- 87 -
표적치료제 부작용의 진단과 치료
전남대학교 의과대학 내과학교실
조 상 희
Essentials of Primary Care: 혈액종양
종양의 치료가 기존의 비선택적, 세포독성항암제에서 선 택적, 신호전달차단의 표적치료제가 개발되고 실용화됨에 따 라서 생존율의 증가에 획기적인 변화를 가져왔다. 특히 폐암, 유방암, 대장암 등의 종양에서는 현저한 생존율 향상을 가져 왔고, 기존 항암제에 불응성을 보였던 신장암, 간암 및 갑상 선암에서 입증된 새로운 효능은 암을 ‘조절해 나간다’는 목표 에 한 발 다가설 수 있는 계기가 되었다. 표적치료제는 크게 두가지로 세포 증식 및 이동을 비롯한 다양한 생물학적 활성 을 갖는 중요한 세포 신호 전달 단백질을 차단하는 티로신 키나아제 저해제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)와 세포 표면에 서 수용체와 결합을 차단시키는 단클론항체가 있다. 하지만 표적치료제의 초기 개발 당시 대표적인 슬로건이었던 ‘암을 선택적으로 공격한다’는 장점으로 낮은 독성이 기대되었으 나 이러한 약제가 상용화되면서 적지 않은 독성 및 일부 환자 에서는 치명적인 부작용이 보고되고 있다. 따라서 환자의 투 약 순응도를 최대화 하면서 약제의 효용성을 유지하기 위해 서 부작용의 관리가 새로운 약제 개발 못지 않은 생존율 향상 기여에 중요한 부분이 되었다. 따라서 고형암에서 최근 많이 사용되는 표적치료제에 대한 독성 및 관리법에 대해 정리하 고자 한다.
Epithelial growth factor receptor tyrosin kinase inhibitor (EGFR TKI)
폐암은 기존 항암제보다 효과적이고 독성이 적은 EGFR TKI의 개발로 생존율의 현저한 증가를 가져왔다. 그러나 EGFR TKI는 기존 세포독성 약제에 비해 오심, 구토와 같은 일반적인 항암제 부작용은 적지만, EGFR이 종양 표면뿐만 아니라 상피세포에서도 존재함에 따라 많게는 70%의 환자 에서 부작용의 발생이 보고되고 있다. 흔한 증상으로 두드리 기성 발진 및 설사부터 드물지만 심각한 간질성 폐질환까지
발생할 수 있어 이에 대한 관리를 통해 안전한 약물 치료가 중요하다(Table 1).
EGFR TKI 종류 및 부작용
세포 증식을 일으키는 신호전달 수용체 중 EGFR (ErbB1) 만을 차단해 치료제 분자가 EGFR에 붙었다 떨어지기를 반 복하는 1세대 EGFR TKI로 erlotinib (Iressa)과 gefitinib (Tarveva)이 있고, ErbB Family 모두를 차단, 신호전달을 비가 역적으로 억제함으로써 내성 위험을 낮추기 위함 2세대 표 적치료제 afatinib이 개발, 사용되고 있다. 그러나 EGFR TKI 를 사용한 환자에서 T790M 변이등이 나타난다는 사실이 알 려지면 이에 대한 내성 극복을 위한 3세대 EGFR TKI가 개 발, 출시 예정이다.
발진
EGFR TKI의 피부 부작용에는 흔한 여드름성 발진부터 유 피 낭포 발진까지 다양하게 발생할 수 있으며 주로 얼굴과 가슴에 가장 많이 나타나지만 널리 퍼질 수도 있다. 그 외 건조한 피부 및 가려움증, 안구 머리카락의 변화 또한 흔하 다. 발진의 National Cancer Institute Grade (NCI grade)에 따르 면 1등급: 체표면 <10% 이내 발진(무증상), 2등급: 체표면 10-30% (경미한 증상), 3등급: 체표면 ≥ 30% (피부증상으로 인한 일상생활 제한), 4등급: 범위와 무관하게 농포 형상으로 인한 감염으로 치명적인 경우, 5등급: 사망으로 나눌 수 있 다. 따라서 각 등급에 따라서 1등급 증상인 경우에는 피부 스테로이드 연고(필요시 clindamycin 연고)로 조절하나 2등 급인 경우에는 스테로이드 연고 및 doxycycline이나 mino- cycline 투여, 3/4등급에서는 앞선 치료와 함께 필요시 스테 로이드 도포를 함께 하며 추후 감량 등의 치료적인 중재가 필요하다. 그러나 이러한 발진의 발생은 EGFR TKI의 반응
－ 2017년 대한내과학회 춘계학술대회 －
- 88 -
EGFR TKI Type of study Grades of rash (%) Grades of diarrhea (%)
All ≥ 3 All ≥ 3
Erlotinib 150 mg
All studies Phase III studies
33-79 62-76
3-10 3-10
9.5-68.8 40-55
0-12.4 6
Gefinitib All studies
250 mg/500 mg Phase III 250 mg/500 mg
34-75 34-66/57-75
37-67 37-66/57-67
0-13 0-4/4-13
2-13 2-4/12-13
27-75 27-58/51-75
29-69 29-58/51-69
0-25 0-9.9/5-25
3-25 3-10/12-25
Afatinib All studies
40 mg/50 mg
33-100 90-100/67-92
0-25 0-7/0-25
0-100 67-97/94-100
0-33 0-6.7/33-21 Table 1. Adverse events in each EGFR TKI
률을 예측할 수 있는 지표가 될 수 있어 심하지 않는 경우에 는 환자에게 이에 대한 충분한 설명과 지지 요법을 통해 약 물 순응도를 유지할 수 있도록 해야 한다
설사
발진과 함께 EGFR TKI의 흔한 증상 중의 하나로 이는 분 비성 설사를 유도하는 과도한 염화물 분비에 기인한 것으로 알려지고 있다. 심한 설사는 전해질 불균형 및 탈수, 신기능 악화를 유발할 수 있고, 소화기관 운동계의 항진으로 인해 영 양 부족이 발생하여 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 따라서 설사가 발생할 수 있음을 충분히 주지시키고 심한 경우 미리 예방적인 약물 투여 및 수액공급으로 효과적 인 관리가 필요하다. EGFR TKI로 인한 설사를 관리하기 위 해서는 로페라마이드를 미리 처방하여 증상 발현시 바로 투 약하여 증상을 완화시킬 수 있도록 하고 약물 투여에도 불구 하고 증상 개선이 없거나 하루 7회 이상의 설사(3등급 이상) 가 발생하거나 전신쇠약감으로 일상생활에 지장이 발생한 경우 입원하여 보존적인 치료를 받을 수 있도록 한다.
점막염/구내염
위장관염 또는 입안의 염증으로 입가에 쑤시거나 혀에 궤 양, 균열 발생 및 상복부 통증으로 발생할 수 있다. 완전한 예방법은 없으나 2차 감염을 줄이기 위해 구강관리를 철저 히 하도록 하며, 3등급 이상의 증상이 악화된 경우에는 용량 감량이 필요하다.
손톱주위염(paroynychia)
일반적인 피부발진과 달리 EGFR TKI를 사용한 경우 손발 톱 염증이나 손가락 발가락의 측면에 감염이 발생할 수 있다.
1세대 EGFR TKI 사용시에는 발생률이 낮지만 새로운 세대
약제에서는 심한 증상이 발생할 수 있다. 손가락, 발가락의 압력과 관련된 접촉을 줄이기 위해서 청소 중 장갑을 착용하 거나 넉넉한 신발을 신은 것과 같은 주의를 요하며, 증상이 악화된 경우에는 항생제 치료 및 약제 휴지기가 필요하다.
간질성 폐렴[3]
설사, 발진에 비해 발생 빈도는 적지만 약제 관련 사망원 인 중 가장 높은 빈도를 차지하는 부작용이 간질성 폐렴이 다. 주된 증상이 마른 기침, 호흡곤란 및 저산소증으로 종양 의 진행과 간질성 폐렴의 구분이 쉽지 않아 주의가 요한다.
3-4등급의 간질성 폐렴은 약 40%에서 발생하고 있으며, 후 향적 분석에 따르면 3/4등급의 증상은 각각 gefitinib 29.1%, erlotinib 54.1%, afatinib 42.1%로 gefitinib 투여 환자에서 빈도 는 낮은 것으로 보고되고 있다. 주로 임상적 증상 및 흉부 CT로 진단하게 되며 의심이 된 경우에는 약제 중단 및 산소, 스테로이드 요법 등의 보존적인 치료를 진행한다.
Antiangiogenitc TKI 종류 및 부작용
혈관 신생은 종양의 성장과 증식, 전이에 매우 중요한 역 할을 하고 있는 종양 기전 중의 한 단계로 이를 차단하여 항 종양효과를 기대하는 것은 오래 전부터 연구되어 왔다. 최근 에는 혈관 신생을 차단하기 위한 방법으로 VEGF-VEGFR 신 호 전달뿐만 아니라 혈관 신생에 관여하는 fibroblast growth factor (FGF), platelet derived growth factor (PDGF), tie-2 등 이 를 동시에 차단할 수 있는 multi-tyrosine kinase inhibitor가 대 장암, 간암, 신세포암 등에서 사용되고 있으며 있다.
부작용의 발생 기전으로 항혈관 신생 티로신 키나아제 억 제제의 독성은 소위 '오프 타겟(off-targets)'이나 표적 키나아 제가 종양 내피세포뿐만 아니라 정상 내피세포에도 발현되
－ 조상희. 표적치료제 부작용의 진단과 치료 －
- 89 -
Drug Molecular target Disease Common adverse events
Sunitinib c-kit, VEGFR-2,
PDGFR-α/β GIST, RCC
Diarrhea (44%), nausea (34%), stomatitis (27%), HFSR (24-50%), Hypertension (22%), hypothyroidism (24%)
Sorafenib
RAF, VEGFR-2, PDGFR-α/β, FLt-3, c-kit
RCC, HCC, Thyroid cancer
Diarrhea (20-50%), HFSR (30-35%), hypertension (30%), rash (10-20%), diarrhea (20%), hypothyroidism (7%)
Regorafenib
VEGFR-1 to -3, Tie-2, FGFR1, KIT, RET, PDGFR
Colorectal cancer, GIST HFSR (73% - Gr3 16%), hypertension (26%), hyperbilirubinemia (34%), rash (8%)
Axitinib VEGFR-1 to -3 RCC Diarrhea (50%), hypertension (49%), fatigue
(33%), hypothyroidism (21%), Pazopanib VEGFR-1 to -3,
PDGFR, KIT RCC, soft tissue sarcoma Fatigue (55%), HFSR (29%), rash (18%), hypothyroidism (12%)
Vandetanib VEGFR-2, EGFR, KIT,
RET Medullary thyroid cancer Diarrhea (74%), hypertension (34%), rash (25%), QTc prolongation (23%) Table 2. Adverse events in antiangiogenic TKI
Drug Molecular target Disease Common adverse events
Trastuzumab HER2/neu
(ERBB2) Breast cancer, gastric cancer Heart failure (4-22%), diarrhea (7-25%), rash (4-18%) Pertuzumab HER2/neu
(ERBB2) Breast cancer Heart failure (1-10%), rash (20%) hypersensitivity (1-11%), diarrhea (30%)
Cetuximab EGFR Colon cancer, head and neck cancer
Acneiform eruption (15-88%), skin rash (25-44%), HFSR (20%), hypomagnesemia (6-55%),
hypocalcemia (12%) cardiopulmonary arrest (2-3%)
Bevacizumab VEGF
Colon cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, Glioblastoma, RCC
Hypertension (12-20%), thromboembolism (~7%), bleeding (2%)
Ziv-aflibercept VEGF-A,
VEGF-B, PLGF Colon cancer Hypertension (34%), rash (25%), QTc prolongation (23%), venous thromboembolism (8%)
Ramucirumab VEGFR2 Gastric cancer, colon cancer, lung cancer
Epistaxis (31%), stomatitis (19%), hypertension (10%), proteinuria (15%)
Table 3. Adverse events in monoclonal antibody
어 독성이 발생되는 것으로 정상적인 혈관 재생이 원활하게 이루어 지지 않아 주로 발생하게 된다. 흔하게 발생할 수 있 는 증상으로 고혈압이 있으며, 키나아제 억제가 종양 관련 혈관신생 이 외에 신장이나 갑상선의 기능에도 영향을 줌으 로써 신증후군이나 갑상선 기능 이상 등의 증상이 발생할 수 있다. 또한 출혈 합병증(정맥류 출혈 포함)과 상처 치유 문제 는 혈관과 혈소판의 밀접한 상호 작용의 방해로 야기 될 수 있다. 각 약제에 따라 혈관 신생과 관련된 신호전달억제력이 다름에 부작용의 빈도나 강도는 다를 수 있어 사용 전 주의 를 요한다.
Monoclonal antibody
항원과 항체의 결합은 인체 면역시스템의 한 부분으로 종 양에서 특이적으로 발현 또는 과다 발현되는 항원을 선택적 으로 “표적”하여 면역학적으로 암세포를 공격하기 위한 치 료 방법으로 주로 항암제와 병용하고 주사 제재로 사용된다.
면역학적 기전에 영향을 미치기 때문에 차단되는 신호 전달 과 관련있는 부작용뿐만 아니라 급성 아나필락시스, 자가면 역질환 및 심장 독성과 같은 장기 특이적 부작용이 발생할 수 있어 단기적, 장기적 투여시 발생할 수 있는 부작용들의 종류 및 빈도에 대한 관심이 필요하다.
－ 2017년 대한내과학회 춘계학술대회 －
- 90 - HER2/neu : Trastuzumab, Pertuzumab
HER2/neu가 양성인 유방암 또는 위암에서 HER2 수용체 에 결합하여 종양이 증식되는 것을 막아 종양 진행을 늦출 수 있어 널리 사용되고 있다. 특징적인 부작용 중의 하나로 심독성(심부전)이 보고고 되는데 유방암의 보조항암요법으 로 진행된 임상시험(HERA trial) 장기 추적결과에 의하면 약 제 중단이 요했던 심독성 발현율은 관찰군, 1년 치료군, 2년 치료군에서 각각 5.2%, 9.2%에서 발생하여 사용기간에 비례 하여 심독성 발현의 증가를 볼 수 있었다. 대부분의 환자에 서는 심기능 회복을 관찰할 수 있으나 고위험군 즉, 고령, anthracycline 사용, 기저 심질환이 있는 경우 주의를 요하며, 주기적인 심기능 평가를 통해 약제의 조절이 필요하다.
EGFR : cetuximab
두경부 종양 및 RAS wild type 대장암에서 사용되고 있다.
가장 흔한 부작용으로는 피부 관련 증상들이 있으며, 대부분 은 스테로이드 또는 필요에 따라 항생제 사용으로 증상을 조 절하며 치료 순응도를 유지할 수 있다. 그러나 드물지만 아 나필락시스와 관련된 치명적인 부작용도 발생할 수 있어 초 기 투여 환자에서는 속도 조절 및 면밀한 관찰이 필요하다.
VEGF : bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab 혈관신생과 관련된 신호억제제와 비슷하게 심혈관계 부 작용, 즉 고혈압, 출혈, 혈전증 등의 부작용 및 단백뇨가 발생 할 수 있다. 또한 장천공(<1%) 드물지만 발생할 수 있어 위 장관 출혈 또는 천공의 가능성이 있는 경우 주의를 요하며, 상처지연을 유발할 수 있어 주요 수술 전후 최소 4-6주 정도 의 휴약기가 필요하다.
REFERENCES
1. Imai K, Takaoka A. Comparing antibody and small-molecule therapies for cancer. Nat Rev Cancer 2006;6:714-727.
2. V. Hirsh. Managing treatment-related adverse events as- sociated with EGFR tyrosine kinase inhibitors in ad- vanced non-small cell lung cancer. Current Oncology 2011;18:126-138.
3. R Ding PN, Lord SJ, Gebski V et al. Risk of treat- ment-related toxicities from EGFR tyrosine kinase in- hibitors: a meta-analysis of clinical trials of gefitinib, erlo- tinib, and afatinib in advanced EGFR-mutated non-small eell lung cancer. J Thorac Oncol 2017;12:633-643.
4. Guan M, Zhou YP, Sun JL, et al. Adverse events of mono- clonal antibodies used for cancer therapy. Biomed Res Int.
2015;428169.
5. de Azambuja E, Procter MJ, van Veldhuisen DJ, et al.
Trastuzumab-associated cardiac events at 8 years of median follow-up in the Herceptin Adjuvant trial (BIG 1-01). J Clin Oncol. 2014;32:2159-2165.
6. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzu- mab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372:724-734.
7. Gotink KJ1, Verheul HM. Anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors: what is their mechanism of action?
8. Gotink KJ, Verheul HM. Anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors: what is their mechanism of action? Angiogenesis 2010;13:1-14.
9. Li J, Qin S, Yau TC, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian pa- tients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-con- trolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:619-629.
10. Grothey A. Regorafenib in metastatic colorectal cancer: op- timal dosing and patient selection recommendations. Clin Adv Hematol Oncol 2015;13:514-517.
11. Gore ME, Szczylik C, Porta C, et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an ex- panded-access trial. Lancet Oncol 2009;10:757-763.
