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B. List of scientific papers included in the thesis
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2017;15(1):225.
78 논문요약 (국문)
최근, 미세혈관전이(microvascular invasion)가 간세포암의 예후에 중요한 역할 을 한다는 것이 밝혀졌지만, 그 중요성에도 불구하고 공식적인 병기 설정 시스템 (official staging system)에서 이에 대한 언급이 없음. 본 연구는 간세포암으로 수술 받 은 후 혈관전이가 없는 환자군과 미세혈관전이만 있는 환자군, 또한 혈관전이(gross vascular invasion)가 있는 환자군의 예후를 직접 비교 분석을 하여, 미세혈관전이가 병 기 설정에서 예후 인자로서 어느 정도의 중요성을 갖는 지 분석하고자 하였음. 이 분석 으로 암의 미세혈관전이는 구역분지(sectional branch)까지의 혈관전이와 동일한 예후 인자로 작용하는 것을 확인할 수 있었음. 또한 Cox회귀분석을 통하여 혈관 전이 정도 (extent of vascular invasion)가 독립적인 예후인자인 것을 확인함.
하지만, 미세혈관전이가 예후에 미치는 영향이 영구적인지에 대한 의문이 발생 함. 즉, 미세혈관전이의 예후 인자로서의 중요성이 시간이 경과함에도 유지되는지, 아니 면 그 중요성이 의미가 없어지는지 확인하지 위하여 조건부생존율(conditional survival) 분석을 시행함. 기존의 연구들은 암을 진단 받은 시점 혹은 1차 치료 종료 시점을 기 준으로, 이 후 생존율을 분석함. 따라서, 암을 진단 받고, 이에 대한 치료를 시행 받은 후, 재발 없이 수 년이 경과된 환자들에게는 향후 기대여명에 대한 효과적인 설명을 해 줄 수 없음. 따라서 우리는 다른 통계학적인 접근법이 필요하게 되었으며, 이 연구에서 는 수술 전 영상검사 상 혈관전이(gross vascular invasion)가 없는 것으로 판단된 환자 들을 대상으로 분석을 시행하였음. 분석 결과 미세혈관전이 유무에 따른 조건부 생존율 의 차이는 시간 경과에 따라 차이가 없어짐을 확인하였지만, 이와 반대로 간경변증 유 무에 따른 조건부 생존율 차이는 시간이 경과함에도 변함이 없음을 확인함. 결과적으로
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미세혈관전이는 간세포암의 수술 후 3년 이내의 재발에서만 중요한 역할을 하는 것으 로 판단할 수 있음.
상기 연구들을 통하여 미세혈관전이의 극복(control)을 통하여 초기 재발을 방지할 수 있다는 가설로, 미세혈관전이의 기전에 대한 연구를 마이크로RNA(microRNA)의 특이적 인 발현 패턴과 연관 지어 분석을 진행함. 마이크로RNA는 유전자 발현에 대하여 후성 유전학적인 조절을 담당하고 있음. 이는 일차적으로 목표가 되는 mRNA을 분해시키거 나, 이 mRNA에서 단백질로의 번역 과정을 억제하는 과정으로 이루어짐. 최근에는 특 정 마이크로RNA의 발현 변화가 종양의 진행에 연관되어 있다는 다양한 보고들이 있음.
우선, The Cancer Genome Atlas 데이터베이스를 활용하여 R프로그램에서 DEG2 package를 통한 분석을 시행함. 미세혈관전이 유무의 두 군으로 분류한 환자들의 암종 을 대상으로 유의하게 발현의 변화가 있는 마이크로RNA를 분석하였음. MicroRNA-9-5p 는 미세혈관전이 동반 환자군에서 유의하게 과발현되었고,(fold change [FC] 2.30; false discovery rate [FDR] < 0.001) microRNA-675-5p는 유의하게 발현이 감소되었음. (FC 0.52; FDR = 0.005) 간세포암에서 microRNA-9-5p의 과발현이 미세혈관전이와 중요한 연관성이 있고, 또한 다중회귀분석을 통하여 microRNA-9-5p의 과발현이 간세포암의 수술 후 생존율에도 독립적인 예후 인자임을 확인하였음.