In this thesis, I show, for the first time, that ability of wldS gain-of-function and sarm1 loss-of-function are conserved in Xenopus tropicalis in vivo. This is the first research that local translation inhibition affects survival against Wallerian degeneration. The key result of this thesis is summarized to two parts.
First, wldS expression and sarm1 knockdown suppresses Wallerian degeneration in axons of retinal ganglion cells in X. tropicalis. Second, blocking protein synthesis in these axons deprive survival ability of wldS gain-of-function or sarm1 loss-of-function against Wallerian degeneration. This study is strong evidence that local protein synthesis is required for axons to resist degeneration to remain intact, and will give an insight into mechanisms underlying axon survival and degeneration.
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ABSTRACT (IN KOREAN)
wld
s와 sarm1에 의한 축삭 생존에서 국소적인 단백질 번역의 역할
<지도교수 정호성>
연세대학교 대학원 의과학과
장정임
신경계가 제대로 기능하기 위해서는 정상적인 구조를 유지하는 것이 중요하다. 신경세포는 축삭이라는 구조를 통해 서로 신호를 전달한다.
축삭 구조를 유지하는 것이 얼마나 중요한지 나타내는 단적인 예로, 여러 신경퇴행성질환을 들 수 있다. 이들 질병에서는 공통적으로 축삭 변성이 관찰되며, 그 결과로 신경계의 심각한 기능 상실이 발생한다. 따라서 축삭 변성 과정을 연구하는 것은 여러 신경계 질환을 이해하기 위한 밑바탕이다. 축삭에 손상이 주어졌을 때 세포체로부터 먼 쪽의 축삭이 단편으로 분해되는 현상을 월러 변성이라고 하며, 신경퇴행성질환이 진행되며 나타나는 축삭 변성과 유사하여 변성 과정을 연구하는 대표적인 모델로 사용되고 있다.
위해 국소적인 단백질 합성이 필요하다고 알려졌기 때문에, 월러 변성이 지연된 축삭은 장기간 정상 구조를 유지하기 위해 국소
번역을 필요로 할 것이라는 가설을 세웠다. 본 연구에서는 Xenopus
tropicalis라는 개구리 배아의 시각계를 모델로 하여 wldS와
sarm1의 기능이 양서류에서도 보존되어 있음을 확인하였으며, 단백질 합성 저해제인 시클로헥시미드를 처리 시 월러 변성을 억제 효과가 감소한다는 것을 밝혔다. 이 연구 결과는 월러 변성이 저해될 때 축삭 내부에서 번역 과정이 일어난다는 가설을 뒷받침하는 강력한 증거이며, 앞으로 축삭의 생존과 퇴화가 조절되는 원리를 밝히기 위한 중요한 이론적 근거가 될 것이다.