결과
- 총 21개 기관에서 177명에 대한 정보를 수집하였다 - 상기 요법의 총 투여 주기의 중간값은 5회였으며, 투여기간의 중앙값은 4.2개월이었다.
- 반응률은 61.7% 였으며, 무진행생존기간의 중앙값은 4.8개월이었다.
- 전체생존기간(OS)의 중앙값은 23.9개월이었다.
- 부작용 중 가장 흔한 것은 말초신경병증(43명,
24.3%)이었으며, 3등급 이상의 중증 이상반응은 총 44명 (24.9%)에서 보고되었다.
- 이전 연구결과와 비교하여 반응률 및 생존기간은 비슷한 정도였으며, 혈전증 및 혈액학적 독성은 비교적 적은 편이었다.
결론
- 재발, 불응성 다발골수종에서 TCD 요법은 효과적이고 안전한 치료로서 2014년 발표된 유럽 다발 골수종 네트워크 권고안에서도 표준요법의 하나로 인정한
것으로서 사전신청요법 유지 혹은 급여요법으로의 전환을 고려함이 타당하다.
- 말초신경병증과 감염, 백혈구감소증과 같은 부작용의 관리가 중요하다.
1. 서론
다발골수종(MM)은 형질세포의 악성 종양으로서, 과거에는 드문 질환이었으 나 고령화가 진행됨에 따라 우리 나라에서도 발생이 급격히 늘고 있다. 1990 년대 중반까지 melphalan, cyclophosphamide 및 dexamethasone을 병합한 치 료가 주로 시행되었으나 반응율이 낮고 완전반응을 얻는 것이 쉽지 않았다 [1]. 고용량 멜팔란 치료에 이은 자가 조혈모세포 이식은 전반적인 반응율과 무질환생존기간, 전반적 생존을 증가시킴으로써, 65세 이하의 새로 진단된 골수종 환자에 대한 표준 요법으로 자리 잡았다 [2, 3]. 1990년대 후반부터는 bortezomib과 thalidomide, lenalidomide와 같은 새로운 표적 치료 약물이 치 료에 도입되었는데, 이중 탈리도마이드는 가장 먼저 다발성골수종에 쓰이기 시작한 약으로서, 여러 임상시험에서 그 효과가 증명된 바 있다. 특히 재발 하거나 일차 치료에 불응성인 환자를 대상으로 thalidomide와 스테로이드와 함께, 전통적으로 다발골수종에 효과가 있다고 알려진 알킬화제인 cyclophosphamide를 병용한 요법은 여러 측면에서 연구되고 그 효과가 증명 되었다[4]. 이에 따라 상기 요법은 현재 사전승인제도에 의해 국내에서 사용 되고 있다.
본 연구에서는 재발성, 불응성 다발골수종에서 허가초과 항암요법인 thalidomide + cyclophosphamide + dexamethasone (TCD) 의 3제 요법의 사용 실적 및 행태, 효과, 독성에 관한 정보를 분석하여 상기 요법의 적절성을 평 가하고 향후 정책 결정에 필요한 기초자료를 하고자 한다.
2. 방법
2-1. 대상환자 및 방법
본 연구는 상기 요법을 시행한 것으로 건강보험심사평가원에 보고된 환자를 대상으로 하며, 연구원이 해당 요양기관을 직접 방문하여 의무기록조사를 통 한 후향적 자료조사를 시행하고 이를 토대로 분석한다.
2-2. 약제투여방법
재발, 불응성 다발골수종에서 사이클로포스파마이드+탈리도마이드+프레드니 솔론(이하TCD) 요법
2-3. 유효성평가
- 반응율 : 반응율 평가 : IMWG (international myeloma working group): 국 제골수종연구회 표준 반응 기준에 따라 평가
- 반응지속기간
- 생존분석 : 의무기록 및 사망자료 조사를 통한 통계분석 ( Kaplan-Meyer analysis)
① 전체 생존율 (Overall survival): 본 임상연구에 등록된 모든 환자를 대상 으로 하며, 등록시점부터 모든 원인에 의한 사망까지의 기간
② 무사건 생존율 (Event-free survival): 본 임상연구에 등록된 모든 환자를 대상으로 하며, 등록시점부터 사건 (Event)이 발생할 때까지의 기간
③ 무질병생존율 (Disease-free survival): 완전관해에 도달한 환자들만을 대 상으로 하며, 완전관해로 평가된 시점부터 재발 또는 모든 원인에 의한 사망 까지의 기간
2-4. 안전성평가
- 중증도, 발생률, 독성에 의한 중단률, 독성에 의한 사망률 - 중증도 평가기준 : NCI CTCAE version 4.0 기준에 따라 평가
2-5. 자료 분석 방법
- 병원정보 : 병원명, 환자 분포 (환자 수 및 분율)
- 환자정보 : 성별, 연령, 생존정보, performance status, 동반질환, 병용약물 - 치료에 대한 반응 : IMWG (international myeloma working group): 국제골
수종연구회 표준반응 기준에 따라 평가
- 생존분석 : 의무기록 조사를 통한 통계분석 ( Kaplan-Meyer analysis)
① 전체 생존율 (Overall survival):치료 시점부터 모든 원인에 의한 사망까지 의 기간
② 무사건 생존율 (Event-free survival): 치료 시점부터 질병의 진행, 재발, 사망 등의 사건(Event)이 발생할 때까지의 기간
③ 무질병생존율 (Disease-free survival): 완전관해에 도달한 환자들만을 대 상으로 하며, 완전관해로 평가된 시점부터 재발 또는 모든 원인에 의한 사망 까지의 기간
- 치료 행태에 관한 정보 : 치료단계, 투여 용량, 투여 주기, 조기중단 여부, 조기중단 원인
- 독성 평가 : 중증도, 발생률, 독성에 의한 중단률, 독성에 의한 사망률
3. 결과
3-1 환자 기본정보(병원정보 포함)
총 21개 기관에서 정보를 수집하였다. (표1) 2014년 1월 16일 현재 조사를 의 뢰받은 총 210례에 대한 의무기록 조사가 완료되었다. 이중 실제 조사가 가 능한 환자는 177명(84.3%)이었다. 조사에서 제외된 33명은 중복된 경우가 23 명(69.7%), 기관내 의무기록 상에 환자에 대한 정보가 존재하지 않은 경우가 10명(30.3%) 있었다. 중복례는 사후보고가 매년 이루어지는 관계로 2년에 걸 쳐 반복 보고된 경우로 생각되며, 최종 치료결과를 기준으로 정보를 수집하 였다.
대상 환자는 남녀 각각 87명(49.2%), 90명(50.8%)으로 비슷하였으며, 병기 별 로는 Durie-Salmon staging (DSS) 는 3기가 가장 많았고 International staging system (ISS) 에서는 2,3기가 동수였다. 그러나 ISS의 경우 병기가 확인되지 않은 경우가 절반 이상 (70.1%)였다.
M단백 아형별 분석에서는 IgG가 95명, 53.7%, IgA가 40명, 22.6%, 경쇄단백이
26명 14.7%로, 일반적인 다발골수종의 아형 분포와 거의 일치하는 결과를 보 였다. 경쇄단백의 아형으로는 kappa가 103명, 58.2%, lambda가 67명 37.9%로, kappa light chain이 많은 것으로 조사되었다.
다발골수종 진단시 동반된 증상으로는 빈혈이 78명 (44.1%)으로 가장 흔했으 며, 그 다음으로는 골 용해성 병변과 그에 따른 병적골절이 각각 61명 (34.5%), 44명 (24.9%)로 흔했다. 신기능부전이 동반된 경우는 21명 (11.9%)였 으며, 이중 13명 (7.3%)이 신보조요법(투석)을 받고 있었다. 골수 외 형질세포 종양은 29명 (16.4%) 환자에서 발견되었다. 고칼슘혈증 및 과다점도증후군의 유병률은 모두 10% 미만으로 상대적으로 드물었다. (표2)
다발골수종에서 예후적 의미가 있는 염색체이상이 소수의 환자에게서 발견 되었다. 그러나 조사결과 세포유전학적 분석은 검사 자체가 이루어지지 않은 경우가 50% 가까이 되었다.
동반질환 중 가장 흔한 것은 고혈압 (51명, 28.8%)였으며, 이중 많은 병용약 물 중 가장 흔한 것은 칼슘통로차단제인 amlodipine(4명) 및 nifedipine(4명)이 었고, 베타차단제도 4명의 환자가 복용하고 있었다. 당뇨병은 23명 (13.0%)에 서 동반되었으며 insulin, gliclazide, metformin, glimepride 등의 약제를 사용 하고 있었다. 다발골수종에 기인하지 않은 다른 원인의 신기능저하를 보이는 환자는 20명 (11.3%)였으며, 이중 12명이 투석을 받고 있었다. 치료 시작 당 시 활성 세균감염을 가진 환자도 7명 (4.0%)가 있었다. (표3)
TCD 요법을 사용하기 전에 치료를 받은 병력을 조사해보았다. 우선 자가조 혈모세포이식의 대상이 되는 65세 미만의 환자에서는 1차 치료로 골수독성 이 적은 VAD (Vincristine+Adriamycin+Dexamethasone) 또는 고용량 steroid 단독 요법을 사용한 경우가 많았다. 2차 치료로는 bortezomib 병합 요법이 가장 흔히 처방되었는데, 이는 현행 급여 기준에 따른 선택인 것으로 파악된 다. 반면 65세 이상 환자는 첫번째 치료약제로서 알킬화제인 melphalan을 선 택한 경우가 가장 많았으며, bortezomib-melphalan-prednisolone 병합요법의 일환으로 bortezomib을 사용한 경우도 13례 있었다. 2차 이후로는 역시 bortezomib이 가장 많이 선택되었다. (표4)
각각의 치료차수에 수행된 항암요법과 효과는 다음과 같다.
1) 1차 치료 : VAD가 42명 (25.0%), melphalan이 36명 (21.4%), 고용량 스테로 이드 요법이 30명(17.9%)이었다. 반응률(response rate)은 33.9%였으며, 무진 행생존기간의 중앙값은 4.9개월이었다.
2) 2차 치료 : bortezomib이 93명(71.5%)로 대다수를 차지하였다. 반응률은 56.9%, 무진행생존기간의 중앙값은 10.2개월로 1차 치료에 비해 대체로 우월 하였다.
3) 3차 치료 : bortezomib이 36명(62.1%), thalidomide가 13명(22.4%)으로 여전 히 많았으며, 반응률은 39.7%, 무진행생존기간의 중앙값은 6.7개월이었다.
4) 4차 치료 : thalidomide가 6명(31.6%), bortezomib이 4명(21.1%)로 가장 많 았고, 그 외에dexamethasone+cyclophosphamide+etoposide+cisplatin (DCEP) 과 같은 세포독성 항암제의 병합요법도 일부에서 시행되었다. 반응률은 57.9%였 으나, 무진행생존기간의 중앙값은 4.7개월로 짧았다.
고용량항암요법 및 자가조혈모세포이식은 전체의 44.1%인 78명의 환자가 수 행하였으며, 자가이식 후 반응 평가 결과 59%에 달하는 46명의 환자가 완전 반응 (complete response, CR)을 보여 상당히 좋은 치료효과를 보였다.
3-2 유효성평가
절반 가까운 78명 (44%)의 환자가 3번째 치료로 TCD를 받았으며, 그 외에는 2차, 4차 치료인 경우가 많았다. 5번째 이상으로 확인된 경우도 14명(7.9%)이 었다. (표5) 총 투여 주기의 중간값은 5회였으며, 최소 1회 후 중단한 환자부 터 최대 31주기를 시행한 환자가 있었다. 투여기간의 중앙값은 4.2개월로, 최 소 1개월 미만부터 최대 29.8개월까지의 분포를 보였다. (그림 1)
첫 주기를 시작할 때의 용량의 중앙값은 cyclophosphamide 200mg/m2/day, thalidomide 100mg/day, dexamethasone이 40mg/day로, thalidomide와 dexamethasone은 일반적으로 사용하는 TCD 요법의 프로토콜과 동일하였으 나 cyclophosphamide는 약간 용량이 낮은 경향을 보였다.
치료후 반응은 완전반응이 25명(14.2%)에서 보고되었으며, 이중 1명은 stringent CR에 해당하였다. 부분반응을 합친 반응률 (response rate)은 61.7%
였다. (표6) 상기 요법의 시작부터 질병의 진행이 확인되는 시점까지의 기간 을 기준으로 산출한 무진행생존기간의 중앙값은 4.8개월이었다. (그림 2) 무진행생존기간에 영향을 미치는 인자를 생존분석을 통해 조사했을 때, 단변 량 및 다변량 분석에서 TCD 요법에 대한 치료반응이 유일한 예후인자로 나 타났다 (p<0.001). (그림 3)
의무기록 조사를 통해 사망이 확인된 환자는 총 103명(58.2%)이었다. 이를 바 탕으로 산출한 전체생존기간은 23.9개월 (95% C.I. 18.480 – 29.320) 이었다.
(그림4) 확인된 사인 중 가장 많은 것은 감염 (27명, 26.2%) 였으며, 다발골수 종의 악화가 26명 (25.2%)로 두번째였다. 혈전증에 의한 사망은 없었으며, 사 인이 확인되지 않은 경우가 47명 (45.6%)였다. (표7)
전체생존기간에 영향을 미치는 인자를 생존분석을 통해 조사했을 때, 빈혈이 있는 경우 (p<0.001), 고칼슘혈증이 있는 경우 (p<0.001), 신기능 저하가 있는 경우 (p=0.006), 투석을 하는 경우 (p=0.001)가 나쁜 예후인자로 나타났다. 또 한 TCD 요법에 대한 치료반응에 따라서도 생존기간에 유의한 차이가 있었 다(p<0.001). Cox proportional hazard model을 이용하여 다변량 분석을 시행 한 결과 TCD에 대한 치료반응(p=0.001)과 고칼슘혈증이 있는 경우 (p=0.004), 빈혈이 있는 경우(p=0.004)가 유의한 예후인자로 나타났다. (그림 5)
3-3 안전성평가
조사 시점에서 상기 요법을 중단한 경우가 170명 (96.0%)였으며, 그 사유로는 질병 진행이 65명(38.2%)으로 가장 많았다. 약제 부작용에 의한 중단은 28명 (16.5%)로 보고되었으며, 감염 및 기타 합병증에 의한 중단은 20명 (11.8%)였 다. 충분한 반응을 얻은 후 휴식을 위해 중단한 경우와, 반응 없음으로 판단 하여 다른 치료로 전환한 경우는 각각 24명 (14.1%), 26명 (15.3%) 였다.
부작용은 말초신경병증이 43명, 24.3%로 가장 많이 보고되었으며, 그 외 감 염, 졸음 및 무기력증, 소화기계부작용이 흔했다. 혈전증 발생은 9명, 5.1%로 드문 편이었다. 혈액학적부작용 중 가장 흔한 것은 백혈구감소증 (11명, 6.2%)였으며, 빈혈과 혈소판은 각각 3명 (1.7%), 2명 (1.1%)이었다. 총 33명 (18.6%) 환자가 감염 합병증을 겪었으며, 이중 24명이 감염으로 인해 치료를