서 론
최근 노령화가 진행됨에 따라 노인성 질환의 유병률과 사회적 비 용이 증가하고 있다. 우리나라에서도 고령화 사회로 접어들면서 골 다공증의 유병률이 증가추세에 있으며, 이는 남, 여 모두 공통된 상 황이다.1) 남성은 여성에 비해 골다공증의 유병률이 낮아 상대적으로 그 중요성이 간과되어 왔다.2) 그러나 남성의 골다공증의 유병률이 증 가하면서 골다공증성 골절의 발생률도 증가하고 있으며, 전체 고관 절 골절의 30%가 남성에서 일어나는 것으로 알려져 있다.3) 또한 고관 절 골절에서의 사망률은 남성이 여성에서보다 높은 것으로 보고되
고 있다.4)
골다공증의 진단에서 가장 유용한 기준으로 임상에서 이용되는 것은 골밀도(bone mineral density) 측정이나, 이외에 골교체율을 반 영하는 거의 유일한 비침습적인 지표로 생화학적 골표지자가 있다.5) 골에서는 오래된 뼈가 제거되는 골흡수(bone resorption)와 새로운 뼈가 생성되는 골형성(bone formation)이 지속적으로 균형을 이루고 있다. 생화학적 골표지자는 이러한 골의 재형성 과정에서 파골세포 와 조골세포(osteoblast)에서 분비되는 효소로 크게 골흡수표지자와 골형성표지자로 나눌 수 있다.6) 골형성 과정에서 조골세포는 골 기질 의 형성과 무기질화(mineralization)에 주된 역할을 하며 알칼리인산
Original Article
50대 성인 남성에서 알칼리인산분해효소(Alkaline Phosphatase)와 골밀도와의 관계
윤재광, 계소신*, 이주현, 이종명, 서지민, 박정현, 조영대
국립경찰병원 가정의학과
Association between Alkaline Phosphatase with Bone Mineral Density in 50s Healthy Korean Men
Jeakwang Yoon, Soshin Kye*, Juhyun Lee, Jongmyung Lee, Jimin Seo, Junghyun Park, Youngdae Cho
Department of Family Medicine, National Police Hospital, Seoul, KoreaBackground: Alkaline phosphatase (ALP) is a biochemical bone marker used to predict the activity of osteoblasts. This study aimed to determine the association between bone mineral density (BMD) and ALP as an early predictive marker for osteoporosis in Korean men.
Methods: A total of 3,149 healthy Korean men admitted between April 2012 and May 2013 in the National Police Hospital in Seoul, Korea for a routine health check-up were recruited for this study. BMD measured at the femur neck and lumbar spine by dual energy X-ray absorptiometry; body mass index; and levels of fasting blood sugar, ALP, and creatinine were measured. To determine the associations with BMD, we used Pearson correlation analysis and multiple linear regression analysis.
Results: Age, ALP, and smoking history were independently associated with BMD of the lumbar spine and femur neck on multiple linear regression analysis. BMD of the lumbar spine and femur neck significantly decreased with increase in ALP.
Conclusion: There is a negative correlation between BMD and ALP. Therefore, the measurement of ALP can provide supplementary data as an early predictive marker for osteoporosis in men.
Keywords: Alkaline Phosphatase; Biological Markers, Bone; Bone Density; Men
http://www.kafm.or.kr/kjfp.2015.5.3.247 pISSN 2233-9019 · eISSN 2233-9116 Korean J Fam Pract. 2015;5(3):247-252KJFP
Korean Journal of Family PracticeReceived February 24, 2015 Accepted August 28, 2015 Corresponding author Soshin Kye
Tel: +82-2-3400-1395, Fax: +82-2-3400-1366 E-mail: [email protected]
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Jeakwang Yoon, et al. Alkaline Phosphatase with Bone Mineral Density
Korean Journal of Family Practice
KJFP
분해효소(alkaline phosphatase, ALP)는 조골세포의 활성도를 반영하 는 대표적인 지표 중 하나이다.7) ALP는 부신, 태반, 장관, 뼈, 신장, 및 간 등에 존재하나 임신부를 제외한 대부분의 ALP는 뼈와 간에서 유 래하며, 혈청 내 전체 ALP 중 골 특이적 ALP는 12.5-85.3%를 차지한 다. ALP는 임상에서 가장 흔히 사용되는 골형성지표로 유골형성과 무기질화에 중요한 역할을 하는 효소이며, 파젯병, 신성골이영양증, 골연화증 등의 진단과 치료경과 추적에 유용한 검사로 오랜 기간 널 리 이용되어 왔다.8)
폐경 후 여성에서는 골교체율의 증가에 따른 골소실의 가속화로 혈청 내 ALP 농도가 증가한다는 연구들이 있었다. Atalay 등9)은 폐경 전, 후 여성을 비교하여 오스테오칼신(osteocalcin), ALP 등의 골형성 표지자가 증가함을 확인하였으며, 골밀도 촬영을 시행하지 못한 폐 경기 여성의 추적관찰에 도움을 줄 수 있을 것으로 밝혔다. 국내 연 구에서도 폐경기 여성에서 1년간 호르몬 치료 후 ALP 등의 골형성표 지자가 유의하게 감소하였다고 보고하였고, 이에 호르몬 치료 후 효 과판정에 골형성표지자를 이용할 수 있을 것이라고 제시하였다.10)
이처럼 여성, 특히 폐경기 여성에서 골다공증과 이에 관련된 생화 학적 지표에 대해서는 많은 연구들이 있었으나, 임상적으로 중요성 이 부각되고 있는 남성의 골다공증에 대해서는 아직 이와 관련된 연 구가 부족한 실정이다. 이에 저자들은 50대 성인 남성을 대상으로, 비 교적 측정이 용이한 생화학적 골표지자인 ALP와 골밀도와의 관계 를 확인함으로써 위험군에 대해 조기에 선별 가능한 지표를 마련하 고자 본 연구를 진행하였다.
방 법
1. 연구대상
2012년 4월부터 2013년 5월까지 경찰병원에 건강검진을 위해 입원 한 50대 성인 남성을 대상으로 하였다. 골밀도에 이차적으로 영향을 줄 수 있는 갑상선 기능이상, 만성 신질환의 과거력이 있는 자와 약물 력으로 골다공증 치료제 및 칼슘제, 비타민 D, 스테로이드를 복용하 고 있는 사람을 제외하여, 총 연구대상은 3,149명이었다.
2. 설문조사 및 신체계측
건강검진 당일에 간호사 지도하에 자기기입식 설문지를 작성하게 하였으며, 설문지에는 과거 병력, 최근의 약물 복용력, 흡연력 등을 포함하였다. 신장과 체중은 입원 당일에 환자복을 입은 상태에서 신 장-체중 자동측정기를 이용하여 측정하였으며, 신체질량지수(body mass index, BMI)는 신장과 체중의 실측치를 이용하여 자동 산출된 값을 이용하였다. 모든 수진자들은 12시간 이상의 공복 이후 혈액검
사를 시행하였으며, 혈청 알부민(serum albumin, Alb), ALP, 혈청 칼슘 (calcium), 호모시스테인(homocysteine), 공복혈당(fasting blood sugar, FBS), 당화혈색소(hemoglobin A1c, HbA1c), 총 콜레스테롤(total cho- lesterol, TC), 저밀도지질단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cho- lesterol, LDLC), 고밀도지질단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDLC), 중성지방(triglyceride, TG), 요산(uric acid), 크레아 티닌(creatinine, Cr) 등을 측정하였다.
3. 골밀도 측정
골밀도의 측정에는 양에너지방사선골밀도측정기(dual energy X- ray absorptionmetry model, Discovery-W; Hologic, Boston, MA, USA) 를 사용하여, 골량(g/cm2)을 측정하였다. 요추의 측정에는 L1-L4 골 밀도의 평균값을 채택하였고, 대퇴골에서는 경부(femur neck)의 골 량을 측정하였다.
4. 통계분석
연구대상자들의 일반적 특성은 평균± 표준편차 또는 수(%)로 제 시하였다. 요추와 대퇴 경부의 골밀도와 관계있을 것으로 판단되는 연령, 체중, BMI, 허리둘레, 혈압 및 고혈압의 유무, 당뇨병의 유무, 흡 연력, Alb, ALP, calcium, FBS, HbA1c, TC, TG, HDLC, LDLC, uric acid, Cr, homocystein과의 관계를 보기 위해 피어슨 상관분석을 시행하였 다. 또한 골밀도와 관련 있는 인자를 보정하기 위해 다중선형회귀분 석을 시행하였다. 모든 통계분석은 IBM SPSS Statistics for windows ver. 22.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)를 이용하여 처리하였고, 통계 적 유의성의 판별에는 P-value가 0.05 미만인 것을 기준으로 하였다.
결 과
1. 연구대상자들의 일반적 특성
연구대상자의 총 수는 남자 3,149명이었으며, 평균 연령은 56.36±
2.31세, 평균 허리둘레는 89.87± 6.64 cm, BMI는 25.06± 2.43 kg/m2이 었다. Alb은 4.16 ± 0.24 g/dL, ALP는 58.38±16.32 IU/L였고, FBS은 107.08± 21.84 mg/dL, HbA1c는 5.79± 0.74%였다(Table 1).
2. 성인 남성의 골밀도와 관련 변수의 상관관계
요추 골밀도는 BMI (r= 0.19, P<0.001), 허리둘레(r= 0.11, P<0.001), FBS (r= 0.09, r<0.001), HbA1C (r= 0.08, P<0.001), Cr (r= 0.07, P<0.001), uric acid (r= 0.06, P<0.001)에서 의미 있는 양의 상관관계를 보였고, 연령(r=-0.05, P= 0.002)과 ALP (r=-0.09, P<0.001)에서 의미 있는 음 의 상관관계를 보였다. 대퇴골 경부 골밀도는 BMI (r= 0.28, P<0.001),
윤재광 외. 알칼리인산분해효소와 골밀도와의 관계 Korean Journal of Family Practice
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허리둘레(r= 0.18, P<0.001), FBS (r= 0.05, P<0.001), HbA1C (r= 0.05, P= 0.002), Cr (r= 0.06, P<0.001), uric acid (r= 0.04, P= 0.006)이 의미 있 는 양의 상관관계를 보였으며, 연령(r=-0.09, P<0.001)과 ALP (r=
-0.10, P<0.001)에서 의미 있는 음의 상관관계를 보였다(Table 2).
3. 골밀도에 영향을 미치는 관련 변수의 다중선형회귀분석
요추 골밀도에서 연령(P<0.001), ALP (P<0.001), 흡연력(P= 0.007, P<0.001)이 독립변인으로서 유의하게 음의 상관관계를 보였고, BMI (P<0.001), FBS (P<0.001), Cr (P<0.001)이 양의 상관관계를 보였다. 대 퇴골 경부 골밀도에서는 연령(P<0.001), ALP (P<0.001), 흡연력 (P= 0.016, P= 0.021)이 독립변인으로서 유의한 음의 상관관계를 보였 고 BMI (P<0.001), Cr (P= 0.003)은 양의 상관관계를 보였다(Table 3).
고 찰
골다공증은 골량(혹은 밀도)의 감소 또는 골절의 존재로 정의한 다. 골량의 감소는 골격 구조의 악화를 일으키게 되고 그 결과 경미 한 충격에도 골절을 쉽게 야기하게 된다. 골다공증의 주된 요인은 골
의 재형성과정(bone remodeling)에서 골형성과 골흡수의 불균형으 로 설명할 수 있고, 주된 병인으로는 폐경 후 에스트로겐(estrogen)의 감소에 의한 골흡수의 증가와 1,25(OH)2D3 생산에 대한 신기능 저하 로 설명된다. 저하된 신기능 저하에 의한 비타민 D의 결핍은 칼슘 흡 수의 저하를 가져오며 골소실로 이어지게 된다.11)
골다공증은 크게 일차성 골다공증과 원인이 비교적 명확한 이차 성 골다공증으로 나눌 수 있다. 이차성 골다공증은 남성 골다공증의 50-60%를 차지하며, 주된 원인으로는 부신피질 스테로이드의 과잉, 선성기능저하증, 알코올의 남용 등이 있다. 따라서 이러한 경우를 제 외한 일차성 골다공증의 경우에서는 골소실과 관련된 내과적 질환 이나 위험인자가 없는 경우이며, 다시 말해 골다공증의 원인이 일차 적으로 노화와 관계있음을 알 수 있다.12,13) 이는 남성의 골밀도 감소는 특별한 원인이나 위험인자가 없는 경우 골소실의 증가와 이에 따른 골형성 증가로 인한 것으로 판단할 수 있으며, 남성에서 골밀도 예측 인자로 ALP를 포함한 골형성표지자가 의미 있음을 예상할 수 있다.
원인이나 기전은 명확하지 않지만 여러 연구에서 남, 여 모두의 경 Table 1. General characteristics of the subjects (n= 3,149)
Characteristic Value
Age (y) 56.36± 2.31
Body mass index (kg/m2) 25.06± 2.43
Waist (cm) 89.87± 6.64
Blood pressure
Systolic blood pressure (mm Hg) 119.49± 15.16 Diastolic blood pressure (mm Hg) 79.80± 10.61 Hypertension
Yes 1,213 (38.52)
No 1,936 (61.48)
Diabetes mellitus
Yes 434 (13.78)
No 2,715 (86.22)
Smoking
Non-smoker 766 (24.36)
Ex-smoker 1,693 (53.83)
Current-smoker 690 (21.81)
Serum albumin (g/dL) 4.16± 0.24
Alkaline phosphatase (IU/L) 58.38± 16.32
Calcium (mg/dL) 5.99± 0.40
Fasting blood sugar (mg/dL) 107.08± 21.84
Hemoglobin A1c (%) 5.79± 0.74
Total cholesterol (mg/dL) 182.14± 34.60
Triglyceride (mg/dL) 160.36± 85.53
High density lipoprotein cholesterol (mg/dL) 42.19± 9.95 Low density lipoprotein cholesterol (mg/dL) 104.04± 28.77
Uric acid (mg/dL) 5.69± 1.15
Homocysteine (µmol/L) 9.77± 3.33
Values are presented as mean± standard deviation or number (%).
Table 2. Correlations between BMD and related factors
Variable L-spine BMD Femur neck BMD
r* P-value† r* P-value†
Age (y) -0.05 0.002 -0.09 <0.001
Body mass index (kg/m2) 0.19 <0.001 0.28 <0.001
Waist (cm) 0.11 <0.001 0.18 <0.001
Serum albumin (g/dL) 0.01 0.28 0.002 0.88
Alkaline phosphatase (IU/L) -0.09 <0.001 -0.10 <0.001
Calcium -0.01 0.45 -0.03 0.04
Fasting blood sugar 0.09 <0.001 0.05 <0.001
Hemoglobin A1c 0.08 <0.001 0.05 0.002
Total cholesterol -0.006 0.70 -0.007 0.67
Creatinine 0.07 <0.001 0.06 <0.001
Uric acid 0.06 <0.001 0.04 0.006
Homocysteine -0.02 0.12 -0.006 0.69
BMD, bone mineral density (g/cm2).
*Correlation coefficient. †By Pearson’s product-moment correlation analysis.
Table 3. Multiple linear regression of BMD
Variable L-spine BMD Femur neck BMD
β SE P-value* β SE P-value*
Age -0.003 0.001 <0.001 -0.005 0.001 <0.001 Body mass index 0.010 0.001 <0.001 0.013 0.000 <0.001 Fasting blood sugar 0.001 0.000 <0.001 0.000 0.000 0.013 Alkaline phosphatase -0.001 0.000 <0.001 -0.001 0.000 <0.001 Creatinine 0.073 0.019 <0.001 0.004 0.002 0.003 Smoking (reference:
non-smoker)
Ex-smoker -0.016 0.006 0.007 -0.011 0.005 0.016 Current-smoker -0.028 0.007 <0.001 -0.013 0.006 0.021 BMD, bone mineral density (g/cm2); SE, standard error.
*By multiple linear regression analysis.
Jeakwang Yoon, et al. Alkaline Phosphatase with Bone Mineral Density
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우에서 연령이 증가할수록 골밀도가 감소하는 것으로 보고가 되어 왔고, 본 연구에서도 요추와 대퇴 경부 골밀도에서 연령과 의미있는 음의 상관관계를 보였다.14)
일반적으로 남, 여 공통적으로 BMI가 높을수록 골밀도가 증가하 는 것으로 알려져 있으며, 본 연구에서도 같은 결과를 보였다.15) 더불 어 이번 연구에서 FBS와 HbA1C 역시 요추 및 대퇴 경부 골밀도와 의 미 있는 양의 상관관계를 보였는데, 제2형 당뇨병의 경우 과체중에 의한 mechanical loading이 골밀도의 증가에 영향을 주로 미치는 것 으로 알려져 있으며,16) FBS와 HbA1C의 경우 제2형 당뇨병과 골밀도 간의 관계를 간접적으로 보여주는 것으로 설명될 수 있다.
본 연구에서는 Cr의 경우 요추와 대퇴 경부 골밀도와 의미 있는 양의 상관관계를 보였다. 신기능과 골다공증 간의 관계에 대한 많은 연구들이 있었으나,17) 대부분의 연구에서는 Cr과 골밀도 간에는 직 접적인 상관관계가 없는 것으로 보고되었다.18) Cr을 통하여 간접적 으로 신기능을 예측할 수 있으나, 대부분의 연구에서는 creatinine clearance를 통하여 연구를 진행하였다.19) 이러한 이유 때문에 본 연 구에서 Cr과 골밀도 간의 상관관계에 대해서 큰 의미를 부여하기 힘 들 것으로 생각되며, creatinine clearance을 통한 연구가 추후 필요할 것으로 판단된다.
흡연이 골밀도에 미치는 영향은 많은 연구에서 밝혀졌으며,20) 뼈 에 대한 직접적인 독성작용21)과 칼슘 흡수의 저해 및 코르티솔(corti- sol)의 증가22) 등의 다양한 기전으로 설명된다. 본 연구에서도 비흡연 군에 비해 금연군과 흡연군에서 골밀도와 의미 있는 음의 상관관계 를 보였다. 다만 흡연량에 대한 연구가 진행되지 않아 추후 전체 흡연 량에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
요산은 체내에 존재하는 항산화 물질로, Maggio 등23)은 항산화 물 질의 섭취를 통해 골밀도를 증가시키고, 요산을 포함한 항산화 물질 의 농도가 낮을수록 골밀도가 낮다고 보고하였다. 본 연구에서도 요 산과 골밀도 간에 의미 있는 양의 상관 관계를 보였으며, 감소된 요산 농도에 의해 저하된 항산화 작용이 초래되고 이에 따라 노화와 관련 된 골소실을 막지 못해 골밀도의 저하가 올 것으로 생각된다.
Hajjar 등24)의 연구결과에서는 남성을 대상으로 한 연구에서 골밀 도와 ALP가 음의 관계를 보였고, 폐경기 여성을 대상으로 한 연구에 서는 골다공증과 정상군 사이의 ALP도 골소실률에 따른 골다공증 의 예측 및 치료 판정에 이용될 수 있다는 결과가 있었다.25) 국내 연 구에서는 ALP 와 남성 골밀도 간의 음의 상관성이 있었으나 유의하 지 않았고,26) 이에 대한 이유로 연구대상자의 수가 많지 않았고, 골 특이 ALP 수치를 알지 못했기 때문이라고 연구들은 밝히고 있었다.
그러나 본 연구에서는 연령, BMI, FBS, Cr, 흡연력 등을 보정하고도 ALP와 요추 및 대퇴 경부 골밀도 간에 의미 있는 음의 상관관계를 보
였다. 이는 폐경 후 여성에서 골다공증이 진행될수록 혈청 내 ALP의 농도가 증가하며,27) hormone replacement therapy 등의 호르몬 치료를 하였을 경우 ALP가 감소하는 연구들과 일치하는 결과이다.28) 폐경 후 여성의 골다공증에서는 에스트로겐 감소에 따른 골흡수의 증가 가 일어나고 이에 따른 결과로 골형성이 증가하게 되어 ALP가 상승 되는 것으로 설명되어 왔다.8)
최근 여러 연구에서 남성 호르몬과 골밀도 간의 관계에 대해 밝혀 지고 있으며, 여성의 기전과 비슷하게 나이에 따른 저하된 남성호르 몬에 의해 골소실이 증가한다고 보고되고 있다.29) 본 연구에서는 남 성 호르몬에 대한 연구는 함께 진행하지 않았지만, 나이가 증가할수 록 골밀도는 감소하였으며, 일반적으로 나이가 증가할수록 성호르 몬이 감소한다는 사실을 통해 유추해 보았을 때, 본 연구에서도 같 은 기전으로 저하된 성호르몬에 의해 골소실이 증가하며, 또한 골형 성도 증가하는 것으로 판단된다. 따라서 골형성 지표인 ALP의 증가 된 농도를 통해 중장년기 남성의 골밀도가 일부 예측 가능할 것으로 판단된다.
본 연구에서는 총 3,149명의 대단위 연구대상자를 통하여 ALP와 남성 골다공증 간의 관계를 살펴볼 수 있었고, 비교적 쉽게 측정할 수 있는 ALP를 통하여 골다공증에 대한 조기 선별지표로서 의미가 있음을 예상할 수 있었다. 다만 골특이 ALP가 아닌 혈청 총 ALP를 통하여 연구를 진행하였다는 점에서 한계가 있을 가능성이 있으며, 골특이 ALP와 골밀도와의 관련성에 대한 연구가 추후 필요할 것으 로 생각된다. 설문지를 통한 연구자의 과거력에서 골밀도에 영향을 줄 수 있는 운동량, 카페인 섭취 등에 대한 항목이 빠져있었고, ben- zodiazepine 등의 약물력 역시 일부 누락되어 제한점이 있을 것으로 생각된다. 또한 연구자의 연령이 50대로 제한되어 실제 골다공증에 이환되는 70대 이상의 대상자가 포함되지 않았으며, 따라서 전체 인 구집단을 대표하기에는 한계가 있다. 그리고 이차성 골다공증을 배 제하였지만 ALP에 영향을 미칠 수 있는 골절 등의 골질환과 간질환 의 여부 및 영양실조 등은 배제하지 못하였다.
결론적으로 남성에서도 여성과 비슷한 기전으로 골다공증이 생 기는 것으로 생각할 수 있으며, 증가된 ALP를 통해 남성 골다공증을 일부 예측하고 조기 선별에 도움을 줄 수 있을 것으로 판단된다. 아 울러 치료 후 ALP 농도 변화를 밝혀, 남성에서 골다공증 치료 후 효 과 판정에 이용할 수 있을지에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
요 약
연구배경:
Alkaline phosphatase (ALP)는 조골세포의 활성도를 예측 할 수 있는 생화학적 골표지자이다. 본 연구에서는 한국 성인 남성에윤재광 외. 알칼리인산분해효소와 골밀도와의 관계 Korean Journal of Family Practice
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서 골다공증 위험군에 대해 조기 예측지표로서의 ALP의 연관성을 알아보고자 한다.
방법:
2012년 4월부터 2013년 5월까지 경찰병원에서 건강검진을 위 해 입원한 50대 성인 남성을 대상으로 골밀도에 이차적으로 영향을 줄 수 있는 기저질환이나 약물 복용이 있는 사람은 제외하였고, 최 종적으로 연구에 참여한 대상은 3,149명이었다. 골밀도는 dual energy X-ray absorptionmetry를 통하여 요추 평균값과 대퇴 경부에서 측정 하였으며, body mass index (BMI), ALP, creatinine (Cr), fasting blood sugar (FBS) 등을 측정하였고 골밀도와의 상관성은 피어슨 상관분석 과 다중선형회귀분석을 시행하였다.결과:
다중선형회귀분석을 통하여 요추와 대퇴 경부 공통적으로 연 령과 ALP, 흡연력이 의미 있는 음의 상관관계를 보였다. 또한 BMI, FBS, Cr은 요추와 대퇴골 경부 골밀도와 유의하게 양의 상관관계를 보였다.결론:
ALP는 요추와 대퇴골 경부 골밀도와 의미 있는 음의 상관관 계를 보였고, 골밀도가 낮을수록 ALP가 높게 측정됨을 알 수 있었다.따라서 비침습적인 ALP검사를 통하여 50대 성인 남성에서 골다공 증의 조기 선별이 가능할 것으로 생각된다.
중심단어:
알칼라인인산분해효소; 생화학적 골표지자; 골밀도; 남성 REFERENCES1. Korea Centers for Disease Control and Prevention. The Korea National Health and Nutritional Examination Survey. Cheongju: Korea Centers for Disease Control and Prevention; 2008-2011.
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