Ⅳ. R을 활용한 연구대상자 수 계산
2. 연구대상자 수 계산 결과
2.1. 일반적 방법
일반적 방법은 효과크기(Effect size), 검정력, 유의수준만 설정하면, 해당하 는 표본크기를 쉽게 도출할 수 있다. Hauser 등(2015)의 연구에서 각 변수를 발췌하였으며, 두 군의 차이인 효과크기는 1.5 unit, 표준편차는 3.3 unit, 검정 력은 80%, 유의수준은 5%로 적용하였다. R프로그램의 “pwr”패키지를 이용해 군당 연구대상자 수가 77명(≈76.94921)로 도출됨을 확인하였고, 두 군의 1:1 배분을 가정했음으로 총 연구대상자 수는 154명(≈153.8984)이다(그림 5).
그림 5. 일반적 방법으로 도출된 연구대상자 수.
2.2. Assurance 방법
Assurance 방법은 유의수준 대신 사전정보를 이용해 연구대상자 수를 계산 한다. Chen 등(2017)의 연구에서 표준편차를 알 때 정규분포에서 Assurance 를 구하는 함수(ANDks)를 활용하였다. ANDks 함수에 추가한 부분은 다음 두 가지이다. 먼저 각 군에 배분되는 연구대상자 수에 따라 해당되는
Assurance를 예측하고, Assurance가 80%를 초과하는 순간의 n을 찾는 Repeat 함수부분을 추가했다. 두 번째로 연구대상자 수에 따라 계산되는 최적 연구대상자 수를 그래프로 표현하는 Plot부분을 추가시켰다. 사전분포를 활용 하는 Assurance 방법이 일반적 방법보다 더 많은 연구대상자 수를 산출한다 는 선행연구 결과가 있으나, Assurance 추이를 그래프로 표현하기 위해 일반 적 방법으로 계산된 77명보다 적은 40명을 임의의 초기값으로 두었다. 그 결 과 연구대상자 수가 증가함에 따라 Assurance가 증가하는 양상을 보이는 것 을 확인할 수 있었으며(그림 6), Assurance가 80.5%일 때 군당 연구대상자 수 가 95명임이 확인되었다. 일반적 방법과 마찬가지로 두 군이 1:1로 배분됨을 고려했을 때 계산되는 최적 연구대상자 수는 총 190명로 도출되었다(그림 7).
그림 6. 연구대상자 수에 따라 추정된 Assurance.
그림 7. Assurance 방법으로 도출된 연구대상자 수.
2.3. Decision theoretic 방법
Decision theoretic 방법은 기존의 빈도론적 접근방식에서 벗어나 효용함수 와 분포화된 사전정보를 활용하여, “gain”을 최대화시키는 최적 연구대상자 수 를 도출하는 베이지안 관점의 방법이다.
Miller 등(2018)은 “gain” 함수를 임상시험 수행과정에서 발생하는 치료비용 으로 산정하였다. 질병의 치료비용이 임상시험 설계자에게 관심도가 높고, 임 상시험을 지속함에 있어 중요한 요소인 것은 자명한 사실이다. 그러나 다음 3 가지 이유로 최적 연구대상자 수를 산출함에 있어 비용을 고려하는 것은 좋지 않다. 첫째, 글로벌 시장에서 통화화폐의 가치가 상이해, 이를 공통으로 적용 시키거나 일반화시키기 어렵다. 둘째, 동일화폐더라도 보험청구비용을 임상에 투입되는 비용으로 볼 것인지, 실제 환자가 부담하는 금액을 비용으로 볼 것 인지 등에 따라 비용의 적용기준이 모호하고 객관성을 확보하기가 어렵다. 마 지막으로 실제 임상시험의 데이터와 무관한 치료비용이 연구대상자 수 산정에 있어 고려되는 주요 변수가 된다는 점 또한 다른 임상시험 관계자를 설득하기 에 부족하다.
이에 따라 본 연구는 비용으로 “gain”을 산출하지 않고, 임상시험 데이터 자 체를 활용하여 “gain” 및 최적 연구대상자 수를 산출하기로 한다. 즉, 임상시 험 진행과정 중 발생한 데이터를 단위시간동안 발생하는 사건수를 매개변수로 하는 포아송분포로 가정시키고, 임상시험 주평가항목에 대한 “Bad event”를
최소화 시킬 때의 연구대상자 수를 최적 연구대상자 수로 결정하고자 한다.
실제 수행된 임상시험의 내용은 다음과 같다. 먼저 임상시험에 참여 가능한 전체 연구대상자 수는 171명이며, 드록시도파를 투여 받는 실험군에는 89명, 대조군에는 82명이 배분되었다. 또한 임상시험 결과에서 관심이 있는 어지러 움을 경험했다고 응답자는 실험군은 89명 중 9명, 대조군은 82명중 4명이었다.
Hauser 등(2017)은 본 임상시험 이전에 51명을 대상으로 파일럿 테스트(Pilot test)를 수행하였고, 그 결과 두 군 간의 유의한 차이가 없다고 밝혔다. 그러나 해당결과에 대한 구체적인 수치는 참고문헌 내 기재되지 않았기에, 총 171명 을 대상으로 응답한 응답비율을 기준으로 51명에 해당하는 각 군의 발생건수 를 계산했다. 실험군 내 어지러움을 경험한 적이 있다고 한 응답비율은 0.1011(9/89)이고, 대조군 내 응답비율은 0.0488(4/82)이었다. 51명을 1:1 배분 을 가정해 각 군당 25명씩 배분했고, 계산된 응답비율을 토대로 각 군의 응답 발생건수를 계산했다. 이에 따라 실험군의 응답 발생건수는 3명(≈2.5275)이고, 대조군의 응답 발생건수는 2명(≈1.22)이다. 해당 내용을 바탕으로 “gain”을 최 소화시키는 최적 연구대상자 수를 도출하면 다음과 같다(그림 8). 실제 임상시 험 종료 후 관찰기간 내 발생 가능한 “Bad event”는 -13.60412이고, 사전에 예측된 “Bad event”는 -13.53518로 두 값이 매우 근사함이 확인된다. 또한 도 출된 최적 연구대상자 수는 실험군에 24명(≈23.6137), 대조군에 43명(≈
42.8036)으로 일반적 방법 및 Assurance 방법과는 달리 단 67명으로도 동일한 효과크기의 검정이 가능했다.
그림 8. Decision theoretic 방법으로 도출된 연구대상자 수(실험·대조군).
2.4. 계산 결과
Decision theoretic 방법은 기존 방법, Assurance 방법과 비교해 훨씬 더 적 은 연구대상자 수로 효과크기를 검정하는 것이 가능하다. 상기 결과를 요약하 면 다음과 같다(표 3). 5%의 유의수준, 80%의 검정력, 1.5 unit의 효과크기를 일반적 방법으로 검정하기 위해서 필요한 연구대상자 수는 154명으로 계산되 었다. 또한 Assurance가 80%일 때 계산된 최적 연구대상자 수는 190명으로 일반적 방법보다 36명이 더 필요했다. 새롭게 발생하는 데이터를 포아송분포 로 가정하고 어지러움을 느낀다고 응답한 “Bad event”를 최소화시키는 Decision theoretic 방법으로 계산된 최적 연구대상자 수는 67명으로, 일반적 방법보다 87명이나 더 적은 연구대상자 수로 검정이 가능했다.
표 3. 파킨슨병의 연구대상자 수 계산 결과
구분 활용정보 계산결과(명)
1. 일반적 방법 유의수준, 검정력, 효과크기 154
2. Assurance 검정력, 효과크기의 사전정보 190 3. Decision theoretic 효과크기의 사전정보, 효용함수, 총 환자수
- 효용함수 : Bad event를 최소화 67