DOI : 10.3341/jkos.2008.49.10.1629
황반부종을 동반한 비증식당뇨망막병증 환자에서 Anthocyanoside 복용 후 임상변화
김응석1․유승영1․권순재2․권오웅3․김시열2․김태완4․안재균5․엄부섭6․유영주7․이지은6․정흠8․곽형우1
경희대학교 의과대학 안과학교실1, 경북대학교 의과대학 안과학교실2, 연세대학교 의과대학 안과학교실3, 서울대학교 보라매병원 안과4, 전남대학교 의과대학 안과학교실5, 부산대학교 의과대학 안과학교실6,
건양대학교 김안과병원 안과학교실7, 서울대학교 의과대학 안과학교실8
목적: 황반부종을 동반한 비증식당뇨망막병증 환자에서 Anthocyanoside 제제를 복용하고 이에 따르는 임상양상의 변화를 전향적으로 분석하였다.
대상과 방법: 2005년 3월부터 2005년 10월까지 5개 대학병원 외래를 방문한 당뇨망막병증환자 88명 175안을 대 상으로 타겐-에프Ⓡ정(Vaccinium myrtillus extract, 국제약품)을 1회 1정, 1일 3회 용량으로 복용하도록 하고 1 년간 전향적으로 관찰하였다. 첫 방문 후 2개월 간격으로 교정시력과 대비감도검사를 시행하였고 첫 방문과 6개월, 12개월에는 안저검사, 형광안저혈관조영, 빛간섭단층촬영을 시행하여 각각 미세혈관류, 경성삼출물, 누출점, 황반두께 를 검사하였다.
결과: 연구기간중 2개월 간격으로 측정한 교정시력은 투여 전과 12개월 후까지 유의한 차이를 보이지 않았다. 대비감 도검사는 12개월 동안 점차 호전되는 양상을 보였다. 미세혈관류, 경성삼출물, 누출점, 황반두께는 통계적으로 의미있 는 변화가 없었다.
결론: 황반부종을 동반한 비증식당뇨망막병증 환자에서 타겐-에프Ⓡ정 복용 1년 동안 대비감도가 호전되어 시기능 향상 에 도움이 되었으며 미세혈관류, 경성삼출물, 누출점, 황반두께는 의미있는 변화가 없었다.
<대한안과학회지 2008;49(10):1629-1633>
<접수일 : 2008년 5월 20일, 심사통과일 : 2008년 9월 22일>
통신저자 : 곽 형 우
서울시 동대문구 회기동 1 경희대학교병원 안과
Tel: 02-958-8451, Fax: 02-966-7340 E-mail: [email protected]
* 본 논문의 요지는 2006년 대한안과학회 제95회 춘계학술대회 에서 구연으로 발표되었음.
당뇨망막병증은 성인 실명의 가장 흔한 원인질환 중 하나로 당뇨환자의 평균수명이 증가함에 따라 당뇨의 유병기간이 길어지면서 이전보다 더 중요한 문제로 대 두되고 있다.1,2
당뇨망막병증은 진행정도와 신생혈관의 발생여부에 따라 비증식당뇨망막병증과 증식당뇨망막병증으로 분 류한다. 비증식당뇨망막병증은 덜 진행된 형태의 합병 증이나 황반부종이 발생하면 시력저하나 소실이 초래되 기도 한다. 당뇨망막병증은 적혈구의 유연성 감소나 혈 액점성의 증가와 같은 혈역학적인 변화와 고혈당과 관
련된 생화학적인 변화, 그리고 호르몬 영향 및 유전적 요소등과 같은 복합적인 요소들의 상호작용에 의한 것 으로 생각되고 있다. 최근 당뇨병과 같은 만성질환의 병태생리에 있어 위와 같은 과정 중에 반응성산소 (ROS: reactive oxygen species)의 역할이 중요하 게 부각되고 있다.3-6 당뇨 환자들에 있어서도 이러한 반응성산소의 과도한 생성 및 불완전한 정화가 나타남이 밝혀지면서 이것이 당뇨망막병증의 발생기전에도 중요한 역할을 할 것으로 생각되고 있다.7-9 따라서 이들 질환의 치료와 합병증 예방에 조기에 항산화작용을 하는 물질을 이용하고자 하는 노력이 다양하게 시도되고 있다.10
Anthocyanoside는 Vaccinium myrtillus라는 식물에서 추출된 물질로 항산화기능을 통해 여러 만성 질환의 혈관관련 합병증의 감소에 도움을 준다고 알려 져 있다.11,12 본 연구에서는 당뇨황반부종을 동반한 비 증식당뇨망막병증 환자에서 항산화물질인 anthocyan oside 제제를 투여하고 임상양상의 변화를 전향적으로 관찰하여 당뇨망막병증의 진행에 미치는 영향을 알아보 고자 하였다.
Figure 1. The changes of best corrected visual acuity (logMAR).
Figure 2. The changes of contrast sensitivity.
대상과 방법
2005년 3월부터 2005년 10월까지 전국에 있는 5개 대학병원에 내원한 황반부종을 동반한 비증식당뇨망막 병증 환자들을 대상으로 1년간 anthocyanoside 제 제를 투여하고 임상양상의 변화를 전향적으로 관찰하 였다.
2형 당뇨병을 가진 환자들 중 안저검사에서 비증식당 뇨망막병증이 있고 교정시력이 0.5 이하이며 빛간섭단 층촬영으로 황반부종이 확인된 환자 88명 175안을 대 상으로 하였다. 이전에 레이저광응고술이나 유리체강내 트리암시놀론 주입과 같은 치료를 받았거나 다른 안과 질환이 동반된 환자, 명백한 유리체망막견인이 있거나 신생혈관이 관찰되는 환자는 대상에서 제외하였다.
투여하는 Anthocyanoside 제제는 타겐-에프Ⓡ정 (Tagen-FⓇ, Vaccinium myrtillus extract 170 mg/T, 국제약품)을 사용하였고 1회 1정, 1일 3회 용 량으로 투여하였다.
임상양상 변화의 주된 지표로는 교정시력(logMAR) 과, Vistech VCTS 6500을 이용한 대비감도검사를 사용하였다. 측정된 대비감도는 contrast sensitivity value key를 이용하여 검사수치를 대비감도로 환산하
였다. 시력과 대비감도는 첫 내원시부터 2개월마다 시 행하였다. 2차 지표로 안저사진 촬영을 통하여 경성삼 출물 수, 형광안저혈관조영을 통하여 미세혈관류와 누 출점의 수, 빛간섭단층촬영을 통하여 중심와두께의 변 화를 첫 내원시와 6개월, 12개월에 관찰하였다. 경성삼 출물과 미세혈관류, 누출점의 수는 major vessel arcade 이내의 범위에 있는 것만을 측정하였고, 중심 와두께는 OCT의 macular thickness map에서 황 반중심으로부터 지름 1 mm이내의 ring의 수치를 측 정하였다.
결 과
대상환자는 총 88명 175안이었으며 남자가 38명 75 안, 여자가 50명 100안이었고 평균 나이는 59.4세 (36~79세)였다.
교정시력(logMAR)
첫 내원시부터 2개월 간격으로 측정한 교정시력은 각 각 0.15±0.10, 0.14±0.16, 0.15±0.18, 0.15±0.19, 0.17±0.24, 0.17±0.24, 0.15±0.20으로 관찰기간동 안 통계적으로 의미있는 변화는 나타나지 않았다 (Fig. 1)
대비감도검사
첫 내원시부터 2개월 간격으로 대비감도검사를 시행 하였다. 3 cycle per degree (c/d)의 주파수에서는 baseline, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 12 개월에 각각 33.7, 38.5, 40, 33.9, 34.5, 38.2, 38.3으로 기간에 따른 통계적으로 유의한 차이는 없었 다. 6 c/d에서는 각각 30.6, 36, 42.9, 43.5, 44.6, 50.9, 55.4이었고 12 c/d에서는 각각 17.3, 22.3,
Figure 3. Compasison of image with different contrast sensitivity; (A) image of high contrast sensitivity (B) image of low contrast sensitivity.
22.1, 21.5, 23.8, 24.4, 34.6로 12개월간의 관찰기 간에 걸쳐 점진적으로 향상되는 양상을 보였으며 통계 적으로도 유의한 차이를 보였다(p=0.006, p=0.026).
18 c/d에서는 각각 6.8, 8.5, 8.9, 9.5, 8.3, 9.4, 12.5로 기간이 증가함에 따라 향상되는 양상을 보였으 나 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(Fig. 2).
경성삼출물
첫 내원시와 6개월, 12개월에 안저사진 촬영을 통해 경성삼출물 수의 변화를 관찰한 결과 6개월째에는 23 안(30%)에서는 감소, 57안(32.6%)에서는 변화가 없 었고, 65안(37.1%)에서는 증가하였다. 12개월째에는 49안(28%)에서는 감소, 70안(39.8%)에서는 변화가 없었고 56안(32.2%)에서는 증가하였다. 모두 통계적 으로 의미있는 변화는 보이지 않았다.
미세혈관류, 누출점
첫 내원시와 6개월, 12개월에 형광안저혈관조영을 통해 미세혈관류와 누출점 수는 각각 20.4, 23.5, 22.3으로 통계적으로 의미있는 변화를 보이지 않았다.
황반부 두께
첫 내원시와 6개월, 12개월에 빛간섭단층촬영을 통 해 황반부 두께를 측정하여 황반부종의 진행여부를 검 사한 결과 첫 내원시에 239.4±76.2 µm였고 6개월과 12개월에 각각 238.4±86.9 µm, 239.6±101.5 µm로 통계적으로 의미있는 변화는 없었다.
고 찰
본 연구에서는 비증식당뇨망막병증 환자에게 antho cyanoside제제를 투여하고 임상양상을 관찰하였다.
Anthocyanoside는 포도나 베리(berry)의 껍질과 씨에 함유되어 있는 물질로 polyol 경로 중 sorbitol dehydrogenase가 망막의 혈관주위세포에 과도하게 작용하는 것을 억제하여 반응성산소의 과다생성을 막아 당뇨합병증을 일으키는 혈관의 변화를 막아줄 뿐 아니 라 nitric oxide를 증가시켜 혈관확장을 유발할 수 있 다.11,12 또 nitric oxide synthase gene의 발현을 증가시키고 백혈구, 림프구 등이 혈관내피에 유착되는 과정을 방해하여 장기적으로 혈류개선 효과를 가진 다.11
Anthocyanoside의 효과에 대한 다른 연구결과를
살펴보면 Lekakis et al13은 실제 관상동맥질환이 있 는 환자들에게 포도에서 추출한 polyphenol 성분을 투여한 후 상완동맥의 혈류를 측정한 결과 대조군에 비 해 혈류흐름이 호전됨을 보고하였고, Burns et al14은 실제로 레드와인에서 resveratol, anthocyanin 등 의 polyphenol 성분들을 추출하여 전체 polyphenol 의 양과 항산화작용의 활성도 사이에 강한 연관성이 있 으며 anthocyanin은 혈관확장 효과도 있다고 보고하 였다.
본 연구결과에서 유의한 호전이 2개월마다 측정한 대 비감도검사에서 나타났다. 3 cycles per degree (c/d)에서는 변화가 없었으나 6, 12, 18 c/d에서는 시 간이 지남에 따라 대비감도가 점진적으로 호전되었으며 6과 12 c/d에서는 투여 전과 12개월 후 결과에서 통계 적으로도 의미있는 차이를 보였다. 같은 시력을 가진 경우도 대비감도에 따라 실제 보이는 상은 많이 달라질 수 있어 시기능의 질에 관여한다고 할 수 있다(Fig.
3).14 1995년 Kim et al16은 스넬렌시력 0.9 이상인 당뇨망막병증 환자군에서 정상 대조군에 비하여 대비감 도가 현저히 감소함을 보고하여 대비감도가 시력으로 알 수 없는 또 다른 시력장애를 알 수 있는 검사방법이 라 보고하였다. Arend et al17은 조기 당뇨망막병증 환자에서 대비감도를 측정한 결과 정상인과 비교하여 6 과 12 c/d에서 대비감도가 의미있게 떨어지며 이런 대 비감도의 저하는 황반주변의 혈관망의 변화와 밀접한 관련이 있음을 보고하였다. 본 연구에서 나타난 대비감 도의 향상도 anthocyanoside의 혈류개선 효과와 관 련이 있을 것으로 유추할 수 있으나 이번 연구에서는 혈류개선에 대한 구체적인 데이터는 포함되지 않아 추 가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
Klein et al18은 미세혈관류 수의 변화가 당뇨망막 병증의 진행을 예측할 수 있는 유용한 인자임을 보고하 였는데 초기검사와 비교하여 4년 후 미세혈관류의 수가 16개 이상 증가한 경우 10년 후에 증식당뇨망막병증이 나 임상적으로 유의한 황반부종이 발생할 확률이 각각
5배, 9배가 된다고 하였다. 본 연구에서 미세혈관류와 누출점은 12개월동안 별다른 변화 없이 일정하게 유지 되었다. Anthocyanoside의 혈관투과성을 감소시키 고 혈관내피성장인자의 발현을 감소시키는 작용이 경성 삼출물, 미세혈관류, 황반두께의 유지에 도움이 되었을 것으로 생각된다.
본 연구의 결과를 종합해보면 황반부종을 동반한 비 증식당뇨망막병증 환자에서 항산화작용 및 혈류개선 효 과를 갖고 있는 anthocyanoside제제인 타겐-에프® 정을 1년간 투여하고 임상양상의 변화를 관찰한 결과 시력과 황반부종은 악화나 진행없이 유지되었으며 대비 감도는 시간이 지남에 따라 향상되는 결과를 보였고, 이는 비증식당뇨망막병증 환자에서 시기능의 질을 향상 시키고 환자의 만족도를 높이는 데 기여할 수 있을 것 으로 기대된다. 비증식당뇨망막병증의 증식당뇨망막병 증으로의 진행과정에 미치는 영향은 대조군을 포함한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
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=ABSTRACT=
Clinical Evaluation of Patients with Nonproliferative Diabetic Retinopathy Following Medication of Anthocyanoside: Multicenter Study
Eung Suk Kim, M.D.
1, Seung Young Yu, M.D., Ph.D.
1, Soon Jae Kwon, M.D.
2, Oh Woong Kwon, M.D., Ph.D.
3, Si Yeol Kim, M.D.
2, Tae Wan Kim, M.D.
4, Jae Kyoun Ahn, M.D.
5, Boo Sup Oum, M.D., Ph.D.
6, Young Ju Lew, M.D.
7, Ji Eun Lee, M.D., Ph.D.
6, Hum Chung, M.D., Ph.D.
8, Hyung Woo Kwak, M.D., Ph.D.
1Department of Ophthalmology, KyungHee University College of Medicine1, Seoul, Korea Department of Ophthalmology, Kyungpook National University, College of Medicine2, Daegu, Korea
Department of Ophthalmology, Yonsei University College of Medicine3, Seoul, Korea Seoul National University Boramae Hospital4, Seoul, Korea
Department of Ophthalmology, Chonnam National University Medical School & Hospital5, Gwangju, Korea Department of Ophthalmology, College of Medicine, Pusan National University6, Pusan, Korea
Department of Ophthalmology, Konyang University, Kim's Eye Hospital7, Seoul, Korea Department of Ophthalmology, Seoul National University College of Medicine8, Seoul, Korea
Purpose: To prospectively investigate the change of clinical manifestations after 1 year of administration of anthocyanoside (Tagen-F
®) to patients with NPDR-associated macular edema.
Methods: One hundred seventy-five eyes in 88 patients were enrolled in this study, at 5 centers, from March, 2005 to October, 2005. Patients took 3 capsules of Vaccinium myrtillus extract (170 mg/capsule, Tagen-F
®, Kukje pharmaceutical) per day. The primary endpoints were corrected visual acuity and contrast sensitivity which were checked at 2 months following the beginning of treatment [East 1]. The secondary endpoints were the number of hard exudates, microaneurysms, leaking points and the changes of foveal thickness. These were examined at the beginning of, 6 months after, and 12 months after treatment.
Results: Corrected visual acuity showed no significant changes during 12 months. Contrast sensitivity improved gradually, especially in 12, 16 cycles per degree [East 2]. There was no statistically significant changes in the numbers of hard exudates, microaneurysms, and leaking points. Foveal thickness measured by OCT was maintained and there was no aggravation of macular edema.
Conclusions: There was marked improvement of contrast sensitivity in patients with NPDR after 1 year of administration of anthocyanoside (Tagen-F
®), and it might contribute to the quality of vision and the satisfaction of patients. Visual acuity and macular edema were maintained without aggravation.
J Korean Ophthalmol Soc 2008;49(10):1629-1633
Key Words: Anthocyanoside, Diabetic retinopathy, Macular edema
Address reprint requests to Hyung Woo Kwak, M.D., Ph.D.
Department of Ophthalmology, KyungHee University College of Medicine
#1 Hoegi-dong, Dongdaemun-gu, Seoul 137-701, Korea
Tel: 82-2-958-8451, Fax: 82-2-966-7340, E-mail: [email protected]
