현재 바이오 기술(bio-technology: BT)은 나노 기 술(nano-technology: NT), 정보 기술(information- technology: IT)과 함께 차세대 국가 핵심 과학기술 로 추진되고 있으며, 특히 바이오 소재 기술은 IT- BT-NT의 융합 또는 복합 기술 형태로 발전해 오고 있다. 이러한 바이오 소재 기술은 세계적으로 연구 개 발 투자가 국가적 차원에서 이루어지고 있으며 이를 바탕으로 연구가 급속히 진행되고 있다.
본 연구팀은 바이오 소재 기술 연구의 중요성을 강 조하는 세계적 추세에 따라 나노 기술과 바이오 기술 을 접목한 나노바이오를 이용한 생체 재료에 관한 연 구를 수행하고 있다. 즉 차세대 바이오 소재 기술을 응 용하여 의료용구, 의약 및 유전자 전달체, 기능성 화장 품 소재 등의 연구를 중점적으로 수행하고 있다. 이러 한 연구는 미래의 생명과학, 의료 및 제제 분야를 선도 해갈 중요한 신기술의 하나로서 국내의 기반기술의 구축은 물론 선진국의 기술 수준과 경쟁력을 확보하 는 것이 일차 목표이며, 나아가 국민 의료복지 및 삶에
질을 향상시키는데 기여하는 데에 최종 목적이 있다.
일반적으로 인체의 질병이나 손상된 부위를 치료하 기 위하여 특정한 의약품을 사용하게 되는데, 이때 의 약품에 의한 치료 효과를 극대화시키고 인체의 부작 용을 최소화하기 위한 목적으로 약물전달 시스템 (Drug Delivery System: DDS)이 이용되고 있다. 약 물전달 시스템은 경구, 주사, 경피, 점막, 이식 등 인체 의 다양한 경로를 통하여 이용되고 있다. 최근에는 이 러한 약물전달 시스템에 나노 기술을 도입하여 입자 의 고기능화에 연구의 초점이 맞추어 지고 있다. 대표 적 약물 전달용 나노 입자로는 고분자 나노 입자, 마 이셀 형성을 통한 나노 입자, 인지질을 이용한 리포솜 (Liposome) 등이 있다. 또한 백신, 유전자(DNA) 전 달용 나노 입자, 난용성 약물의 나노 입자화와 같은 용도로 의약전달 시스템으로서 활용도 가능하다.
리포솜을 이용한 약물 표적화 시스템
리포솜은 1960년대 초기 Bangham 그룹에 의해 혈
그림 1. 리포솜의 진화; (A) 전통적인 리포솜(a: 수용성 약물, b: 난용성 약물), (B) 항체결합 리포솜, (C) 장시간 순환(long circulating) 리포솜, (D) 장시간 순환/항체결합 리포솜, (E) 표면 또는 지질에 기능성 분자(동위원소, 고분자, 표적화 리간드, 유전자, 금속 나노입자 등)가 결합된 리포솜[참고자료: Nature review/Drug Discovery, Vol. 4, February 2005].
액 응고시 인지질의 영향에 관한 연구 중에 우연히 발 견하게 되었다. 현재 리포솜이란 개념은 양친매성 지 질이 수상에 분산될 때 지질과 물의 비율에 따라 물 속에서 다양한 구조의 이중막을 형성시키는 소포체를 말한다. 가장 일반적인 리포솜은 양파모양의 다층미 세액포 (Multilamellar Vesicle: MLV)로서 지질막 과 수층이 연속적으로 겹쳐있는 모습을 취한다. 이 MLV는 초음파 처리시 한 개의 막으로 구성된 작은 단층미세 액포(Small Unilamellar Vesicle: SUV)를 만들 수 있다. 1970년대 이후 약물 수송체로 관심의 대상이 되고 있는 리포솜은 독성이 적고, 크기, 전하, 막 구성 성분, 막의 투과성 등의 조절이 용이하여 약 물 전달체로서 응용되고 있으며 현재는 매우 진보된 개념의 리포솜이 개발되고 있다.
리포솜 연구의 목적은 약물 분자 자체가 가지고 있
는 고유의 물리화학적 성질에 따른 여러 가지 문제를 해결하고, 약물을 표적부위에 집중적으로 수송하고 동시에 부작용(독성)을 감소시킬 수 있으며 장시간 약물의 효과를 지속시킬수 있는 운반체를 개발하는데 주목적이 있다. 본 연구실에서는 이러한 리포솜 약물 전달체의 효능을 극대화하기 위하여 여러 형태와 기 능을 갖는 리포솜 연구를 수행 중이다. 고분자 물질로 는 헤파린, comb-PEG, PEI 등이 있으며 이러한 고 분자 물질에 암 세포의 표적율을 향상 시킬 수 있는 물질을 도입함으로써 고기능성의 약물 전달체를 개발 하는데 목적을 두고 있다. 이는 장기적인 약물의 방출 과 암 세포내로 효율적인 리포솜의 이입, 암세포의 표 적화등 치료 효율을 향상시킬 수 있음을 증명하였다.
크기가 다양한 MRI 산화철 조영제 개발 현재 세계적으로 노인 인구가 증가함에 따라 뇌혈 관질환, 암질환이 증가하고 있으며, 병의 조기 발견을 위한 여러 진단방법이 발전되고 있으며 최첨단 진단 방법으로 핵자기공명 단층촬영술(MRI, Magnetic Resonance Image)의 사용이 증가되고 있다. 현재 시 판되고 있는 조영제는 입자 사이즈를 조절하기 위해 서 여러 가지 고분자를 사용하고 있지만 우리 연구실 에서 개발한 조영제는 하나의 고분자로 산화철의 양 을 조절함으로서 다양한 나노사이즈 크기(20~200 nm)의 입자를 제조할 수 있다.
이렇게 제조된 산화철 조영제를 투여했을 때 입자 는 각 장기로 분포되는데 간, 비장은 약 60~150 nm
그림 3. 조영제 사이즈별 제조 및 ELS 사이즈 확인.
그림 2. 항암제(doxorubicin)가 로딩된 리포솜의 전자현미경 사진.
사이즈로 투여했을 때 조영효과를 볼 수 있고 림프절 은 약 20~40 nm, 골수는 약 20 nm 이다. 또한 산화 철 조영제를 CRO기관에서 실시한 단회독성, 유전자 독성 테스트에 관한 실험을 실시하였을 때 이상이 없 다고 판명되었다. 세계 조영제 시장은 약 20억불 이상 으로 추정되며, 한국의 조영제 시장 역시 점차 증가 추세에 있다. 우리나라의 경우 대부분을 수입에 의존 하고 있어 이로 인한 고가의 진단비용이 소비되고 있
다. 이 때문에 빠른 시일 내에 조영제 제조 기술의 국 산화를 통하여 진단비용을 줄이고 동시에 세계시장의 진출을 통한 기술 수출로 외화 획득이 가능하게 된다.
자가 미세유화 약물전달시스템(Self-Micro- emulsifying Drug Delivery System : SMEDDS)을 이용한 치료제제 개발
자가 미세유화 약물전달시스템은 난용성 약물에 사 그림 4. 조영제 대량생산 체제 확립.
그림 5. 난용성 약물인 Mastic을 SMEDDS로 가용화하여 치료 효율을 증가시키는 기술에 관한 모식도.
용되는 것으로 기름과 계면활성제, 보조계면활성제와 약물의 등방성혼합물을 이용한 이러한 분산계와 약물 의 적절한 비율을 탐색하여 표면적을 증가시켜 난용 성 약물의 용해도를 증대시키고 흡수를 향상시켜 생 체 이용률(biocompatibility)을 향상시킬 수 있는 약 물전달시스템을 말한다. SMEDDS는 수상이 제거된 액체 또는 고체 상태의 균일한 혼합물로서 복용 시 체 액과 같은 수상을 만나면 위장관 운동 등과 같은 약한 힘에 의해서도 쉽게 수중유화(o/w) 마이크로에멀젼 을 형성하여 구성 성분 중 수상이 배제되어 부피를 줄 일 수 있고 가수분해 등에 의한 약물의 변화를 방지하 며, 약물의 함량을 높일 수 있는 장점이 있어 널리 이 용되는 약물전달시스템이다.
한 예로서 난용성 약물인 Mastic을 SMEDDS을 하 여 Mastic을 함유량을 극대화 하며, 단일성분 또는 복 합성분으로 제조하여 위궤양을 비롯한 각종 세균성 질환의 치료제, 항암 보조요법제로서의 효능효과를 가진 의약제형개발을 목적으로 연구가 진행되고 있다.
Iontophoresis를 이용한 경피 약물전달 시스템 단순확산에 의한 패치로 피부를 통하여 투여할 수 있는 약물은 5 mg/day이내이고 분자량이 약 500이 하로 적용 약물이 한정되어 있으나 Iontophoresis와 같은 능동적 방법을 적용하면 펩티드나 단백질 약물, 이온성 약물, 거대분자 약물의 투여가 가능한 장점이 있다. Iontophoresis는 매우 약한 전류를 적용하여 전기 적인 반발력 및 전기삼투압 작용에 의해 전하를 가진
약물 및 중성 약물의 피부투과를 크게 증가시키는 방 법으로 단순확산에 의한 방법에 비해 5~10 배의 약물 을 전달할 수 있다. 현재 국소마취를 위한 Iomed 사의 iontocaine(lidocaine), 다양한 약물의 iontophoresis를 위한 약물 수용 하이드로겔로 Trans-Q, dexamethasone 등의 스테로이드계 약물의 관절염치료, 피부미백작용 을 위한 비타민 C의 피부전달패치가 상용화되어 있 다. 또한 fentanyl citrate(마약성진통제)의 피부 투과 를 위한 제품(E-Trans)이 Alza 사에서 개발되었으 며 2004년에 FDA 허가를 받아 시판되었다.
본 연구팀에서 수행중인 Iontophoresis 패치 시스템 은 [그림 6]와 같이 정전류(0.1~0.5 mA)를 갖는 전 류공급 장치와 음극/양극의 약물저장조로 구성되어 있으며 이러한 기구를 통하여 펩타이드나 이온성 약 물을 피부로 주입하는 시스템을 연구하고 있다.
또한, Iontophoresis 패치 시스템과 IT기술 (통신 및 반도체 기술)의 융합을 통하여 생체 적합형 지능 형 능동/복합 Patch System의 실시간 구동/제어가
그림 7. 생체 적합형 지능형 복합 Patch 시스템 및
Network MEMS 시스템.
그림 6. 음이온 하전 약물의 이온토포레시스에 의한 피부투과 모식도.
가능한 통합화 기술을 개발하고 있다. [그림 7]과 같 이 생체 적합형 Iontophoresis Patch 시스템을 통한 약물 전달 통합 제어 모듈 및 제어 연구와 생체 적합 형 지능형 복합 Patch 시스템 및 Network MEMS 시스템 통합화 기술 개발에 관련된 연구를 수행하고 있다.
연구책임자 : 신병철([email protected]) 조선행([email protected]) 주소 : 대전광역시 유성구 장동 100
한국화학연구원 신물질연구단 전화 : 042-860-7223, 실험실 : 042-860-7221 팩스 : 042-860-7229
