 처방 여부, 관찰 기간 중 일평균 처방 약물 수, 타 부서 전원 등을 보정하여 Cox proportional hazard regression 모형을 사용하였다.변수가 1 개 이상일 때, Cox proportional hazard regression 모형의 식은 다음과 같다.
p covariates, p>1
Model: Yi = β0 + β1χi1 + β2χi2 + … + βpχip + εi , I = 1,…,n
Where: Y is the response χ1,…, χp are predictors
약물상호작용 경고 무시의 경우, 동일한 변수를 보정하여 다변량 로지스틱 회귀모형(multivariate logistic regression model)을 사용하여 오즈비(odds ratio)와 95% 신뢰구간(confidence interval)을 산출하였다.
변수가 1 개 이상일 때, 다변량 로지스틱 회귀모형의 식은 다음과 같다.
p covariates, p>1
Model: logit[π(Χ)]= β0 + β1Χ1 + β2Χ2 + … + βpΧp
Where: π(Χ) =1+𝑒β0 + β1Χ1 + β2Χ2 + … + βpΧp𝑒β0 + β1Χ1 + β2Χ2 + … + βpΧp χ1,…, χp are given covariate values
β0,…, βp are regression coefficients
본 연구에 사용된 모든 분석과 모형의 통계적 유의성은 양측 p 검정 0.05 미만을 기준으로 하였으며, 자료의 전처리는 MS-SQL Server 2012 (Microsoft Corporation, Redmond, State of Washington, USA)를 사용하여 수행하였고, 통계 소프트웨어는 PASW 18.0 버전(IBM Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하여 분석을 수행하였다.
