Not estimable 7.98 [1.00, 63.52]
63.15 [3.73, 1068.41]
7.74 [4.52, 13.26]
22.09 [6.89, 70.87]
22.06 [1.23, 394.14]
10.13 [1.04, 98.49]
9.63 [1.15, 80.63]
7.37 [0.39, 138.25]
44.33 [5.92, 331.83]
18.00 [2.20, 147.37]
56.60 [3.35, 955.13]
5.36 [1.13, 25.48]
Not estimable 20.27 [1.17, 352.01]
20.44 [7.13, 58.65]
13.46 [9.29, 19.52]
WIDE MUTANT Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.001 0.1 1 10 1000
Favours experimental Favours control
B. 무진행 생존율 (Progression-free survival, PFS) Study or Subgroup
Bibeau F 2009 De Roock W 2010 Loupakis F.2009 Sartore-Bianchi A 2009 Souglakos J
Yen L-C 2010 Total (95% CI)
Heterogeneity: Tau² = 0.04; Chi² = 11.01, df = 5 (P = 0.05); I² = 55%
Test for overall effect: Z = 5.81 (P < 0.00001) log[Hazard Ratio]
0.58 0.683 0.790.5 0.4 1.42
SE 0.26 0.089 0.250.23 0.2 0.26
Weight 13.1%
27.8%
13.7%
15.0%
17.3%
13.1%
100.0%
IV, Random, 95% CI 1.79 [1.07, 2.97]
1.98 [1.66, 2.36]
2.20 [1.35, 3.60]
1.65 [1.05, 2.59]
1.49 [1.01, 2.21]
4.14 [2.49, 6.89]
2.02 [1.59, 2.56]
Hazard Ratio Hazard Ratio
IV, Random, 95% CI
0.2 0.5 1 2 5
Favours experimental Favours control 반응율 (RR)을 제시한 16개의 관찰연구를 대상으로 시행한 메타분석의 결과는 무작위 대조시험연구의 결과와 유 사하다. 야생형이 돌연변이형에 비하여 반응율의 경우 추정된 OR값이 13.46으로 두 군간의 반응율의 차이가 매우 크 며, 돌연변이형의 경우 반응율이 나쁜 것을 나타낸다.
그러나 16개의 논문 중 사망위험비를 제시한 6개 논문을 통해 추정된 사망위험비는 2.02(1.56, 2.59)로 야생형에 비해 돌연변이형이 통계적으로 유의하게 높아 무작위 대조연구와는 차이가 있는 결과이다. 이는 cetuximab을 치료제로 선택 할 때 KRAS 유전자의 야생형 또는 돌연변이형에 대한 검사하는 것이 치료의 반응율 및 생존율을 예측하는데 유용하다는 것을 나타낸다.
근거표 1. KRAS 유전자 검사 1. 무작위 대조시험 연구 AuthorRef. No.treatment Patients with wild K-rasPatients with mutant K-ras No.
RR no.RRMedianPFSMedianOS No.
RR no.RRMedianPFSMedianOS (%)p valuePFS p valueOSp value(%)p valuePFS (ms)p valueOS (month)p value OR (CI)(ms)HR(CI)(month)HR (CI)OR (CI)HR (CI)HR (CI) Karapetis [2008](1)Cetuximab + supportive care11715 (12.8) <0.0013.7 <0.0019.5 <0.001811 (1.2) 0.321.8 0.994.5 0.89 Supportive care alone1130 (0)1.94.8830 (0)1.84.6 Bokemeyer [2009](2)Cetuximab + FLOFOX-46137 (60.6)0.011 2.544 (1.238-5.227)
7.70.0163 0.570 (0.358-0.907) 22.8 0.3855217 (32.7) 0.0295.50.0192 1.83 (1.095-3.056)
13.4 0.2 Folfox-4 alone7327 (37)7.218.54723 (49)8.617.5 Tol [2009](3)
Cetuximab + CAPOX + bevacizumab (CBC)15897 (61.4) 0.04310.5 0.3 NRNR9845 (46) 0.0635.5 0.003NRNR CAPOX + bevacizumab (CB)15678 (50)10.610864 (59)12.5 Van Cutsem L [2009](4)Cetuximab + FOLFIRI316181(57.3)<0.0001 1.91 (1.24-2.93) 9.90.0012 0.68 (0.50-0.94) 23.50.0094 0.84 (0.64-1.11) 21467 (31)0.348 0.80 (0.44-1.45) 7.40.266 1.07 (0.71-1.61)
16.20.755 1.03 (0.74-1.44)FOLFIRI alone350139(39.7)8.42018366 (36)7.716.7 Ocvirk J. [2010](5)
Cetuximab + FOLFOX6 3419 (56)2.9 (0.95-8.84)9.10.0196 0.49 (0.27-0.91)22.50.0201 0.48 (0.26-0.90)237 (30) NR
7.2 NR
15.2 NR Cetuximab + FOLFIRI 2814 (50)1.46 (0.53-4.07)8.40.1737 0.66 (0.36-1.21)19.90.3608 0.74 (0.39-1.40)3213 (41)8.118.9 NR : No record.
2. 관찰연구 AuthorRef No.
Study DesignPopulationTreatmentMean Age(range), M:F
K-ras StatusRR no.RR OR (CI)MedianPFS HR (CI)MedianOS HR (CI) (%)p valuePFS (ms)p valueOS (month)p value Benvenuti S [2007](6)single institutional23 mCRC
Cetuximab + CT 1158 (39-74), 8:3W 8 / M 34 (25) 0.40aNR4.2 0.044aNRNRNRNR Cetuximab alone 1271 (53-84), 9:3W 9 / M 33 (43)1.7 De Roock [2008](7)
nulti institutional data set from RCT 108 irinotecan refractory mCRC CTX monotherapyW 58.8, 6.6 : 3.4 M 60.7, 5.7 : 4.3
W 185 (28) 0.126 NR
2.4 0.351 NR
5.4 0.33 NRM 1202.45.06 CTX + irinotecanW 4922 (46) < 0.00015.8 0.0748.94 0.003 M 3402.45.46 Di Fiore [2007](8)single institutional59 mCRC
Cetuximab + irinotecan or oxaliplatinNRWild 3712 (32) 0.004a NR5.5 NRNRNRNRNRMutant 220 (0)3 Frattini M [2007](9)single institutional27 mCRCCetuximab + irinotecan W 64 (29- 82), 7.6:2.4 M 69.8 (60- 84), 5:5
Wild 179 (53) 0.05a NRNRNRNRNRNRNRMutant 101 (10) Khambata- Ford [2007](10)prospective human cohort
110 mCRC
Cetuximab monotherapy (Standard dose) 61 (25-89), 5.5:4.5
Wild 505 (10) 0.078a2.03 0.14a NRNRNR Mutant 300 (0)1.97 Lievre [2008](11)multi institutional
89 mCRC
Cetuximab mono 2 NRWild 65 Mutant 24
26 (40) 0 (0)<0.001aNR7.8 2.50.0001aNR14.3 10.10.026aNRCetuximab + irinotecan 78 Cetuximab + irinotecan + 5FU 9 Pooled analysisNRWild 7834 (43.5) <0.001a NR8 <0.0001a NR14.3 0.0017a NRMutant 360 (0)2.310.1 Laurent- Puig P. [2009](12)multi institutional173 mCRC
Cetuximab mono 3 NRWild 113 Mutant 53 52 (46) 1 (1.9)<0.001NR6 2<0.001NR14.4 8.4<0.001NRCetuximab + irinotecan 141 Cetuximab + FOLFIRI 28
AuthorRef No.
Study DesignPopulationTreatmentMean Age(range), M:F
K-ras StatusRR no.RR OR (CI)MedianPFS HR (CI)MedianOS HR (CI) (%)p valuePFS (ms)p valueOS (month)p value Li F-H [2010](13)single institutional90 mCRC
Cetuximab mono 3 53 (23-75), 6.6:3.4
Wild 39 Mutant 22
18 (46.1) 1(4.5)0.001NR6.9 3.1<0.001NR19 11<0.001NRCetuximab + irinotecan 58 Cetuximab + Oxaliplatin 29 De Roock W. [2010]-1(14)
multi institutional data set from RCT
579 mCRC
Cetuximab mono 247W 62 (26- 85), 3.4:6.6Wild 34591 (26.4)0.020.16 (0.04- 0.72)4.20.66110.10.791 Cetuximal + Chemotherapy 332 M G13D 65 (39-80), 4:6K-ras G13D 322 (6.3)14.01.1 (0.72- 1.69)7.60.94 (0.60- 1.48) M 62 (34-89), 4.1:5.9
Other mutant 1883 (1.6)0.193.64 (0.53- 25.13)1.90.0040.51 (0.32- 0.81)5.70.0050.50 (0.31- 0.81) De Roock W. [2010](15)multi institutional706 mCRC
Cetuximab mono 42 61 (22-86), 5.8:4.2 Wild 352126 (35.8) <0.0001
14.8 <0.0001
110 <0.0001
1 Panitumumab mono 15 Mutant 25317 (6.7)0.13 (0.07- 0.22)2.41.98 (1.66- 2.36)6.41.75 (1.47- 2.09)Cetuximab + chemotherapy 649 David Paez [2010](16)single institutional104 mCRC
Cetuximab irinotecan/ FOLFIRI 72/14 64 (34-85), 3.6:6.4 Wild 6919 (27.5) 0.035NR
7 0.36NRNRNRNRCetuximab + FOLFOX/ capecitabine 5/1 Panitumumab irinotecan 8Mutant 221 (4.5)3 Panitumumab mono 4 Yen L-C [2010](17)single institutional95 mCRCCetuximab+ FOLFOX 74 66 (39-86), 5.8:4.2
Wild 5446 (83.6) 0.0001NR<0.0001 0.241 (0.144- 0.401)NR<0.0001
0.148 (0.069- 0.319) Cetuximab + FOLFIRI 21Mutant 419 (16.4)11 Loupakis F. [2009](18)multi center, longitudinal, cohort102 mCRC
Cetuximab mono 2 62 (38-78), 5.9:4.1 Wild 5313 (25) 0.024
14.2 0.003
0.45 (0.27- 0.74)13.5 0.0004 0.45 (0.22- 0.65) Cetuximab + irinotecan 100Mutant 352 (6)0.186 (0.039- 0.886)3.116.11
AuthorRef No.
Study DesignPopulationTreatmentMean Age(range), M:F
K-ras StatusRR no.RR OR (CI)MedianPFS HR (CI)MedianOS HR (CI) (%)p valuePFS (ms)p valueOS (month)p value Souglakos J [2009](19)single institutional168 mCRC
First line therapy with or without Cetuximab 59 (23-86), 5.2:4.8
Wild 106 NRNRNR
11.8 0.7
140.5 0.6
1 Mutant 6012.30.9 (0.7-1.3)35.81.1 (0.7- 1.8) Salvage therapyWild 6014 (23) 0.002NR4.8 0.091 NRNRNRMutant 3202.51.5 (0.9-2.3) Sartore- Bianchi A [2009](20)multi institutional132 mCRC
Cetuximab mono 63.5 (26-85), 6.5:3.5
Wild NR0.001
1 NR0.033
1 NR0.043
1 Panitumumab monoMutant0.06 (0.001- 0.469)
1.65 (1.041- 2.601)
1.72 (1.017- 2.903) Bibeau F [2009](21)multi institutional69 mCRC
Cetuximab + irinotecan 68 60 (23-81), 6.7:3.3 Wild 3710 (27) NRNR
5.3 0.24
1 NR0.151
1 Cetuximab + irinotecan + 5FU 1Mutant 271 (4)31.8 (1.1-3.1) 1.6 (0.8- 2.9) W: Wild, M: mutant, NR: No record
「참고문헌」[KQ 16]
1. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008 Oct 23;359(17):1757-65.
2. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, Hartmann JT, Aparicio J, de Braud F, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009 Feb 10;27(5):663-71.
3. Tol J, Koopman M, Cats A, Rodenburg CJ, Creemers GJ, Schrama JG, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):563-72.
4. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1408-17.
5. Ocvirk J, Brodowicz T, Wrba F, Ciuleanu TE, Kurteva G, Beslija S, et al. Cetuximab plus FOLFOX6 or FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: CECOG trial. World J Gastroenterol. 2010 Jul 7;16(25):3133-43.
6. Benvenuti S, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, Zanon C, Moroni M, Veronese S, et al. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res. 2007 Mar 15;67(6):2643-8.
7. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, Janssens M, De Hertogh G, Personeni N, et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol. 2008 Mar;19(3):508-15.
8. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, Le Pessot F, Lamy A, Galais MP, et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by Cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer. 2007 Apr 23;96(8):1166-9.
9. Frattini M, Saletti P, Romagnani E, Martin V, Molinari F, Ghisletta M, et al. PTEN loss of expression predicts cetuximab efficacy in metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer. 2007 Oct 22;97(8):1139-45.
10. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, Basik M, Harbison CT, Wu S, et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3230-7.
11. Lievre A, Bachet JB, Boige V, Cayre A, Le Corre D, Buc E, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol. 2008 Jan 20;26(3):374-9.
12. Laurent-Puig P, Cayre A, Manceau G, Buc E, Bachet JB, Lecomte T, et al. Analysis of PTEN, BRAF, and EGFR status in determining benefit from cetuximab therapy in wild-type KRAS metastatic colon cancer. J Clin Oncol.
2009 Dec 10;27(35):5924-30.
13. Li FH, Shen L, Li ZH, Luo HY, Qiu MZ, Zhang HZ, et al. Impact of KRAS mutation and PTEN expression on cetuximab-treated colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2010 Dec 14;16(46):5881-8.
14. De Roock W, Jonker DJ, Di Nicolantonio F, Sartore-Bianchi A, Tu D, Siena S, et al. Association of KRAS p.G13D mutation with outcome in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. JAMA. 2010 Oct 27;304(16):1812-20.
15. De Roock W, Claes B, Bernasconi D, De Schutter J, Biesmans B, Fountzilas G, et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol. 2010 Aug;11(8):753-62.
16. Paez D, Pare L, Espinosa I, Salazar J, del Rio E, Barnadas A, et al. Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and KRAS mutations: are they useful biomarkers of clinical outcome in advanced colorectal cancer treated with anti-EGFR-based therapy? Cancer science. 2010 Sep;101(9):2048-53.
17. Yen LC, Uen YH, Wu DC, Lu CY, Yu FJ, Wu IC, et al. Activating KRAS mutations and overexpression of epidermal growth factor receptor as independent predictors in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. Ann Surg. 2010 Feb;251(2):254-60.
18. Loupakis F, Pollina L, Stasi I, Ruzzo A, Scartozzi M, Santini D, et al. PTEN expression and KRAS mutations
on primary tumors and metastases in the prediction of benefit from cetuximab plus irinotecan for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009 Jun 1;27(16):2622-9.
19. Souglakos J, Philips J, Wang R, Marwah S, Silver M, Tzardi M, et al. Prognostic and predictive value of common mutations for treatment response and survival in patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer.
2009 Aug 4;101(3):465-72.
20. Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, Nichelatti M, Molinari F, De Dosso S, Saletti P, et al. Multi-determinants analysis of molecular alterations for predicting clinical benefit to EGFR-targeted monoclonal antibodies in colorectal cancer. PLoS ONE. 2009;4(10):e7287.
21. Bibeau F, Lopez-Crapez E, Di Fiore F, Thezenas S, Ychou M, Blanchard F, et al. Impact of Fc{gamma}RIIa-Fc{gamma}RIIIa polymorphisms and KRAS mutations on the clinical outcome of patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan. J Clin Oncol. 2009 Mar 1;27(7):1122-9.
[KQ 17] 핵심질문 17
17-1. 질문: 절제 불가능한 전이성 대장암에서의 항암화학요법의 효용성은?
[KQ 17] 절제 불가능한 전이성 대장암은 항암화학요법을 권고한다.
[Level 1A] (권고등급 1=strong; 근거수준 A=high) (단, 환자의 전신 상태, 동반질환의 유무 및 중증도, 환자의 선호도 등을 고려하여 항암화학치료와 항암화학약제를 선택한다.)
17-2. 논문 검색식
Limits: Humans, English
1. (large bowel[tiab] OR bowel[tiab] OR large intestin*[tiab] OR rect*[tiab]) OR (colon[tiab] OR colons[tiab] OR colorectal[tiab]
OR large bowel[tiab] OR bowel[tiab] OR large intestin*[tiab])
2. (malignan[tiab] OR Neoplasia[tiab] OR Neoplasm[tiab] OR cancer[tiab] OR carcinoma[tiab] OR adenocarcinoma[tiab] OR cancers[tiab] OR malignant[tiab] OR Neoplasms[tiab] OR carcinomas[tiab] OR adenocarcinomas[tiab])
3. (“Colonic Neoplasms”[Mesh:noexp]) OR “ colorectal Neoplasms”[Mesh]) 4. (“Palliative Chemotherapy”[TW] AND “first line chemotherapy”[TW]) 5. (1 AND 2) OR 3
6. 4-5/AND
17-3. 논문 선택 기준
검색한 약 1,000여개 논문에 대해 아래의 기준을 적용하여 논문 3개를 선택하여 근거표를 작성하였다. 선택한 논문 은 모두 대규모 3상 무작위 배정 연구였다.
연도: 1990년 1월부터 2010년 12월
제외: 체계적 제외 (관계 없는 내용 및 타 장기에 대한 논문)
증례 보고, 단순 종설, 1상 또는 2상 임상연구 결과에 대한 논문 3상 무작위 연구이기는 하나 그 규모나 연구설계가 미흡한 논문 항암화학요법사이의 효과를 비교한 논문
포함: 3상 무작위 연구로 그 규모나 설계에 문제가 없으며, 결과의 타당성이 입증된 논문 항암화학요법과 최적의 보존적 치료를 비교한 논문
검색식과 기준을 통해 선택한 논문: 3개
17-4. 근거 수준과 권고 등급 결정
검색 및 기준에 의해 최종 선택된 3개의 논문들은 3상 무작위 배정을 통해 잘 설계된 임상연구의 결과이며, 3개 논 문 모두 평가결과 우수한 질의 연구 결과물로 판단되었다.
근거 수준은 절제 불가능한 전이성 대장암은 항암화학요법의 시행에 대하여 high로 결정하였다. 절제 불가능한 전이 성 대장암 환자군에서 항암화학요법과 최적의 보존적 치료만을 시행한 경우를 비교한 연구결과 항암화학요법을 시행 받는 환자에서 유의한 생존의 향상이 여러 연구에서 입증되었다. 이들 연구는 주로 1990년대에 시행된 연구로 지금 에 사용되는 항암화학요법에 비해 그 효과가 떨어지는 항암화학요법을 사용했음에도 불구하고 유의한 생존의 향상을
근거표 1. 절제불가능한 전이성 대장암의 완화 항암화학요법(palliative chemotherapy)의 효용성 Author /YrMethodParticipantFeasibilityControlInterventionOSHRCross over (1) Cunningham et al. / 1998 Muticenter randomized controlled trial
N=279 (189 vs 90) Age 18-75, ECOG PS 0-2, previous treated by 5-FU based regimenSupportive careIrinotecan 350mg/m2 q 3 W-0.55 (0.36-0.84), p<0.001Supportive care 28/90(31%) received chemotherapy (2) Nordic et al. / 1992
Multicenter randomized controlled trial N=183 (92 vs 90) Age ≤ 75, previously untreated, asymptomatic and metastatic colorectal ca.Supportive careMTX 250mg IV +5-FU 500mg iv bolus × 2 + Leucovorin rescue (15mg × 8)-0.80 (0.54-1.19), p=0.148 Supportive care 51/90 (57%) received chemotherapy when became symptomatic (3) Glimelius et al. / 1992
Single center randomized controlled trial N=21 (11 vs 10)Age ≤ 75, previously untreated Best supportive care
5-FU 500mg/m2 and leucovorin 60mg/m2 on D1 & D2 q 2 W-0.45 (0.13-1.60), =p=0.106Unknown Subtotal (meta- analysis)0.66 (0.53-0.82), p<0.001 Study or Subgroup Cunningham 1998 Glimelius 1992 Nordic 1992 Total (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 1.96, df = 2 (P = 0.37); I² = 0% Test for overall effect: Z = 2.86 (P = 0.004)
log[Hazard Ratio] -0.597 -0.798 -0.223
SE 0.22 0.64 0.2
Total 189 11 92 292
Total 90 10 90 190
Weight 43.0% 5.1% 52.0% 100.0%
IV, Random, 95% CI 0.55 [0.36, 0.85] 0.45 [0.13, 1.58] 0.80 [0.54, 1.18] 0.66 [0.50, 0.88]
ChemotherapyBest Supportive CareHazard RatioHazard Ratio IV, Random, 95% CI 0.020.111050 Favours experimentalFavours control
나타냈다. 현재는 새로운 항암제 개발과 항암화학요법의 발전에 힘입어, 1990년대 비교하여 다양한 항암화학요법이 대장암의 완화항암치료에 사용되고 있다. 따라서 환자의 전신 상태, 동반질환의 유무 및 중증도, 환자의 선호도 등을 고려하여 항암화학치료와 항암화학약제를 선택해야 한다.
선별된 3개의 연구를 가지고 시행한 메타분석에서도 절제 불가능한 전이성 대장암 환자군에서 항암화학요법과 최 적의 보존적 치료만을 시행한 경우를 비교한 결과 항암화학요법을 시행 받는 환자에서 유의한 생존의 향상을 입증할 수 있었다.
권고 등급은 근거 수준을 고려한 패널 토의 및 투표를 통하여 높은 권고 등급로 결정하였다.
「참고문헌」[KQ 17]
1. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJ, Hickish TF, Heikkila R, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet. 1998 Oct 31;352(9138):1413-8.
2. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1992 Jun;10(6):904-11.
3. Glimelius B, Graf W, Hoffman K, Pahlman L, Sjoden PO, Wennberg A. General condition of asymptomatic patients with advanced colorectal cancer receiving palliative chemotherapy. A longitudinal study. Acta Oncol.
1992;31(6):645-51.
[KQ 18] 핵심질문 18
18-1. 질문: 전이성 대장암에서의 표적치료제의 병용 항암화학요법은?
[KQ 18-1] 절제 불가능한 전이성 대장암의 표적치료제 Bevacizumab은 세포독성 항암화학요법과 함께 병용치료를 권고한다.
[Level 2A] (권고등급 2=weak; 근거수준 A=high)
[KQ 18-2] 표적치료제 Anti-EGFR 단클론항체(Cetuximab, Panitumumab)는 KRAS 야생형의 전이성 대장암에 국 한하며, 세포독성 항암화학요법과 함께 병용치료를 권고한다.
[Level 2B] (권고등급 2=weak; 근거수준 B=moderate)
18-2. 논문 검색식
Limits: Humans, English
1. (large bowel[tiab] OR bowel[tiab] OR large intestin*[tiab] OR rect*[tiab]) OR (colon[tiab] OR colons[tiab] OR colorectal[tiab]
OR large bowel[tiab] OR bowel[tiab] OR large intestin*[tiab])
2. (malignan[tiab] OR Neoplasia[tiab] OR Neoplasm[tiab] OR cancer[tiab] OR carcinoma[tiab] OR adenocarcinoma[tiab] OR cancers[tiab] OR malignant[tiab] OR Neoplasms[tiab] OR carcinomas[tiab] OR adenocarcinomas[tiab])
3. (“Colonic Neoplasms”[Mesh:noexp]) OR “ colorectal Neoplasms”[Mesh])
4. (“Palliative chemotherapy”[TW] OR “bevacizumab”[TW] OR OR “Cutuximab/Panitumumab”[TW]) 5. (1 AND 2) OR 3
6. 4-5/AND
18-3. 논문 선택 기준
검색한 약 240여개 논문에 대해 아래의 기준을 적용하여 논문 11개를 선택하여 근거표를 작성하였다. 선택한 논문 은 모두 대규모 3상 무작위 배정 연구였다.
연도: 2002년 1월부터 2010년 12월
제외: 체계적 제외 (관계 없는 내용 및 타 장기에 대한 논문) 증례 보고, 단순 종설, 1상 임상연구 결과에 대한 논문
2상, 3상 무작위 연구이기는 하나 그 규모나 연구설계가 미흡한 논문
포함: 2상 혹은 3상 무작위 연구이면서 그 규모나 설계에 문제가 없으며, 결과의 타당성이 입증된 논문 검색식과 기준을 통해 선택한 논문: 11개
18-4. 근거 수준과 권고 등급 결정
검색 및 기준에 의해 최종 선택된 11개의 논문 중 10개는 3상 무작위 배정을 통해 잘 설계된 임상연구의 결과이며, 나머지 1개는 비록 2상 무작위 배정을 통해 설계된 연구이나 그 연구설계나 환자수 등 연구의 질 평가결과 우수하여 근거산출을 위한 연구로 선정되었다.
근거 수준은 절제 불가능한 전이성 대장암의 표적치료제 Bevacizumab의 세포독성 항암화학요법과 함께 병용 치료 하는 것에 대해서는 근거 수준 high로 결정하였다. 일차 요법 혹은 이차요법의 항암화학요법에 병용 사용한 Bevacizumab 의 치료효과에 대한 3상 연구들에서 무질병진행기간 뿐만 아니라 전체 생존기간의 연장을 보고함에 따 라 Bevacizumab의 병용사용에 대한 근거는 확인되었다.
다른 표적치료제인 Cetuximab/Panitumumab 또한 1차, 2차, 3차 항암화학요법과 병용 투여한 연구들에서 무질병 진행기간의 연장을 보고하였다, 특히 이러한 연구들의 소그룹 분석에서 KRAS 라는 특정 유전자의 변이상태로 환자 를 분류 하였을 때, 야성형 상태인 환자군에서만 표적치료제인 Cetuximab/Panitumumab 의 효과가 두드러지게 나 타남을 알 수 있었다. 뿐만 아니라 이러한 선택적 환자군에서는 전체 생존기간의 연장도 나타남을 보고하였다. 따라 서 표적치료제 Anti-EGFR 단클론항체(Cetuximab, Panitumumab)는 KRAS 야생형의 전이성 대장암에 국한하며, 세포 독성 항암화학요법과 함께 병용치료를 해야 한다는 것을 근거 수준 moderate로 평가하였다. Bevacizumab과 Cetux-imab/ Panitumumab 의 연구들로 메타분석을 하였을 때에도, 이러한 약제들의 병용효과를 입증하였다.
권고 등급은 근거 수준과 고가의 약물에 대한 사회적 여건을 함께 고려한 패널 토의 및 투표에서는 낮은(weak) 권 고 등급으로 결정하였다.