대상 및 방법
1. 연구 대상
본 연구는 2009년 8월부터 2011년 10월까지 제주대학교 병원 내분비대사내과
외래를 방문한 환자들 중 다음의 조건을 만족하는 환자들의 자료를 후향적으로
수집하여 분석하였다. 의료진의 권유에 따라 매달 한 차례 1일 7회
자가혈당측정을 연속 3달간 시행한 20세 이상 80세 이하의 당뇨병 환자들을
대상으로 하였으며 다음 사항들에 해당하는 경우 모두 제외하였다. 1) 제1형
당뇨병(혈청 C-peptide가 0.6 ng/mL미만이거나 anti-GAD titer 상승이 있는 경우,
진단 당시부터 인슐린 다 회 주사를 맞은 경우 또는 당뇨병성 케톤산혈증의
과거력이 있는 경우), 2) 인슐린이나 α-glucosidase 억제제를 투약하는 경우, 위
사항 중 두 번째의 경우 이 약제들이 식후 혈당에 특정한 영향을 줄 수 있기
때문에 제외하였다. 256명중 두 경우에 해당하는 환자를 제외한 194명을 최종
분석 대상으로 연구를 진행하였다. 본 연구는 제주대학교 병원 임상시험
윤리위원회의 승인을 받았으며, 후향적 연구이므로 피험자동의서는 면제되었다.
16 2. 연구방법
모든 대상 환자들은 3개월 간 총 4회의 혈당 측정을 한달 간격으로 시행하였다.
자가혈당측정(self-measurement of blood glucose, SMBG)은 하루 7번 시행하였는데
혈당 조절에 식전 혈당 및 식후 혈당이 미치는 영향을 알아보기 위해 환자마다
매 식전, 식후 2 시간 및 취침 전에 혈당을 측정하도록 하였다.
Figure 2. Measurement of seven-point self-monitoring of blood glucose (SMBG) and HbA1C.
이와 같은 방법으로 각 환자마다 매 달 3개월 동안 총 4회의 혈당을
측정하였으며 각 시간마다의 평균을 구하여 이를 통해 그래프 면적 (area under
curve, AUC)을 계산하였다. AUCtotal은 기준치인 100mg/dL (5.6 mmol/L)이상의
그래프의 총 면적으로 정의하였다. 기준을 100 mg/dL (5.5 mmol/L)로 설정한 것은
American Diabetes Association에서 정상 공복혈당의 상한치를 100 mg/dL (5.5 mmol/L)
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로 정의하였기 때문이다. 식후 혈당의 영향을 알아보기 위해 AUCPPG는 각
환자마다 측정한 공복 혈당을 기준으로 하여 각각의 식후 혈당에서 공복
혈당까지의 면적을 계산하였다. 공복혈당의 경우 AUCFG를 AUCtotal - AUCPPG로
계산하였다. 또한 당화혈색소에 따라 전반적인 혈당 조절에 미치는 공복 및 식후
혈당의 기여도를 파악하기 위하여 백분율을 사용하였다. (AUCPPG/ AUCtotalX100 ,
AUCFG/ AUCtotalX100) 식전 혈당 및 식후 혈당이 미치는 영향을 알아보기 위해
그래프 면적(area under curve)을 사용한 것은 Monnier등에 의해서 2003년에
Diabetes Care에 실린 연구를 참고하여 연구방법을 설정하였으며 Figure 3 에
도식화 하였다.
Figure 3. The relative contributions of PHG and FHG to overall hyperglycemia according to the tertiles of HbA1c. PHG, postprandial hyperglycemia; FHG, fasting hyperglycemia.
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3분위수를 사용하여 환자의 당화혈색소에 따라 6.6%이하, 6.7~7.1%, 7.2% 이상의
3군으로 분류하였으며 공복 및 식후혈당이 기여하는 정도를 군간에 비교하였다.
3개월째 방문 시에는 환자의 신체계측(신장/체중/허리둘레/혈압)을 시행하였고
12시간 이상 금식상태에서 혈액검사를 진행하였다. 혈액검사에는 당화혈색소
(HbA1c), 요산 (uric acid), 고감도 반응성 단백(high sensitivity C-reactive protein ;
hsCRP), 섬유소원(fibrinogen), 콜레스테롤(total cholesterol; TC), 중성지방(triglyceride;
TG), 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol; HDL-C), 저밀도
지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol; LDL-C), 크레아티닌(creatinine),
아스파라진산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST), 알라닌
아미노전이효소(alanine aminoTransferase, ALT) 등을 포함하였다.
3. 통계 분석
결과는 연속변수인 경우 평균 ± 표준편차로, 범주형 변수인 경우 분 율로
제시하였으며, 단 그래프는 평균 ± 표준오차로 제시하였다. 전반적인 혈당
조절에 미치는 공복 및 식후혈당의 기여도가 당화혈색소의 3분위수에 따라
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얼마나 유의하게 변화하는지 확인하기 위해 선형 추세검정을 겸한 분산 분석
(ANOVA with the linear trend test)을 사용하였다. 또한 공복 및 식후 혈당에 영향을
미치는 요인들을 파악하기 위해 상관분석 및 독립표본 t test 를 통해 다양한
변수들 중 상관성이 있는 변수들을 확인 한 후 이를 바탕으로 다변량 로지스틱
회귀분석을 시행하였다. 통계분석은 SPSS(version 18.0)를 이용하였고 p값 < 0.05
인 경우 통계적으로 유의 하다고 판단하였다.
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결 과
1. 일반특성
총 194명 환자들의 일반적 특성을 기술통계를 통해 확인하였다. 평균연령은
57.6세였으며 남자가 137명(69%)으로 여자보다 많은 수를 차지하였다. 당뇨의
평균 유병기간은 7.6년이였으며 당화혈색의 평균값은 7.0%로 나타났다.
혈당강하제의 경우 설폰효소제가 81.5%로 가장 많은 환자들이 복용하였고
다음으로 메트포르민(57.4%), dipeptidyl peptidase-4 억제제(11.3%) 순으로 복용
빈도가 높았다. (Table 1)
2. 당화혈색소에 따른 공복 및 식후혈당의 변화
3분위수를 사용하여 당화혈색소에 따라 환자를 3군으로 분류한 후 공복 및
식후 혈당의 기여도가 당화혈색소에 따라 유의하게 변화하는지 알아보았다.
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분산분석을 사용하여 각 군간에 평균의 차이가 있는지를 확인하였으며 선형
추세검정을 같이 시행하였다. 공복혈당의 기여도는 6.6%이하 군에서 55.3±5.5,
6.7~7.1%군에서 42.0±4.4, 7.2%이상 군에서 33.5±2.8값을 보여 당화혈색소가
상승할수록 평균값이 낮아지는 경향을 보였다. 식후혈당의 기여도는 6.6%이하
군에서 44.7±5.6, 6.7~7.1%군에서 58.0±4.4, 7.2이상 군에서 66.5±2.8%로
당화혈색소가 상승할수록 평균 값도 높아지는 경향을 보였다. 분산분석 결과
공복혈당 및 식후혈당 모두 p값 0.002 로 각 군 간의 평균의 차이가 통계적으로
유의한 것으로 나타났다. 또한 선형 추세 검정에서도 p값 0.001로 당화혈색소가
높은 군일수록 공복혈당의 경우 기여도가 낮아지고 식후혈당의 경우 높아지는
경향성을 같이 확인 할 수 있었다. (Table 2, Figure 4)
3. 공복 및 식후혈당에 영향을 미치는 요인
공복 및 식후혈당에 영향을 미치는 요인들을 확인하기 위해 성별, 나이,
당뇨유병기간, 복용중인 약물, 및 간 기능 검사, 지질 검사 등을 포함한 혈액
검사 등을 대상으로 상관분석을 시행하였다. (Table 3) 연속변수들의 경우
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상관분석을 통해 유의확률 0.05 이하를 기준으로 상관관계가 있는 요인들을
확인하였고 성별, 나이, 복용중인 약물 등 범주형 변수의 경우 독립표본 T검정을
시행하여 유의한 상관관계를 보이는 변수들을 확인하였으며 이 변수들을
대상으로 다변량 회귀분석을 시행하였다. (Table 4) 다변량 회귀분석 시에는 나이,
성별 및 당화혈색소 수치를 같이 보정하였다. 공복 혈당의 경우 상관 분석 및
독립표본 T검정 결과 분석 결과 나이, 성별, 당화혈색소외에 허리 둘레,
신체비만지수, 중성지방, 알라닌아미노전이효소, 설폰효소제가 유의한 상관관계를
보여 이를 대상으로 다변량 회귀분석을 시행하다. 당화혈색소를 제외하고
중성지방이 표준화 계수(베타계수) 0.121, p값 0.048, 허리 둘레가 표준화
계수(베타계수) 0.216, p값 0.042 로 두 인자가 통계적으로 유의하게 영향을
미치는 것으로 나타났다. 식후 혈당의 경우 나이, 성별, 당화혈색소외에 수축기
혈압, 당뇨 유병기간, 기저 C-peptide, 고감도 반응성 단백(hs-CRP), 설폰효소제,
dipeptidyl peptidase-4 억제제가 유의한 상관관계를 보여 이를 대상으로
분석하였고 당화혈색소를 제외하고 나이만이 표준화 계수(베타계수) 0181,
유의확률 0.023으로 통계적으로 유의하게 영향을 미치는 변수임을 알 수 있었다.
(Table 5)
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Table 1. Baseline clinical and laboratory characteristics of the subjects
Number (n) 194 Fibrinogen (mg/dL) 279.0 ± 65.3
Values are presented as n (%) or mean ± standard deviation (S.D.).
BMI, body mass index; WC, waist circumference; Systolic BP, Systolic blood pressure; Diastolic BP, Diastolic blood pressure; HbA1C, hemoglobin A1C; hsCRP, High sensitivity C-reactive protein ; ALT, Alanine transaminase; GGT, Gamma-glutamyl transpeptidase; TC, Total cholesterol; TG, Triglyceride;
HDL-Cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-Cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol; Apo B, Apolipoprotein B; Apo A1, Apolipoprotein A1.
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Table 2. Comparisons of percentages of contributions of PHG and FHG between tertiles of HbA1c.
Tertiles of HbA1C pANOVA pTREND
~6.6% 6.7~7.1% 7.2%~
contribution of PHG 55.3±5.55 42.0±4.35 33.5±2.80 0.002 0.001 contribution of FHG 44.7±5.55 58.0±4.35 66.5±2.80 0.002 0.001
Values are presented as mean ± standard deviation (S.D.).
pANOVA, p value by ANOVA
pTREND, p value by the test for linear trend
Figure 4. The relative contributions of PHG and FHG to overall hyperglycemia according to the
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Waist circumference 0.123 0.090 0.185 0.010
Systolic BP 0.185 0.010 0.092 0.202 Systolic blood pressure; Diastolic BP, Diastolic blood pressure; HbA1C, hemoglobin A1C; hsCRP, High sensitivity C-reactive protein; ALT, Alanine transaminase; GGT, Gamma-glutamyl transpeptidase; TC, Total cholesterol; TG, Triglyceride; HDL-Cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-Cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol; AUC, area under the curve; PHG, postprandial hyperglycemia; FHG, fasting hyperglycemia.
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Table 4. Differences in the AUC of PHG and FHG according to categorical variables in the subjects.
Variables
AUC of PHG AUC of FHG
t p t p
Sex -0.047 0.963 0.649 0.517
Smoking 0.230 0.819 0.300 0.765
Sulfonylurea -3.441 0.001 -2.642 0.009
Metformin -0.777 0.438 -0.605 0.546
Thiazolidinedione 0.280 0.780 -1.553 0.122
DPP4 inhibitor 2.164 0.032 1.813 0.071
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Table 5. Multiple regression analysis to identify the factors associated with postprandial and fasting hyperglycemiae.
Contributions of PHG and FHG were taken as dependent variable, respectively.
a
Regression coefficient.
b
Regression models for contribution of PHG
c
Regression models for Contribution of FHG
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고 찰
1. 당화혈색소에 따른 공복 및 식후 혈당의 기여도의 변화
전세계적으로 비만한 인구가 점차 증가하면서 2014년도 데이터를 기준으로
12명중 1명의 빈도로 당뇨병의 유병률은 크게 증가하였다. 당뇨병으로 인한
미세혈관 및 대혈관 합병증으로 인해 경제적 부담이 증가하면서 당뇨병의
기전에 대한 정확한 이해와 이를 통한 적절한 치료가 중요시 되고 있다. [7]
서론에서 언급했듯이 전반적인 혈당 조절에 공복 및 식후 혈당 중 어느 것이 더
중요한가에 대해 여러 연구들이 있었으나 일관된 결과를 보여주지 못하다가
2003년에 Monnier등이 공복 및 식후 혈당의 상대적인 기여도는 당뇨병의 진행
단계에 따라 달라진다는 중요한 연구 결과를 발표하게 된다. [5] 이 연구에서는
당화혈색소에 따라 환자를 분류하여 공복 및 식후 혈당의 기여도를 평가하였고
연구 결과 당화혈색소가 낮은 군에서는 식후 혈당의 기여도가 높았으나
당뇨병이 진행할수록 공복혈당의 기여도가 상승하면서 당화혈색소 8.4%
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기준으로 공복 혈당의 기여도가 상대적으로 더 높아진다는 연구결과를
보여주었다. 본 연구도 이를 바탕으로 한국인에서 공복 및 식후혈당의 상대적인
기여도를 분석하기 위해 공복 및 식후 혈당의 면적을 계산하여 기여도를
분석하였다. 하지만 본 연구는 이전 Monnier연구와 비교하여 몇 가지 차이점이
있는데 첫 번째로 대상 환자수가 194명으로 상대적으로 적었기 때문에 당화
혈색소에 따른 환자의 분류를 Monnier의 연구에서와 같이 5군이 아닌 3군으로
나누어 분석하였다. 두 번째로 Monnier연구에서는 혈당 측정을 아침 식전, 아침
나누어 분석하였다. 두 번째로 Monnier연구에서는 혈당 측정을 아침 식전, 아침