난청 (hearing loss) 이란 음파의 전달이 정상적으로 이루어지지 않아 소리를 잘 듣지 못하는 질환으로 언어 습득 및 발달장애를 초래하고 언어를 통한 의사소통에 막대한 지장을 주어 삶의 질에 크게 영향을 미친다. 난청은 전 인구의 약 10%
(경도~심도 난청)가 가지고 있는 흔한 질환으로 알려져 있으나 현재까지 보청기와 인공 와우 이식술 외에 특별히 개발된 명확한 치료제가 없다. 또한 복합적 발병기전으로 연구에도 제약이 아주 크다.
난청 예방과 치료는 ‘삶의 질 제고’ 및 의료 경제, 사회적 부담을 완화시킬 수 있는 중요한 요소로써 인식이 높아지고 있다 (Cruickshanks et al., 1998). 현재 인구의 고령화로 난청의 인구도 급속한 증가 현상을 보이며 더불어 삶의 질 향상에 대한 관심도가 높아지고 있다. 최근 치매율이 난청과 매우 밀접한 연관성이 있으며 난청 환자의 인지기능 저하가 중요한 치매 발병 원인들 중 하나로 보고되고 있다 (Lin and Albert, 2014). 또한 2015 년 보고된 내용에 따르면 약물치료 기여도 및 만족도를 보면 치매(알츠하이머) 다음으로 치료 만족도 및 약물치료 기여도가 낮은 것으로 보고되어 치료제 개발을 위한 노력이 더욱 필요한 실정이다.
난청은 음파 전달 과정이 비정상적으로 이루어지는 것을 말하며 외이, 고막, 중이 이외 소리 전달 기관의 기능이상으로 인해 발생하는 전음성 난청과 달팽 이관의 소리를 감지 기능에 문제가 생기거나 소리 자극의 뇌 부위로의 전달 역 할을 하는 청신경 혹은 중추신경계의 문제로 발생되는 감각신경성 난청으로 나 뉜다.
미국에서는 감각신경성 난청이 장애의 가장 큰 원인으로 알려져 있으며 (Talbott et al., 1990). 2001년부터 2008년까지 조사된 연구보고 내용에 따르면 12세 이상
전체 인구의 20.3%, 4800만 명 정도가 난청을 가지고 있는 것으로 추정하며, 연령의 증가
청신경이 재생되지 않아 약물 및 수술 치료로 가능하지 않으며, 대부분 보청기 착용과 인공 와우 이식술에 의존하는 실정이다.
감각신경성 난청 치료를 위한 내이 유모 세포 (inner ear hair cell) 재생, 유모세 포의 증식과 분화에 관여하는 신호 경로에 대한 많은 기전들이 밝혀졌으며 유 전자 치료 (gene editing) 혹은 세포 이식 (cell transplantation)을 할 수 있는 기술 들이 개발되어 최근 몇년간 유모세포재생 영역 연구에 큰 진전을 이루어 내고 있으나, 아직까지 명확한 난청 억제 및 예방에 관한 기전이나 예방 및 치료제 개발은 미미한 실정이다. 그 이유는 난청의 원인이 다양하고 복합적이며 병리 기전이 명확하지 않은 질병이기 때문이다 (Henderson et al., 2006). 현재까지 난청 을 극복하기 위한 방법으로 인공 와우 이식기와 청성 뇌간 이식 장치 등으로 이전 다양한 방법으로도 듣지 못하던 전농 환자들의 청각 재활에 도움을 줄 수 있다.
Table 1. Classification of hearing loss.
Noise-induced hearing loss Infections of the labyrinth
Ototoxic drug Age-related hearing loss
Trauma
Idiopathic sudden sensorineural hearing loss Autoimmune inner ear disease Genetic sensorineural hearing loss
Tumor
Systemic disease involving the inner ear
이독성 난청은 현재까지 효과적인 치료 방법은 없으며, 유일한 방법은 예방 법이다. 이독성 약물에 의한 내이 손상은 개개인의 감수성과 더불어 여러 요소 들의 상호작용으로 인해 약물의 위험성 예측에는 한계가 있다. 순음 청력검사, 고주파 청력검사 및 이음향 방사 검사를 활용한 지속적인 청력 감시를 통해 이 독성 초기 상태를 감지하여 추가적인 청력 손상을 예방하고자 하나 실제 그 효 용성을 따지자면 아직 미흡한 실정이다. 현재 약물에 의한 이독성 난청을 예방 하는 방법은 혈청 내 약물 농도를 관찰하면서 적절한 최적의 농도를 유지하는 방법이다. 혈청 내 약물의 농도를 측정할 수 있는 방법은 radioenzymatic assay, radioimmunoassay, volume of distribution 등이 있으나 고 비용과 이독성 약물을 투 여하고 있는 모든 환자에게 적용하여 관찰하기는 현실적으로 많은 어려움이 있 다 (Rybak and Ramkumar, 2007).
내이 손상을 야기할 수 있는 대표적인 이독성 약물에는 streptomycin, gentamycin과 같은 아미노글리코사이드 계열의 항생제와 cisplatin, carboplatin과 같은 플래티넘 기반 항암제가 있으며 두 약물 계열은 외유모세포의 손상에 의 한 감각신경성 난청을 유발하는 것으로 알려져 있다 (Table 2).
Table 2. Ototoxic drugs and related ear diseases.
CLASS EXAMPLES OF MEDICATIONS SIGNS AND SYMPTOMS OF TOXICITY
Aminoglycoside
antibiotics Streptomycin, gentamicin, kanamycin Visual disturbances, imbalance, tinnitus, hearing loss
Macrolide antibiotics Erythromycin, azithromycin,
clarithromycin Hearing loss
Glycopeptide
antibiotics Vancomycin Tinnitus
Loop diuretics Furosemide, bumetanide Tinnitus, permanent hearing loss, disequilibrium
Antineoplastic agents Cisplatin, carboplatin Tinnitus, hearing loss that is bilateral, progressive and irreversible
Salicylates Aspirin
Tinnitus, hearing loss, headache, nausea/
vomiting, tachycardia, tachypnea, altered mental status
Quinine Qualaquin Tinnitus, hearing loss, vertigo,
headache, nausea, vision loss
아미노글리코사이드는 Streptomyces griseus 에서 동정 되어 결핵의 치료 및 그람 음성 박테리아 감염 치료에 매우 유용하고 효과적인 항생제로 지금까지 널리 사용되어 왔다 (Schatz et al., 2005). 현재 streptomycin, neomycin, tobramycin, kanamycin, paromomycin, spectinomycin, gentamicin, netilmicin, amikacin 의 9 종의 아미노글리코사이드가 미 Food and Drug Administration 승인을 받아 실제 임상에
보고된 바 있다 (Kohn et al., 1988). 시스플라틴에 의한 이독성 반응에서 생화학적으로 먼저 일어나는 반응은 단백질합성 억제이다. 그 외 세포막의 과산화, 미토콘드리아의 기능 장애 및 DNA 손상 등의 기전이 보고되었다.
또한, 항산화 효소의 활성도 변화, malondialdehyde의 증가, 와우 세포 내 glutathione 감소 등은 시스플라틴 이독성에서 활성산소의 역할을 시사한다 (Sugiyama et al., 1989; Brady et al., 1990; Kharbanda et al., 1995; Rybak et al., 1995).
두 약물 모두 내이에서 Reactive Oxygen Species (ROS)를 생성하고 ROS는
아포토시스의 특징은 세포막 외부의 기포 (blebbing) 발생과 핵 염색체의 농축 (pyknosis), 핵파괴 (karyorrhexis), 세포의 수축 그리고 핵이 조각난 파편들이나 세포 소기관들이 단단히 싸인 세포질 내 apoptotic bodies 들의 출현 등이다. 아포토시스는 외인성 경로와 내인성 경로가 서로 연결되어 상호 영향을 줄 수 있다. 이 두 가지 아포토시스 경로는 공통적으로 caspase라는 단백질 분해효소의 활성과 연관되어 있는데 caspase-3의 활성에 의한 핵 내 DNA, 단백질절단이나 세포질 내 단백질의 분해, 단백질의 교차결합, apoptotic body의 형성을 통해 세포가 사멸하게 된다 (Igney and Krammer, 2002; Elmore, 2007).
Fig. 1. Apoptosis can take place either through the extrinsic (receptor-mediated) or the intrinsic (mitochondrial) pathway.
최근 많이 보고되고 있는 또 다른 프로그램 된 세포사멸 기전인 네크로토시스는 TNF-α, FasL, TRAIL 과 같은 agonist 와 세포사멸 수용체를 자극함으로써 유도되는 세포 죽음의 한 형태를 일컬으며, 기존에 단순한 물리적 충격에 의한 세포 괴사 (necrosis)와 차별화되는 특정 신호전달 기전에 의해 발생하는 능동적인 반응을 의미한다.
네크로토시스는 TNFR1, TNFR2, Fas 같은 세포사멸 수용체에 의해 유도되며 agonist 가 결합 시 주변 환경에 따라 세포를 죽음 혹은 생존으로 유도하게 된다 (Fig.
2). 아포토시스 유도 인자로 알려진 TNF-α 를 포함한 다수의 Toll-like receptor (TLR) agonist 들 역시 네크로토시스를 유도하는데 관여한다. NF-κB 활성화 과정에서 잘 알려져 있는 serine/threonine kinase 역할을 하는 receptor interacting protein 1 (RIP1)이나 RIP3 및 MLKL 이 중요한 역할을 수행한다. 특히 RIP1 의 유비퀴틴화 상태가 세포의 생존이나 죽음을 결정짓게 되는데 TRAF2/5, cIAP1, cIAP2 에 의한 RIP1 의 유비퀴틴화는 IKK complex 와 NEMO 의 활성을 가져와 NF-κB 의 활성을 촉발시키며 세포 생존에 기여한다. 반대로 RIP1 의 탈 유비퀴틴화는 RIP1 이 complex II 에 결합하여 NF-κB 활성 경로를 막아 세포를 사멸로 유도하게 되는데 RIP1 의 탈 유비퀴틴화가 네크로토시스로 이행되는 과정에서 중요한 요소이다. 아포토시스 경로가 막혔을 때 RIP1 과 RIP3 가 결합되어 Mixed lineage kinase domain-like (MLKL)와 결합하여 인산화 시켜 necrosome 이 형성되면 네크로토시스가 촉진되며 (Mahoney et al., 2008; Wu et al., 2012; Vanden Berghe et al., 2014) 위 과정의 하위 단계에서 발생하는 활성 산소, 미토콘드리아 막의 과다 분극, 리소좀 막 투과성이나 세포막 투과성 변화 등에 의해 세포사멸을 초래한다 (Fiers et al., 1995; Holler et al., 2000; Hetz et al., 2005; Zong and Thompson, 2006).
Fig. 2. The receptor-mediated activation pathway of apoptosis and necroptosis or NF-κB by TNF-α treatment.
세포 자가 포식으로 알려진 오토파지는 가수분해 효소를 가진 리소좀 활성으로 PI3P (phosphatidylinositol-3-phosphate)가 증가하여 모여든 DFCP1 과 WIPI 단백질에 의해 이중 막 구조의 소포 핵 형성이 일어나게 된다. 이후 두
Fig. 3. The process of autophagic flux.
최근 활성산소는 다양한 질환과 노화 등 병태생리적으로 중요한 요인으로
시스플라틴에 의해 야기되는 세포사멸 기전 역시 주로 지금까지 활성산소에