(A) 약물상호작용의 정의 및 분류
약물상호작용은 서로 다른 두 약물을 동시에 복용하면서 발생하는 것으로써, 둘 중 한 약물의 약리효과가 감소 혹은 증대되는 결과를 초래하는 것을 의미한다(이영숙, 2009). 이렇게 조합으로 사용될 때 다른 약물의 약동학에 영향을 주는 약물을 상호작용 약물이라고 하며, 약물 대사의 억제제(inhibitor)와 유도제(inducers) 등이 그 예가 될 수 있다. 약물상호작용은 그 발현 기전에 따라 약동학적(pharmacodynamics) 상호작용과 약력학적(pharmacokinetic) 상호작용으로 나눌 수 있다. 대부분의 약물상호작용은 단일기전에 의해서 일어나는 것이 아니고 약동학적, 약력학적 약물상호작용 모두가 동시에 발생하는 경우도 있고 다양한 약리학적 기전에 기인한 약물상호작용도 가능하다(의약품안전국, 2011).
약동학적 상호작용은 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설과정에서 약물상호작용에 의해 약물 또는 활성 대사체의 혈중농도 및 조직분포가 변화하는 현상이다. 약물 상호작용의 임상적 유의성을 예측하고 평가하기 위해서는 약물의 약동학적 특성이 잘 평가되어야 한다. 약력학적 상호작용은 병용 투여한 약물의 효과가 상가(additive)/상승(synergy) 또는 길항(antagonistic)적일 때, 혹은 병용 약물이 탐색 약물에 대한 조직의 민감성(sensitivity)/반응성(reaction)을 변화시킬 때 발생하는
상호작용(metabolism-based drug-drug interaction)과 수송체(transporter)에 의한 약물상호작용으로도 분류할 수 있다.
작용부위의 약물농도에 의해 나타나는 의도한 혹은 의도하지 않은 효과는 일반적으로 복용량 혹은 혈중농도와 관련이 되고, 이는 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 의해 영향을 받는다. 약물 혹은 그 대사체의 소실은 간 혹은 장 점막층에 의한 대사, 간이나 신장을 통한 배설에 의해 일어난다.
약동학적 상호작용은 다시 네 가지로 나눌 수 있다. 첫째는 상보적(synergistic interaction) 혹은 병합 독성(combined toxicity) 상호작용으로 두 약물의 작용경로가 같을 때 일어난다. 대표적인 예로 진정제와 알코올의 병용이 이에 해당한다. 또한 한 약물의 치료적 작용과 다른 약물의 부작용이 병합되거나 약물의 부작용들만 병합되어 나타나는 경우도 있다. 두 번째는 길항적 상호작용(antagonistic interaction)이다. 수면진정제를 복용하는 환자가 커피를 마시는 경우 수면진정제의 효과가 상쇄되는 경우가 이에 속한다. 세 번째는 약물운반기전(drug transport mechanism)의 변화를 통한 상호작용이다. TCA (tricyclic antidepressant, 삼환계항우울제)가 클로니딘(clonidine)이 중추신경계로 흡수되는 것을 차단하여 항압효과를 막는 것이 그 일례이다. 마지막은 체액 혹은 전해질의 변화를 통한 상호작용이다. 리듐(lithium)과 티아지드(thiazide)계의 이뇨제를 병용하는 경우, 티아지드계의 이뇨제는 신장에서 리듐의 청소율을 낮추어 리듐 독성에 이르게 할 수도 있다(의약품안전국, 2011). 약물상호작용 연구에 있어 일반적으로는 개발 중인 신약, 허가 의약품, 병용 투여약물 등 모든 관점에서
심각한 부작용이나 약효의 감소로 인한 치료의 실패가 우려되는 경우를 병용 금기로 정의하고 있다(대한약사회, 2004).
(B) 약물상호작용의 관련 요인 및 위험
약물상호작용의 관련요인으로는 환자와 관련된 요인과 약물과 관련된 요인으로 구분할 수 있다. 환자와 관련된 약물상호작용 요인으로는 환자의 연령, 성별, 인종, 동반질환, 약물 대사에 영향을 줄 수 있는 현 진단 및 증상, 그리고 환자가 방문하는 처방의의 숫자 등이 있다. 이 중에서도, 약물상호작용을 유발하는 약물 관련 요인으로는 좁은 약물 치료 범위, 한 환자에게 다 약제 사용, 그리고 지속적인 약물 처방이 있다(표 1).
환자와 관련된 위험요인으로 대표적인 예가 연령이다. 약동학적 약물상호작용의 양상과 임상 결과는 연령 의존적일 수도 있다. 일반적으로 65 세 혹은 75 세 이상의 고령 환자에게서 약물부작용으로 인한 입원의 위험이 높은 것으로 보고되고 있다(Tulner LR, 2008; Olivier et al., 2009). 고령 환자인 경우 동반 질환의 수와 통증 부위가 많고, 이와 관련하여 투여하는 약물의 개수와 빈도가 증가한다. 이와 더불어 약물상호작용 노출 위험이 함께 증가하기 때문인 것으로 보인다. 뿐만 아니라, 신장 및 간 기능의 저하 등으로 인해 다른 연령대의 대상자 보다 약물대사에 취약하기 때문에 처방 가능한 약물의 범위가 감소하여 복용하는 약물들 간의 약물상호작용 위험을 증가시킬 수 있는 것으로도 알려져 있다(Olivier et al., 2009). 뿐만 아니라 신생아의 경우 간과 신장기능이 미성숙하여 간에서의 약물대사와 신장 배설이 줄어든다고 알려져 있다. 결국 약물상호작용 관련 요인을 파악하기 위한 연구의 대상자가 특히 고령환자의 경우 연령과 관련된 약동학, 약력학, 노쇠함, 개인간의 편차, 항상성 메커니즘의 저하, 그리고
기존의 많은 연구들에서 보고한 바와 같이, 다수의 약물 사용(multiple-drug use)은 약물상호작용에 있어 큰 위험요인 중의 하나이다(G.I. Kohler, 2000; Vonbach et al., 2008; Moura et al., 2009; Olivier et al., 2009; Pratt et al., 2010). 약물상호작용의 위험을 유발하는 처방 약물 수는 연구마다 차이가 있지만(5~7 개 이상), 공통적으로 처방 약물이 많을 수록 약물상호작용의 위험이 증가하는 것으로 보고되고 있다(Cruciol-Souza and Thomson, 2006; Leendertse et al., 2008).
Table 1. Factors related with drug-drug interaction
Factors related to drugs Factors related to patients Narrow therapeutic range
Treatment duration (acute or chronic administration)
Dosage (higher dosage increases the chance of drug interaction)
Treatment timing and method (concurrent or staggered administration)
Administration routes
Baseline blood levels of drugs and its therapeutic range
Extent of drug disposition and rate of drug metabolism
Protein binding Volume of distribution
Body weight and body mass index Amount and activity of specific drug metabolizing enzyme in organs (due to genetic polymorphism)
Underlying disease states and their severity Dysfunction or disease of drug
metabolizing organs (e.g. kidney, liver) Polypharmacy
Factors which were known as cause of drug-drug interaction are classified as factors related to drugs and patients, from The contraindication of co-medication drugs and drug utilization review (박지영, 2012).
환자가 중증도 높은 질환을 가지고 있거나 동반질환의 수가 많은 경우, 종종 처방 약물의 증가를 유발하게 된다. 이는 결국 다수의 동반질환이나 중증도 높은 질환은 약물상호작용의 위험을 높이게 된다(Van den Eynde et al., 2014). 뿐만 아니라, 직, 간접적으로 신기능이나 간 기능이 저하된 환자의 경우 이러한 증상이 약물 대사에 직접적으로 영향을 미치거나 제약을 받기 때문에, 환자의 임상상태 역시 약물상호작용의 관련요인으로 보고되고 있다(Leendertse et al., 2008).
기존 약물상호작용 연구 결과에 따르면, 단순히 다 약제의 처방 뿐 아니라 약제의 종류 또한 약물상호작용 위험에 관련이 있는 것으로 보고되고 있는데, 대표적으로 항암제의 처방을 들 수 있다(McLeod, 1998; Yap et al., 2008; Yap et al., 2011). 항암치료에 있어 환자의 효소, 대사 산물, 그리고 항암제들 간의 역할을 이해하는 것이 매우 중요하다. 항암 치료 과정에서 때때로 약동학적 기전에 의해 약물 상호작용으로 유발되는 독성(toxicity)을 암 세포 괴멸에 활용하기도 하고, 두 약물의 조합이 정상 세포에 예상되는 독성을 감소시키는 역할을 하기도 한다.
표 2 에서는 질병의 치료를 위해 처방되는 여러 약제들과 항암제 사이의 약물상호작용 사례들에 대한 예시를 확인할 수 있다(Scripture and Figg, 2006).
Table 2. Examples of drug-drug interactions in oncology Class of medication that
interacts with chemotherapy Examples of interactions
Antacids Antacids that contain aluminum and magnesium can increase the bioavailability of capecitabine
Antibiotics Penicillins block the elimination of MTX through renal tubular secretion, which results in elevated MTX levels Anticoagulants Altered coagulation has been reported in patients who have
taken warfarin concurrently with capecitabine
Anticonvulsants Carbamazepine has been reported to increase systemic clearance of teniposide
Anti-emetics
Co-administration of ondansetron with cisplatic and cyclophosphamide can result in a decrease in systemic exposure to both cisplatin and cyclophosphamide
Antifungal agents
Ketoconazole inhibits the metabolism of irinotecan, which leads to an increase in exposure to SN-38 (the active metabolite of irinotecan)
Anti-retroviral agents
Co-administration of delvaridine and sequinavir with paclitaxel has resulted in severe paclitaxel toxicity, which is possibly caused by CYP3A inhibition
Corticosteroids Corticosteroids decrease the anti-tumor efficacy of aldesleukin
Herbal supplements St John’s wort decrease the plasma concentration of imatinib and SN-38 (the active metabolite of irinotecan)
NSAIDs NSAIDs block the elimination of MTX through renal tubular secretion, which results in elevated MTX levels CYP3A, cytochrome P450 subfamily 3A; MTX, methotrexate; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory agents (Scripture and Figg, 2006)
약물상호작용은 종종 환자에게 치명적인 위험을 초래하거나, 이를 치료하기 위한 의료이용의 증가 등으로 인한 의료비용의 상승을 유발하기도 한다. 미국의 경우 55 세 이상 성인의 약 4%가 주요한 약물상호작용의 위험에 노출되어 있으며, 입원 환자의 2.8%, 응급실 내원 환자의 0.2%가 약물상호작용으로 인한 입원으로 보고되고 있다(Jankel and Fitterman, 1993; Becker et al., 2007; Qato et al., 2008).
또한, 입원 시 환자의 51.4%, 퇴원 시 환자의 63.2%에서 잠재적 약물상호작용(potential drug-drug interaction)을 가지는 것으로 보고되기도 한다(Fokter et al., 2010). 내과계 입원 환자를 대상으로 한 연구에서는 내원 기간 중에 처방 받는 약물의 9.1~13.7%에서 심각하거나(major) 중등도(moderate) 수준의 잠재적인 약물상호작용 위험이 관찰되기도 하였다(Vonbach et al., 2008).
약물상호작용은 약물부작용(adverse drug reactions, ADRs)을 유발하는 매우 중요한 요인 중 하나로도 잘 알려져 있다. 약물부작용의 하위 개념으로 분류되기도 하는 약물상호작용은 전체 약물부작용의 3~5%를 차지하고 있으며, 때때로 약물상호작용 자체로 환자에게 치명적일 수 있다고 보고된 바 있다(Patel et al., 2014). 이 외에도, 약물상호작용으로 인한 약물부작용은 입원환자의 재원기간을 연장시키고, 유병률 및 사망률을 증가시키며, 연간 백만 달러의 의료비용을 증가시키기도 하는 것으로 보고되기도 하였다(Lubinga and Uwiduhaye, 2011).