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Clinical Follow-Up Study for Brain Metastases of Renal Cell Carcinoma
Seong Ju Kim, Taek Sang Kim, Hyun Yul Rhew
From the Department of Urology, Gospel Hospital, College of Medicine, Kosin University, Busan, Korea
Purpose: We reviewed the records of renal cell carcinoma (RCC) patients with brain metastases, analyzed about survival and prognosis after several palliative management.
Materials and Methods: Between June 1998 and January 2008, 22 patients diagnosed to have brain metastases from RCC. We retrospectively reviewed their medical records, and analyzed clinical properties.
Results: Of 278 patients with RCC, 22 patients (7.9%) diagnosed to have brain metastases. The pathological T stages and Fuhrman nuclear grade of RCC at the time of initial diagnosis were various (T1: 1 patient, T2:
5, T3: 8, T4: 3, Fuhrman grade 1: 0, 2: 4, 3: 10, 4: 6, unknown: 2). Most of RCC was clear cell carcinoma (17/22). Most symptoms suggesting brain metastases were neurologic. Median cancer specific survival (CSS) of WBRT, radiosurgery, or surgery group (13/22) was 4 months, conservative management group (9/22) was 1.5 months and CSS of the former group was significantly better. Median duration of development of brain metastasis after diagnosis of RCC was 28 month (1-120). There was no difference in CSS between patients with brain metastasis developed before and after 28 month (p=0.361).
Conclusions: Brain metastases of RCC have poor prognostic course.
Development interval of brain metastases did not affect survival. WBRT, radiosurgery or surgery group showed better survival. Active intervention may improve survival. (Korean J Urol 2009;50:224-228)
Key Words: Renal cell carcinoma, Metastases, Survival
Korean Journal of Urology Vol. 50 No. 3: 224-228, March 2009 DOI: 10.4111/kju.2009.50.3.224
고신대학교 의과대학 복음병원 비뇨기과학교실
김성주ㆍ김택상ㆍ류현열
Received：October 10, 2008 Accepted：February 11, 2009 Correspondence to: Hyun Yul Rhew
Department of Urology, College of Medicine, Kosin University Gospel Hospital, 34, Amnam-dong, Seo-gu, Busan 602-702, Korea TEL: 051-990-5077
FAX: 051-990-3994
E-mail: rhewhy@kosinmed.or.kr This study was supported by the 2008 Kosin College of Medicine research fund.
Ⓒ The Korean Urological Association, 2009
서 론
신장암은 미국 남성암의 7번째, 여성암의 12번째로 흔한 암이며 미국 전체암의 2.6%로 9위에 해당한다.1 국내자료로 는 2003년 한국 중앙암등록사업 연례보고서에서 2001년도 에 새로 등록된 신장암 환자는 남자에서는 10위, 여자에서 는 15위를 차지하였으며, 전체 암환자의 1.6%에 해당하여 13위를 차지하였다.2 일반적으로 알려진 신장암의 전형적 인 세 가지 증상은 측복통, 혈뇨, 촉지성 종물이다. 그러나 이러한 증상이 있을 때는 이미 1/3에서 원격전이가 있으며, 주로 폐, 림프선, 골, 간, 뇌 등으로 전이를 잘 한다.3 이런 전이성 신장암의 경우에는 생존중앙값이 8개월에 불과하
여 예후가 불량하며 항암약물치료, 방사선치료에 모두 저 항하는 암으로 알려져 있다.4 신장암의 대부분을 차지하는 신세포암에서 최근 생존기간 증가가 입증된 표적치료 등이 도입되어 있으나 뇌전이의 경우에는 표적치료의 효과에 대 해 제대로 연구가 되어 있지 않으며, 표적치료를 시행했을 경우 뇌종양의 자연출혈이 보고되어 그 위험성으로 인해 뇌전이의 경우에는 널리 시행되지 못하고 있는 실정이다.5 뇌전이된 신세포암은 자연경과가 생존중앙값이 1개월 정 도 밖에 되지 않는다고 알려져 있어 기타 전이된 신세포암 보다 예후가 더욱 불량하며 또한 외과적 치료, 방사선 치료 또는 보존적 치료로 환자의 생존기간 증가보다는 대증적 치료를 행하고 있는 실정이다.6-8 하지만 이에 대한 국내 연 구자료로는 Lee와 Lee9의 3례에 대한 증례연구 이외에는 최
Table 1. Characteristics of 22 patients with brain metastases of renal cell carcinoma
Variable No. of patients
Sex
Male 18
Female 4
Age (years) Mean 53.85 Range 32-73 Initial nephrectomy No 5
Yes 17
Pathologic TNM staging (in nephrectomy group, total 17) T1 1
T2 5
T3 8
T4 3
TxN1-2M0 3
TxN0M1 5
Histological type Clear cell 17
Clear cell with sarcomatoid change 4
Chromophobe 1
Fuhrmann nuclear grade Grade 1 0
Grade 2 4
Grade 3 10
Grade 4 6
Unclassified 2
Simultaneity (initial diagnosis of RCC and brain metastasis) Synchronous metastasis 7
Metachronous metastasis 15
Lesions of brain metastasis Single 13
Multiple 9
Treatment WBRT 6
SRS 4
Surgery+WBRT 3
Conservative therapy 9
RCC: renal cell carcinoma, WBRT: whole brain radiation therapy, SRS: stereotactic radiosurgery (x-knife)
근 20여 년간 그 임상경과에 대한 연구자료가 아직 없는 실 정이어서 저자들은 뇌전이를 동반한 신세포암 22례에 대한 임상경과를 추적관찰하여 보고하는 바이다.
대상 및 방법
1998년 1월부터 2008년 1월까지 본원에서 조직학적으로 신세포암으로 진단받은 환자 278례 중 두통이나 뇌전이를 의심할 만한 신경학적 증상이 있어 뇌전산단층촬영 또는 뇌 자기공명영상촬영을 시행하여 뇌실질에 전이가 있는 것 으로 진단되었던 22례의 환자를 대상으로 후향적 조사를 시행하였다. 이들 22례의 환자들의 뇌전이 첫 진단 당시 증 상, ECOG 전신수행상태, 2002 AJCC TNM 분류법에 따른 신장암의 국소병기, 세포형태, Fuhrman 분류법에 따른 핵분 화도, 근치적신적출술 여부와 보조적 면역치료 등을 포함 한 신장암에 대한 추가적 치료, 타장기 전이여부, 초진 당시 부터 뇌전이로의 진행기간, 뇌전이 병변의 다발성 여부, 신 경학적 증상, 뇌전이 병변에 대한 치료, 종양특이생존기간 등에 대해 병력기록지, 영상의학적 검사 등을 후향적으로 조사를 시행하였으며 SPSS 14.0 프로그램을 이용한 Kaplan- Meier 법과 log-rank test로 생존분석을 하였으며 p값이 0.05 미만인 경우 통계학적 의미가 있는 것으로 판정하였다.
결 과
전체 278례의 환자 중 뇌전이가 발견된 환자는 22명 (7.9%)이었다. 이들 22명 중 15례가 추적관찰 중 뇌전이로 진행하였거나 새로 발생한 신경학적 증상에 의해 뇌전이를 발견하였으며, 7례는 초진 당시부터 뇌전이를 동반하였으 며 이들 중 뇌 단독 전이는 2례에서 있었다. 남녀 각각 18명, 4명이었으며 평균 나이는 53.85세 (32-73)였다 (Table 1). 신 장암 첫 진단 시 ECOG 전신수행상태 등급이 0 또는 1이었 던 환자가 18명으로 대부분이었으며 뇌전이 진단당시는 0 또는 1이었던 환자가 11명으로 타장기 전이 또는 신경학적 증상으로 전신수행상태가 악화된 환자들이 많았다. 신장종 물에 대한 치료로는 17명의 환자에서 동일 술자에 의해 신 문부림프선 절제 및 동측 부신절제술을 기본으로 하는 근 치적 신적출술을 시행하였으며 이들의 1997년 TNM 병기 에 의한 병리학적 국소 병기는 T1이 1례, T2가 5례, T3가 8례, T4가 3례였으며 신문부림프선 전이가 3례, 5례는 방사 선학적 검사 또는 전이부위 생검에서 이미 타장기 전이가 있는 것으로 진단되어 종양세포감소수술의 의미로 수술한 경우였다. 22례 중 나머지 5례에서는 근치적 신적출술을 시 행하지 않았으며 이들의 임상적 국소병기는 T3가 4례, T2
가 1례였으며 이들은 각각 전신수행상태가 좋지 않거나 (1 명) 고령이나 내과적 문제로 수술을 시행하기에 위험하였 거나 (2명) 첫 진단당시 전이를 동반한 환자들 중 전이된 종양용적이 신장종양의 용적보다 크다고 판단되었던 환자 들 (2명) 등이었다. 이들 5명에서 모두 경피적 신생검 또는 전이부위 생검을 시행하여 신세포암을 확인하였으며 수술 한 17명을 포함한 22명 중 17례에서 투명신세포암, 4례는
Fig. 1. Survival curve of patients with brain metastases of renal cell carcinoma (RCC). The median interval between primary RCC diagnosis and development of brain metastasis was 28 months. On the basis of this point, the median survival of 2 groups of patients was compared. Group 1: late brain metastasis (≥28 months), Group 2: early brain metastasis (＜28 months).
Table 2. Clinical signs or symptoms in 22 patients with brain metastases of renal cell carcinoma
Signs or symptoms Patients
n %
Hemiparesis Headache Dysarthria Visual disturbance Seizure
5 9 3 1 3
22.7 40.9 13.6 4.5 13.6
Fig. 2. Survival rates of 22 renal cell carcinoma (RCC) patients with brain metastasis according to treatment group. Group 1: the group with intervention treatment (WBRT, SRS, or surgery) for brain metastasis, Group 2: the group with conservative treatment for brain metastasis.
육종성 변화를 포함한 투명신세포암, 1례에서 호중구성 신 세포암으로 나왔다. 각각의 Fuhrman 핵분화도는 2등급이 4 례, 3등급이 10례, 4등급이 6례였고 1등급은 없었으며 종양 괴사, 경피적신생검시 충분한 검체가 채취되지 않아 등급 분류가 불가했던 경우가 2례 있었다. 수술을 시행하지 않은 5명 모두에서 신종물에 대한 보존적 치료로 신혈관색전술 을 시행하였다. 수술을 시행하지 않은 환자들 중 전신수행 상태가 좋지 못한 2명을 제외한 3명과 수술을 시행한 환자 들 중 진단 시 이미 타장기나 림프선 전이를 동반하였으나 전신수행상태가 좋았던 5례에서 인터루킨-2와 인터페론-2 α를 조합하여 8주를 한주기로 한 면역화학요법을 기본 1 주기, 반응이 있을 때 1주기를 추가로 시행하였다. 신세포 암의 뇌전이 진단 시 이미 다른 장기 전이가 있었던 경우는 11례였고, 폐와 골전이가 각각 8례로 가장 많았으며, 림프 선 전이 동반이 4례, 간 전이 동반이 1례 있었다. 신장암을 진단받은 후 뇌전이 진단까지의 중간값은 28개월 (1-120)이 었으며 첫 진단 시부터 28개월 미만에 뇌전이된 환자 11명 중 진단 시 이미 타장기 전이가 있었던 환자는 5명, 28개월 이후 뇌전이된 환자 11명 중 진단 시 이미 타장기 전이가 있었던 환자는 2명이었다. 신장암을 진단받은 후 뇌전이 진 단까지의 중간값 이전, 이후 뇌전이환자군에서 타장기 전 이동반은 중간값 이전 전이환자군에서 많은 경향을 보였으 나 뇌전이 이후의 종양특이생존기간에는 의미 있는 차이가 없었으며 (p=0.361)(Fig. 1) 병리학적 또는 임상적 T 병기는 두 군에서 T2부터 T4까지 다양한 경향을 보였으며 T1이었 던 환자에서 28개월 만에 뇌전이가 된 경우가 1례 있었다.
뇌전이를 의심하고 CT나 MRI 등의 영상의학적 검사를 시 행하게 된 증상으로는 편측마비가 5례, 두통이 9례, 발음장 애가 3례, 시각장애가 1례, 발작이 3례 등으로 모두가 신경 학적 증상이었다 (Table 2). 뇌전이 병변으로는 단일병변이 13례, 다발성이 9례이며 가장 흔한 뇌의 전이병소는 대뇌실 질이었으며 다발성 병변이 있었던 환자들 중 소뇌병변이 2례에서 발견되었다. 뇌전이 병변에 대한 치료로는 다발성 뇌전이 병변이었으나 진단 시 전신수행상태가 좋았던 환자들 중 6례에서 선형가속기를 이용한 전뇌방사선조사 (whole- brain radiation therapy; WBRT, 2,000-5,700 cGy)를 시행하였고, 4례에서 정위적방사선뇌수술 (stereotactic radiosurgery; SRS, X-knife, 12,000 cGy), 단일 뇌전이 병변이었던 환자들 중 타 장기 전이가 없었거나 전이부위절제술이 시행가능했던 3 례에서 수술적 절제와 WBRT를 함께 시행하였으며, 타장기 에 광범위하게 전이가 있었거나 전신수행상태가 좋지 못해 기타 보존적 치료만 시행한 경우가 9례 등이었다 (Table 1).
뇌전이 병변에 대한 수술적 치료 또는 방사선 치료 후 추가
적으로 면역화학요법을 시행한 경우는 없었으며 신경외과 또는 방사선종양학과와 협진하면서 추적검사만 시행하였 다. 뇌전이 이후 전체 종양특이생존 중간값은 2.5개월 (1-51)이었고, 방사선치료 또는 외과적 수술 등의 중재적 시 술을 시행한 환자는 종양특이생존 중간값이 4개월 (1-51), 보존적 치료군은 종양특이생존 중간값이 1.5개월 (1-6)이었 다. 뇌전이 진단 후의 1년 생존율은 13.6%, 2년 생존율은 4.5%였다. Kaplan-Meier법과 log-rank test로 생존분석을 한 결과 중재적 치료를 시행한 환자들에서 통계적으로 유의한 생존기간의 증가를 볼 수 있었다 (p=0.027)(Fig. 2).
고 찰
임상적으로 진단되는 신세포암의 뇌전이 빈도는 약 4-11%
로 보고된 바 있으며3,10,11 신세포암 환자의 대규모 부검조사 결과 약 11%의 빈도를 보이고 있는 것으로 보고되고 있 다.12 본 연구에서는 278례의 신세포암 환자들 가운데 22례 에서 뇌전이가 관찰되어 약 7.9%의 빈도를 보였다. 일반적 으로 신세포암은 1.6:1의 비율로 남성에게서 많이 발생하며 60-70대에서 발생률이 가장 높은 것으로 알려져 있다.1,13 하 지만 뇌전이된 신세포암의 경우 본 연구에서는 남녀비가 4.5:1이었으며 뇌전이 진단 시 나이 중간값은 53세로, 가장 발생률이 높았던 연령은 40대로 8례, 그 다음이 50대로 6례, 60대가 5례, 30대가 3명의 순이었다. 신세포암의 뇌전이는 일반적인 신세포암 발생 연령보다 다소 젊은 연령대에서 발생하는 것으로 조사되었다. 여성보다 남성에서 신세포암의 뇌전이 비율이 현저히 높으며 뇌전이 연령대가 젊은 경향은 Wronski 등14과 Culine 등10도 보고한 바 있다. 원발 병소인 신장의 국소종양 병기는 저자들의 연구에서 T3가 가장 많아 8례에서 진단되었으며 국소병기 T1 신세포암에서도 1례에서 뇌전이로 진행되었다. Culine 등10의 연구에 의하면 뇌전이 된 환자들 중 국소병기 T3가 가장 빈도가 높았으며 국소병기 T1이었던 경우도 56례 중 2례에서 있었으나 Harada 등3의 연구에서는 18례의 뇌전이환자들의 국소병기가 T2였던 경 우가 가장 많았으며 T1인 경우는 없었다. 각각의 국소병기 가운데서 종양용적, 주위침범도, 종양세포의 악성도 등이 뇌전이 빈도에 어떤 영향을 미치는지 향후 다변량 분석이 필요하지만 일반적으로 국소병기가 진행될수록 뇌전이 빈 도는 증가하는 것으로 타 연구 및 본 연구에서도 조사되었 다. Lagerwaard 등15은 뇌병변의 수술적 절제 후 보조적 방 사선치료를 시행하는 것이 WBRT 단독 치료보다 전이성 뇌 종양에서 생존기간을 연장시켜준다고 보고하였으며, Maor 등11은 보존적 치료를 시행한 신세포암 뇌전이 환자들의 생존 중간값이 8주였으나 WBRT를 시행하였을 때 생존 중간값
이 17주로 증가함을 보고하였다. Muacevic 등16은 SRS 단독 치료가 외과적 절제와 보조적 방사선치료에 대등한 생존기 간을 보임을 주장하였고, Schoeggl 등17은 SRS가 WBRT에 비해 최소한 대등한 생존이득이 있다고 보고하였다. 본 연 구에서는 WBRT로 단독 치료한 환자가 6명, SRS (x-knife) 치료를 시행받은 환자는 4명, 외과적 절제 및 보조방사선치 료를 받은 환자는 3명으로 각각의 환자군의 수가 적어 통계 분석은 시행하지 않았으나 어떠한 형태로든 중재적 치료를 받은 환자군이 보존적 치료만 시행 받은 군에 비해 생존기 간이 4.5개월과 1.5개월로 유의하게 연장됨을 볼 수 있었다 (p=0.027)(Fig. 2). 중재적 치료를 받은 환자들은 그렇지 못한 환자들에 비해 전신적 종양파급상태가 양호하거나, 수행상태 가 좋은 환자여서 중재적 치료를 받을 수 있었을 것으로 추 측할 수 있다. Wowra 등18은 뇌전이 병변 수나 신세포암 진단 시의 뇌전이 유무 등보다 전신수행상태, 뇌병변 이외의 종양 파급상태 등이 생존기간에 영향을 미치는 의미 있는 예후 인자라고 보고하였으며 Schoeggl 등17도 뇌병변이외의 전이 병변이 없으며 전신수행상태가 좋은 환자들의 생존 중간값이 9개월로 전체 환자의 생존 중간값인 6개월보다 생존기간이 길어, 가장 중요한 예후인자임을 보고하였다. 본 연구에서 뇌 전이후 생존기간이 가장 길었던 환자는 48세 남자로 국소 병기 T2의 신세포암으로 근치적 신적출술을 시행 받고 28 개월 후 뇌전이가 진단되었으며 단일 뇌병변 이외의 타장기 전이는 없었고 외과적 절제 후 보조적 방사선치료를 시행 하여 뇌전이 진단 후 51개월간 생존하였다. Takeshima 등19 은 전이성 뇌종양으로 치료 받은 후 10년 이상 생존하였던 환자들의 특성을 분석하였는데, 전신적 종양파급이 없는 상태에 첫 진단 시부터 뇌전이 발생까지의 기간이 길었던 환 자들에게 적극적인 외과적 절제를 시행하였던 환자들이 대 부분이었다고 보고하였다. Culine 등10은 신세포암 첫 진단 후 18개월 이후에 뇌전이가 발생한 경우가 18개월 이전에 뇌전이 발생한 환자들에 비해 생존기간이 의미 있게 증가하 여 첫 진단 후 뇌전이까지의 기간이 의미 있는 예후인자라 고 보고하였는데 저자들의 연구에서도 첫 진단 시부터 뇌 전이 발생까지의 기간이 28개월 미만인 환자와 28개월 이 상인 환자의 생존 중앙값이 각각 3개월, 5개월로 뇌전이가 늦게 발생할수록 생존기간이 긴 경향이 있는 것으로 나왔 으나 통계학적 의미는 없었다 (p=0.361)(Fig. 1). 최근 Lee 등20 이 전이성 신세포암의 생존율은 국소병기, 림프선 전이, 핵 분화도, 세포악성도 및 증상 등이 중요한 예후인자임을 보고한 바 있다. 뇌전이된 신세포암에서도 이러한 예후인자를 조 사하기 위해서는 향후 다기관 분석을 통하여 충분한 수의 환자를 대상으로 예후인자 분석이 이루어져야 할 것이다.
결 론
뇌전이된 신세포암은 예후가 매우 불량한 것이 현실이며 뇌전이 병변에 대한 가장 적절한 치료는 확립되어 있지 않 은 상황이다. 환자의 전신수행상태에 따라 방사선 치료나 외과적 절제 등을 선택할 수 있으며 전신수행상태를 고려 한 뇌전이 병변에 대한 적극적인 치료여부가 환자의 생존 기간 연장에 도움을 줄 수 있을 것으로 생각할 수 있다.
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