홀몬의 발견
- 다중세포 생물체의 생존
분화된 세포기능의 조정과 상호협력에 따라 좌우 내외적인 상황에 대한 형태적, 생리적 상태를
안정된 범위내로 유지하려는 성질
항상성(homeostasis)
- 항상성 조건을 파괴시키려는 외부 위협에 대해
세포가 수용체 중계로 다른 세포에 신호전달
화학신호로 세포 간의 의사소통 - 화학신호전달체: 신경전달물질, 홀몬
- 신경전달물질:
신경단위(neuron)에서 다른 신경단위
짧은 거리의 목표
- 홀몬 혈액을 통하여 먼 목표의 세포에 정보전달 - 세포의 틈 사이에 배출
내분비(endocrine)(어떤 홀몬은 관을 통하여 외부환경에 배출, 스테로이드, 프로스타글렌딘) - 신경계와 내분비체계 몇몇 신호전달체를
공통으로 사용(노아에피네프린, 도파민)
- 홀몬 그리스어의 hormaein(들뜸)으로 유래
홀몬의 종류와 분자구조
(1) 아민홀몬
(2) 펩타이드, 단백질 및 당단백질홀몬 (3) 스테로이드 홀몬
(4) 에이코사노이드
- 아미노산에서 유래
- 모든 아민홀몬은 신경계의 안팎에서 합성, 탈카복실화됨(흉선홀몬 제외)
- 신경계 내부에서 중요한 신경전달물질,
신경계의 외부에서 합성하는 세포 변형된 후부연접부 뉴런, 혈액유도세포,
아민전구체 동화 및 탈카복실화 세포 - 특수수용체 지역을 통하여 영향
- 하위형태의 상대 홀몬을 가짐
- 평활근의 활성에 빠른 체계적인 영향(T3제외) - 친수성 수용체가 목표세포 외부표면에 존재 - 대부분의 아민홀몬의 영향은 세포내의
이차전달체에 의해서 전달 1. 아민홀몬
2. 펩타이드 및 단백질홀몬
- 발생학적으로 내배엽 또는 외배엽으로부터 유도 - 3~200개 아미노산의 펩타이드
40개 이상의 홀몬
- N-말단에 선도서열(신호펩타이드)을 가지고 큰 크기의 전전구홀몬(preprohormone)으로 합성 - 소포체의 내강에 진입하면서 제거
전구홀몬(prohormone)
전사후 과정 거쳐 골지체에 의해서 포장
분비형 작은 알갱이
인슐린의 전사후 변형
- 전전구인슐린: 23개 아미노산 선도서열 제거 - 두 쌍의 염기성 잔기를 가지게 되며,
C-펩타이드로 배출
- 전구홀몬의 주된 조각은 활성이 있거나 또는
불활성이거나 칼슘에 좌우되는 세포외 유출작용에 의해 밖으로 배출됨
성장억제홀몬 - 시상하부(hypothalamus)에서 합성
혈액을 통하여 운반되어 전방의 뇌하수체(anterior pituitary)로 보내짐
성장홀몬의 분비 억제
- 신경연접부로 분비될 때 방해성 신경전달물질로 기능 - 췌장섬세포에서 분비되는 성장억제홀몬
인슐린과 글루카곤의 분비 방해
- 소화기장내의 점막질에서 만들어지는 성장억제홀몬
게스트린, 시크리틴, 소화기방해펩타이드(GIP)의 분비를 지역적으로 방해
펩타이드홀몬가족
- 오피오멜라노코틴(opiomelanocortin)가족:
엔돌핀, 아데노신 부신피질자극홀몬(ACTH-SH) - 체유선발육홀몬(somatomammotropin)가족:
성장홀몬(GH), 황체자극홀몬(prolactin)
- 인슐린가족: 인슐린, 인슐린 같은 성장인자, 소마토메딘, 릴렉신
- 시크리틴가족: 시크리틴, 글루카곤, 글라이센틴, 소화기방해폴리펩타이드
홀몬의 구조와 기능의 진화
- α-짝지움 인자: 효모에서 생식성 페로몬으로 기능
80%의 아미노산의 순서가 일치
생식선자극홀몬-분비홀몬(gonadotropin Gn RH)
경골어 유로텐신 I과 관련, 양서류의 쇼베진의 구조와 유사
- 포유 동물에 투여 시
고혈압 발생, 혈관확장과 부신피질자극홀몬 분비
3. 스테로이드홀몬
- 엔드로젠(C19) - 에스트로젠(C18) - 프로제스틴(C21)
- 코티코스테로이드(C21)
- 콜레스테롤로부터 합성되고, 적어도 한 개의 펩타이드홀몬에 의해서 조절되는 중배엽-유도세포에 의해서 만들어짐
- 간에서 황산염, 글룩유론산 첨가
용해도나 활성이 없음
부착 혈청단백질을 준비 용해
- 혈액에서 스테로이드를 운반시키는 세 가지 단백질
· 알부민: 비특이성, 광범위한 수용능력
· 코티코스테로이드-부착글로뷸린(CBG)
코티솔에 높은 부착력
· 테스토스테론-에스트라다이올-부착글로뷸린(TeBG)
성스테로이드 특이하게 작용, 안드로젠 우선 부착 - 스테로이드대사 간에서 물질부착 기능상실
- 스테로이드홀몬을 구강투여 시 효과 없음
구강투여 시 활성이 있는 홀몬을 만들어 냄 - 코티솔의 위치1 이중결합 도입
프레드니솔론(활성유지)
- 에스트라다이올에 17α-에티닐그룹 도입
에티닐에스트라다이올
- 테스토스테론의 19C의 제거 프로제스틴
홀몬의 조절과 수용체
- 목표세포
홀몬을 선택적으로 부착하고 인식할 수 있는 특수한 수용체를 가짐
- 한 개의 홀몬에 한 가지의 수용체(또는 한 개 이상의 수용체) 수용체의 수 10,000~100,000 이상
- 부착특이성(효소): 홀몬은 열쇠, 수용체는 자물쇠 - 수용체
홀몬에 좌우되는 조절단백질
세포내부의 효소체계와 연결
홀몬에 대한 수용체의 수
- 홀몬의 세포에 얼마나 감응되는지에 따라 영향 (1) 세포의 유전자형이 수용체의 합성을 할 수
있는지, 수요체의 수, 형태를 결정
(2) 세포의 발육상태에 따라 수용체의 수가 좌우 (3) 홀몬자체가 수용체의 수의 조절자가 됨
조절은 대응조절과 비정형조절을 함
- 대응조절:
홀몬이 자기 자신의 수용체의 수에 영향을 줄 수 있을 때 일어남
- 수의 감소, “감소조절” 목표세포가 항상 상향된 수준의 홀몬에 노출될 때 일어남, 세포가 과도한 홀몬자극에 대한 세포자신을 보호하기 위함
예) 인슐린, 카테콜아민, 생식선자극홀몬분비홀몬, 내부적인 진통제, 상피세포성장인자
- 증가조절 수용체 수의 증가 항체자극홀몬
- 비정형조절:
어떤 홀몬이 다른 홀몬의 활동에도 영향을 줄 때 나타나는 메커니즘
- 어떤 홀몬은 다른 홀몬의 수용체의 생성을 감소 - 비정형홀몬에 의해 수용체의 수의 증가
에스트로젠은 프로제스테론, 옥시토신,
항체형성홀몬(LH)의 수용체 수를 증가시킴
- 홀몬의 수용체: 세포에서 위치와 부착되는 홀몬의 형태에 근거해서 세 가지 형태로 구분됨
· 세포내부에 진입한 다음 T3(triiodotyronine)을 부착하는 핵수용체
· 세포질수용체:
세포에 확산에 의해 내부로 들어온 스테로이드 홀몬 부착
· 세포에 진입되지 못하는 수용성홀몬을 받아들이는 세포표면의 수용체
1. 핵수용체
- 갑상선홀몬인 T3
목표세포의 핵에 수용체를 갖는 유일한 홀몬
비히스톤, 산성단백질(MW 50,000)
연결된 DNA조각과 복합체를 만듦 - T3부착 mRNA합성이 증가
라이보솜에서 많은 단백질 번역
- 수용체는 T4보다 T3에 10배나 더 강력히 부착, 상당수의 흉선 목표세포 세포질에서 T4
T3로 변형
2. 세포질수용체
- 스테로이드홀몬 목표세포내부에 수용성수용체를 가짐, 수용성단백질(MW 70,000~100,000)로 존재 - 세포질에서 홀몬이 수용체에 부착
스테로이드-수용체 복합체는 핵으로 이동
홀몬수용체 복합체는 수납체(acceptor)라고 부르는 크로마틴부착단백질에 부착
- 수납체는 크로마틴의 연결DNA에 있는 산성단백질
홀몬부착지역에서 멀리 떨어진 지역의 홀몬-수용체복합체에 부착
- 수납체에 의해 조절되는 특수한 유전자의 발현을 조절(예: 글루코코티코이드 유전자 발현이 억제) - 크로마틴 홀몬-수용체 복합체의 해리
복합체는 핵을 떠남
3. 세포표면수용체
- 수용체가 세포표면의 원형질막에 붙박이된
수용체들에 의해 확인, 홀몬 감지지역이 세포표면에 노출
- 세포표면의 3종류의 수용체
· 세포막에 내재 아데닐산고리화효소 복합체
세포내부인산화
· 세포막에 부착된 단백질인산화효소
내부인산화
· 세포막에 부착된 포스파디딜이노시톨-4,5-이인산(PIP2)의 인산다이에스터레이스
세포내부 이온화된 칼슘의 수준에 영향
이차신호전달체 - 칼슘, cAMP 상승효과,
인슐린 아데닐산고리화효소처럼 세포내부로 신호 전달 - 타이로신인산화효소 발암성유전자가 발현
- 이노시톨-1,4,5-삼인산(IP3)와 다이아실글리세롤
칼슘조절에 영향을 주는 체계와 관련 - 3’5’-고리형 구아노신일인산(cGMP)
좌우되는 단백질인산화효소가 많은 세포에 존재 - cAMP의 합성 아데닐산고리화효소
생리적인 감응에 대한 특이성, 세포표면의 수용체, 아데닐산고리화효소체계에 좌우
- Rs와 Ri 수용체 단백질 Gs와 Gi 각각에 의해서 중계 - G-단백질 Gs, Gi, 트렌스듀신(눈의 레티나에서 빛에
의한 활성화 cGMP인산다이에스터레이스 구성성분)
4. 내분비체계의 구성
- 신경계:
· 절박한 혼란상황에 대처하려는 생리적 과정의 지원 글루코스의 지속적 공급에 의존
· 글루코스의 순환되는 수준이 여러 가지 홀몬들의 조절하에 놓이게 됨
· 신경계의 성숙 흉선 홀몬에 의해 조절
· 시상하부펩타이드나 부신수질홀몬
신경계에 좌우
- 내분비계: 더욱 지속되고 정밀하게 조정됨으로 장기적인 대비
내분비체계의 조직
- 첫 번째 수준: 신경세포 유도 신경계연결유지
시상하부, 부신수질, 갑상선 C-세포, 위나 장의 크롬친화성 세포 펩타이드와 아민홀몬 생성
빠른 공격이나 단기간의 영향에 대처
- 두 번째: 뇌하수체, 부갑상선, 췌장의 섬 신경계 변화에 의존, 뇌하수체 신경계의존,
췌장의 섬, 부갑상선 신경신호 없음
- 세 번째: 내분비조직 부신피질, 갑상선소포, 생식선 뇌하수체홀몬의 자극에 좌우
간접적으로 시상하부에 의해 좌우
신경계좌우
홀몬과 비만
- 사람의 지방세포에서만 만들어지는 렙틴(leptin) 단백질의 발현
체지방 함량에 따라 반비례
비만은 렙틴이 적을때 나타나는 현상 - 비만은 “렙틴에 대한 저항성”
뇌에서 렙틴수용체 감소
식욕자극, 지방축적
- 인슐린의 수용체 뇌하수체에 존재
렙틴 수용체와 같이 작용하여 뉴로펩타이드 Y의 분비억제
- 식욕자극 홀몬 그렐린(ghrelin)(공복시 분비)
- 위장에서는 식욕 억제 홀몬인 PYY3-36의 분비 - 글렐린은 단독으로 식욕촉진
렙틴, 인슐린, PYY3-36은 뇌하수체로부터 뉴로펩타이드 Y의 분비조절
식욕저하
- 지방세포에서는 레지스틴이라는 홀몬 분비
인슐린작용의 억제
당뇨의 반대 효과의 티아졸리딘다이올
레지스틴의 생산 감소
- 복부지방에서 합성 II형 당뇨와 관계