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책임저자: 유완식, 대구시 중구 동덕로 200번지
700-721, 경북대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 053-420-5616, Fax: 053-421-0510
E-mail: [email protected]
접수일：2008년 2월 18일, 게재승인일：2008년 7월 17일 2006년 대한외과학회 추계통합학술대회 포스터 전시하였음.
수술 후 조기 복강 내 화학요법을 시행받은 위암환자에서 p53 단백질 과발현과 생존율과의 관계
대동병원 외과, 1경북대학교 의과대학 경북대학교병원 외과학교실, 2포천중문의과대학교 구미차병원 외과학교실
구기범ㆍ박성훈1ㆍ권오경2ㆍ정호영1ㆍ유완식1
Relation between p53 Protein Overexpression and Survival of Gastric Cancer Patients Who Underwent Surgery and Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy
Ki-Beom Ku, M.D., Seong-Hoon Park, M.D.1, Oh-Kyoung Kwon, M.D.2, Ho-Young Cheong, M.D.1, Wansik Yu, M.D.1
Department of Surgery, Dae Dong Hospital, Busan, 1Department of Surgery, Kyungpook National University Hospital, Kyungpook National University College of Medicine, Daegu, 2Kumi Cha Hospital, College of Medicine,
Pochon Cha University, Gumi, Korea
Purpose: In spite of curative surgery and early postoperative intraperitoneal chemotherapy, the prognosis of patients with gastric cancer involving the serosal surface is poor. The aim of this study was to analyze p53 protein overexpression in these patients and to clarify the usefulness of p53 mutation as a prognostic indicator.
Methods: p53 protein overexpression was assessed by immunohistochemistry in 123 gastric cancer specimens. The correlation between p53 protein overexpression and clinicopathologic parameters and prognosis of the patients were analyzed.
Results: Overexpression of p53 protein was identified in 67 (54.5%) tumors and was more frequent in differentiated tumors than in undifferentiated tumors (67.4% vs. 46.8%; P=0.026). However, there were no statistically significant differences in the frequency of p53 protein overexpression according to age, sex, depth of invasion, lymph node metastasis, distant metastasis, pathologic stage, and Lauren classification. There was no statistically significant difference in 5-year survival rate according to the p53 protein overexpression (P=0.565).
Conclusion: Overexpression of p53 protein could not predict the effectiveness of early postoperative intraperitoneal chemotherapy. Therefore, it could not be used as a prognostic indicator in patients with advanced gastric cancer who underwent gastrectomy and early postoperative intraperitoneal chemotherapy. (J Korean Surg Soc 2008;75:
296-301)
Key Words: Stomach neoplasm, Tumor suppressor protein p53, Prognosis 중심 단어: 위암, 종양억제 단백질 p53, 예후
서 론
위암은 한국에서 암과 관련된 사망의 주 원인으로 알려 져 있으나,(1) 최근 수십 년간 절제수술 후의 장기생존율은 유의한 진전을 보이지 못하고 있다.(2) 위암 환자의 예후는 진단, 치료하는 시점의 병기에 따라 결정되어 지는데,(3) 진 행 위암에서는 근치적 절제 후에도 완치될 가능성은 50%
Table 1. Patients characteristics
Variable No. of patients (%)
Sex Female Male
Depth of invasion Early gastric cancer Advanced gastric cancer Lymph node metastasis No
Yes
Distant metastasis No
Yes Stage IA IB II IIIA IIIB IV Differentiation Differentiated Undifferentiated Lauran's classification Intestinal
Mixed Diffuse Surgery Curative Palliative
32 (26.0) 91 (74.0)
2 (1.6)0 121 (98.3)
19 (15.4) 104 (84.6)
109 (88.6) 14 (11.4)
2 (1.6)0 10 (8.1)0 32 (26.0) 30 (24.4) 16 (13.0) 33 (26.8)
46 (37.4) 77 (62.4)
35 (28.5) 11 (8.9)0 77 (62.6)
102 (82.9) 21 (17.1) 이하이므로 근치적 수술 후에 잔존하는 미세병변을 제거하
기 위한 보조 치료의 필요성은 명백하다.(4)
근치적 절제술 후의 재발양상에 대한 분석에 의하면 재 발환자의 약 50%에서 첫 재발 장소는 국소 및 복막이며, 심지어 종양의 재발에 의한 사망 시에도 병변은 복강 내에 국한되어 있는 경우도 있다고 한다.(5) 수술 당시 종양의 장 막 침범여부는 수술 후 복막재발 가능성을 예측하는 중요 한 임상적 지표가 되므로 육안적 장막 침범은 진행 위암에 있어서 복막재발을 예방하기 위하여 시행하는 복강 내 화 학요법의 일차적 선택 기준이 된다.(6) 복강 내 화학요법은 여러 가지 방법이 있지만, 수술 후 조기 복강 내 화학요법이 가장 간단하고 시행하기 쉬운 방법이며, III기 위암 환자의 수술 후 생존율을 향상 시킨다고 한다.(7)
p53 유전자는 염색체 17p13에 위치하고 있는 20 kb 크기 의 유전자로 11개의 exon을 포함하며, guardian of the ge- nome으로 인식되고, S phase로 세포 주기 진행을 방해하는 유전자를 활성화시키거나, DNA 복구를 촉진하거나, 세포 자멸사 유도 등의 경로를 통해 세포주기에 관여한다.(8) 위 암에서는 p53 단백질의 과발현이 암의 침윤 깊이나 림프절 전이와는 무관하다는 보고도 있으며,(9) 조직의 분화도가 좋은 경우보다 나쁜 경우에 양성률이 유의하게 낮다는 보 고가 있으나,(10) 차이가 없다는 보고들도 있어서(11,12) 일 치된 견해를 보이지 않고 있다.
Kolberg 등(13)은 난소암 조직을 이용한 누드마우스 실험 에서 복강 내 화학요법을 시행 후 p53 단백질의 발현에 따 른 종양 부피의 변화를 볼 수 없다고 하였으나, 인체에서 특히 진행 위암환자에서 시행한 수술 후 조기 복강 내 화학 요법의 효과를 예측하는데 이용될 수 있는지를 밝힌 연구 는 거의 없다. 따라서 본 연구에서는 위절제술과 수술 후 조기 복강 내 화학요법을 시행받은 진행 위암환자에서 여 러 가지 임상 및 병리학적 지표가 p53 단백질의 과발현과 예후에 미치는 영향을 파악하여 p53 단백질의 과발현이 수 술 후 조기 복강 내 화학요법의 효과를 예측하는 데 이용될 수 있는지를 밝히고자 하였다.
방 법
1) 환자
1999년 3월부터 2005년 8월까지 경북대학교병원에서 진 행 위암으로 위절제술과 수술 후 조기 복강 내 화학요법을 시행받은 환자 123명을 대상으로 하였다. 성별로는 남자 91
명, 여자 32명이며, 중간 연령은 57세로 25세에서 73세의 분 포를 보였다. 수술 후 조직검사에 의한 병기별로는 IA기 2 명, IB기 10명, II기 32명, IIIA기 30명, IIIB기 16명, IV기 33 명이었다. Lauren 분류에 따른 장형은 35예, 미만형은 77예, 혼합형은 11예였고 분화암은 46예, 미분화암은 77예였다.
근치적 절제술은 102명에서, 고식적 절제술은 21명에서 시 행받았다(Table 1). 근치적 절제술은 원격전이가 없고 D2 이 상의 림프절 절제술을 실시하였고 잔류암이 없는 경우로 정의하였다.
2) 수술 후 조기 복강 내 화학요법
수술 후 조기 복강 내 화학요법은 수술 중에 육안적으로 장막침윤이 있다고 판단되는 위암환자를 대상으로 하였고 다음과 같은 방법으로 시행하였다. 위절제술 후 양측 횡격 막하에 각 1개씩의 배액관을 거치하고, 직장자궁오목에 1 개의 배액관을 거치하였으며, 수술 당일 복막 투석액으로
Table 2. Correlation of immunhistochemistry with clinico- pathologic factors
Immunohistochemistry
P-value Negative Positive
Age ＜ 65 ≥ 65 Sex Female Male Depth of invasion Early gastric cancer Advanced gastric cancer Lymph node metastasis No
Yes
Distant metastasis M0
M1 Stage IA IB II IIIA IIIB IV Differentiation Differentiated Undifferentiated Lauren classification Intestinal Mixed Diffuse Surgery Curative Palliative
49 (46.7%) 7 (38.9%)
19 (59.4%) 37 (40.7%)
1 (50.0%) 55 (45.5%)
12 (63.2%) 44 (42.3%)
53 (48.6%) 3 (21.4%)
1 (50.0%) 6 (60.0%) 15 (46.9%) 13 (43.3%) 8 (50.0%) 13 (39.4%)
15 (32.6%) 41 (53.2%)
12 (34.3%) 6 (54.5%) 38 (49.4%)
47 (46.1%) 9 (42.9%)
56 (53.3%) 11 (61.1%)
13 (40.6%) 54 (59.3%)
1 (50.0%) 66 (54.5%)
7 (36.8%) 60 (57.7%)
56 (51.4%) 11 (78.6%)
1 (50.0%) 4 (40.0%) 17 (53.1%) 17 (56.7%) 8 (50.0%) 20 (60.6%)
31 (67.4%) 36 (46.8%)
23 (65.7%) 5 (45.5%) 39 (50.6%)
55 (53.9%) 12 (57.1%)
0.540
0.067
0.560
0.406
0.054
0.905
0.026
0.273
0.787 환류액이 깨끗해질 때까지 복강 내를 세척하였다. 수술 후
제1일째 Mitomycin C 10 mg/m2를 37oC로 가온한 복막투석 액 1리터에 혼합하여 복강 내로 주입하고 23시간 동안 저류 시킨 후 1시간 동안 배출하였다. 수술 후 제2일부터 제5일 째까지 매일 5-fluorouracil 700 mg/m2와 sodium bicarbonate 50 mEq를 37oC로 가온한 복막투석액 1리터에 혼합하여 복 강 내에 주입하고 23시간 동안 저류시킨 후 1시간 동안 배 출하는 것을 반복하였다.
3) 면역조직화학 염색법
10% 중성 완충 포르말린에 고정한 후 제작한 위암조직 파라핀 블록을 4μm 두께로 잘라서 Probe-On 슬라이드 (Fisher, USA)에 부착시켜 60oC에서 2시간 건조시켰다. 파라 핀 절편이 부착된 슬라이드를 xylene에서 10분간 4회의 탈 파라핀 과정을 거치고 10분 동안 100% 알코올 2회, 95% 알 코올 3회의 함수 과정을 거친 후 증류수에 5분간 함수 시켰 다. Microwave oven에 citric acid buffer (pH 6.0)를 먼저 10분 간 끓인 후 슬라이드를 넣고 10분간 더 끓이고 15분간 냉각 시킨 후 Tris buffer로 3회 세척하였다. Protein blocker (Research Genetics, USA)로 5분간 처리 후 세척하지 않고 바로 p53의 일차 항체인 DO-7 (Daco, USA)를 1시간 동안 반응시켰다. Tris buffer로 3회 세척한 후 universal secondary antibody (Research Genetics, USA)로 10분간 반응시키고 Tris buffer로 3회 세척하였다. Streptavidin HRP detection system (Research Genetics, USA)으로 10분간 처리하고 Tris buffer로 3회 세척한 후 DAB (Research genetics, USA)로 20초간 발색 시켰다. 증류수로 세척한 후에 Meyer's Hematoxyline (Research Genetics, USA)으로 1분간 대조염색하고 증류수 를 거쳐 95%와 100% alcohol로 탈수한 후, xylene으로 청명 과정을 거쳐서 malinol로 봉입하여 관찰하였다.
종양세포의 핵에 국한되어 염색되었을 때 양성으로 하 고, 음성 대조군은 일차 항체 대신 항체 희석용액을 떨어뜨 려 비교하였다. 암세포의 핵이 전혀 염색되지 않거나 약하 게 염색(5% 미만)되었으면 음성으로 판정하였고, 양성은 염색되는 정도에 따라서 1＋(5∼25%), 2＋(25∼50%), 3＋
(50∼75%), 4＋(75% 이상)로 구분할 수 있으나, 본 논문에 서는 음성과 양성으로만 분류하였다.
4) 비교항목
환자의 나이, 성별, 침윤 깊이, 림프절 전이, 원격전이, 병 기, Lauren 분류, 조직학적 분화도, 근치적 수술여부에 따른
p53 단백질의 양성률과 환자의 생존율을 비교하였다.
5) 통계학적 분석
임상 및 병리학적 인자에 따른 양성률의 비교는 chi- square test 혹은 Fisher's exact test를 이용하였다. 수술 후의 생존율은 Kaplan-Meier 방법으로 계산하여 log-rank 방법으 로 비교하였다. P값이 0.05 이하를 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
1) 면역조직화학 염색 결과
대상 환자들의 조직 중 p53 단백질의 양성률은 123예 중
Table 3. Five-year survival rates according to clinico-pathologic factors
Factor 5-year survival rate P-value Sex
Female Male
Depth of invasion pT1
pT2 pT3 pT4
Lymph node metastasis pN0
pN1 pN2 pN3
Distant metastasis M0
M1 Stage IA IB II IIIA IIIB IV Differentiation Differentiated Undifferentiated Lauren Type Intestinal Mixed Diffuse
Immunohistochemistry Negative
Positive Surgery Curative Non-curative
38.0%
50.2%
100%
51.6%
43.9%
50.0%
70.3%
62.6%
20.4%
22.7%
77.6%
42.3%
100%
88.9%
64.8%
56.7%
21.2%
28.7%
59.1%
41.0%
58.1%
56.0%
41.2%
48.2%
46.5%
52.1%
32.1%
0.440
0.890
＜0.001
0.139
0.002
0.225
0.667
0.565
0.008
Fig. 1. Survival distributions of 102 patients who underwent cura- tive resection for gastric cancer. Solid line, patients with p53 protein overexpression; broken line, patients without p53 protein overexpression; P=0.994.
Fig. 2. Survival distributions of 21 patients who underwent pallia- tive surgery for gastric cancer. Solid line, patients with p53 protein overexpression; broken line, patients without p53 protein overexpression; P=0.166.
67예(54.5%)였다. 여러 가지 임상 및 병리학적 인자에 따른 양성률은 Table 2와 같으며, 분화암 46예 중 31예(67.4%), 미 분화암 77예 중 36예(46.8%)에서 양성을 나타내어서 통계 학적으로 유의한 차이를 보였다(P=0.026). 원격전이가 없는 109예 중 56예(51.4%), 원격전이가 있는 14예 중 11예 (78.6%)에서 p53 단백질의 발현이 있어서 p53 단백질 발현 이 있는 군에서 원격 전이가 많은 경향을 보였으나, 통계학 적으로 유의하지는 않았다(P=0.054). 연령, 성별, 침윤 깊이, 림프절 전이 여부, 병기 Lauren 분류, 근치적 수술 여부에 따른 발현의 빈도는 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지
않았다.
2) 생존율
단변량 분석에서 환자의 5년 생존율은 종양의 침윤 깊이, 원격전이, 조직학적 분화도, Lauren 분류, 면역 조직 화학적 염색에 따른 p53단백질의 발현에 따라서는 통계학적으로 유의한 차이가 없었으나, 림프절 전이 정도(P＜0.001)와 종 양의 최종 병기(P=0.002)에 따라서 통계학적으로 유의한 차 이를 보였다. 고식적 수술을 받은 환자의 5년 생존율은 근 치적 수술을 받은 환자의 5년 생존율보다 통계학적으로 유 의하게 짧았다(32.1% vs. 52.1%; P=0.008)(Table 3).
근치적 수술을 시행받은 102명의 환자에서 p53 단백질 발현 유무에 따른 5년 생존율은 각각 52.7%와 50.9%로 유 의한 차이를 보이지 않았으며(P=0.994)(Fig. 1), 고식적 수술 을 시행받은 환자에서 3년 생존율은 각각 25.0%와 40.0%로 역시 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.166)(Fig. 2). 전체 123명의 환자 중 암관련 사망자는 49명(39.8%)이었으며, p53 단백질 발현이 있는 환자는 67예 중 28예(41.8%), 발현 이 없는 환자는 56예 중 21예(37.6%)로 통계학적으로 유의 한 차이는 아니었다(P=0.474).
고 찰
p53 단백질의 과발현은 면역조직화학적 염색법에서는 17
∼60% 정도의 발현 빈도를 보인다고 알려져 있으며,(8) 본 연 구의 결과도 54.5%로 이 범위 안이었다. 나이와 위치에 대한 p53 유전자 돌연변이에 관해서는 Rugge 등(11)은 40세 이하 의 저 연령군에서 발현이 적은 반면, 종양의 상대적 위치가 분문부인 상위부에 호발 한다는 경향이 있지만 조직형에 있 어서는 장형과 미만형의 차이는 없다고 하였다. p53 단백질 의 과발현이 종양의 발생과 진행에 있어서 두 조직형 간에서 다른 역할을 할 것이라는 보고도 있는데, p53 단백질의 발현 은 위암의 분화도에 따라 발현하는 시점의 차이를 보이며 진 행위암에서는 미만형과 장형의 차이가 없지만, 조기의 위암 에서는 미만형보다 장형에서 더 많은 발현을 보인다고 하며, p53 단백질의 발현은 조기의 미만형 위암에서는 드물지만, 종양이 진행할수록 점점 발현이 증가한다고 한다.(14) 그러나 Monig 등(15)은 p53 단백질의 과발현이 Lauren 조직형과는 통 계학적 차이가 없고, p53 단백질의 발현이 종양의 위치에 있 어서 상부에 호발하는 경향을 보일 뿐이라고 하였다. 본 연구 에서는 암의 진행정도에 따라서는 발현빈도의 증가를 확인할 수 없었으나 분화도에 따라서는 분화암의 67.4%, 미분화암의 46.8%로 유의한 차이가 있었다.
전신적 화학요법은 복강 내 전이가 자주 관찰되는 젊은 환 자들에 있어서 생존율을 충분히 증진 시키지는 못한다.(16) 복강 내 파종성 전이에 대한 치료 선택은 아주 제한적이며, 표준 접근법은 존재하지 않으므로 이러한 진행 위암 환자에 있어서 보조적 치료로 사용된 복강 내 화학요법의 생존 증가 에 긍정적인 면이 보고되었다.(13,17) 종양세포가 위의 장막 층을 침범하거나 영역림프절에 전이가 있으면 여기에서 암세 포들이 떨어져 나와서 복막전이를 일으키게 되므로 복강 내 에 남아 있는 암세포를 죽이거나 손상을 주기 위해서 수술
후 가능한 빨리 복강 내로 항암 약제들을 투여해야 한다고 한다.(18) 따라서 저자들은 병리조직검사 결과를 기준으로 장 막침윤을 판단하기보다는 수술 중에 임상적으로 장막침윤이 있다고 판단되면 복강 내 화학요법을 실시하였으므로 일부에 서는 병리조직검사에서 조기위암이나 장막침윤이 없는 것으 로 확인된 환자도 포함되었다.
p53 단백질의 과발현이 장형과 미만형에서 다르며 이 때문 에 장형보다 미만형의 위암에서 더 나쁜 예후를 나타내는 예 후 인자라고 한다.(19) 단변량 및 다변량 분석에 의하면 위암 에 있어서 p53 단백질의 과발현이 있는 경우는 원격전이와 림프절 전이의 위험이 증가하며, p53 단백질의 발현이 없는 군에서 유의하게 R0 절제비율이 높아서 p53 단백질의 과발현 이 있는 위암에서 생존율이 매우 저조하다고 한다.(15) Ku 등 (20)은 p53 유전자 돌연변이 및 p53 단백질의 발현 정도는 Lauren type에 따라서는 미만형보다 장형에서 발현 빈도가 높 기는 하지만 단독으로 위암 환자의 예후인자로 가치가 충분 하지 않다고 한다. 본 연구에서는 p53 단백질의 발현 유무에 따라서 예후에 유의한 차이가 없었는데, 진행위암 환자 중에 서 수술 후 조기 복강 내 화학요법을 시행받은 환자를 대상으 로 한 점도 고려되어야 하겠다.
C-erbB-2 유전자는 염색체 17q21에 존재하는 유전자로(21) 위암에서 약 20%의 변이를 보이며, 나쁜 예후 인자로 알려져 있다.(22) 위암 수술 후 보조 화학요법을 시행받은 환자와 시 행받지 않은 환자군의 비교에서 c-erbB-2 단백질의 과발현이 있는 군에서, 국소 재발까지의 시간이 연장되었다고 한 다.(23) C-erbB-2 단백질의 과발현이 있는 환자에서는 보조적 화학 요법에 잘 반응하지 않으나, 적어도 위암에서는 doxor- ubicin 제제의 화학요법에 c-erbB 2 단백질 과발현이 없는 환자군 정도의 반응을 보인다고 한다.(24) Ikeguchi 등(18)은 p53 단백질 발현의 정도와 위암 수술 후 복강 내 화학요법이 재발을 예방하는 효과와는 관계가 없으나, p21 단백질의 발 현이 있는 군에서 복강 내 화학요법이 효과를 보인다고 한다.
본 연구에서도 수술 후 조기 복강 내 화학요법을 시행한 환자 에서 p53 단백질의 발현과 생존율은 유의한 차이를 보이지 않았으며, 암으로 사망한 49명의 환자들에서도 역시 p53 단 백질의 발현 여부와 생존율과는 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
본 연구의 결과에 의하면 p53 단백질의 발현 여부만으로는 위암환자에 있어서 수술 후 조기 복강 내 화학요법의 효과를 예측하기는 어려우므로, 이를 보완하기 위해 c-erbB-2나 p21 등 다른 종양 표지자 등과 같이 상관관계를 비교하면 예후
및 수술 후 전신 혹은 복강 내 화학 요법의 치료 결과를 예 측할 수 있는 인자로 유용성을 찾아볼 수 있을 것으로 생각 한다.
결 론
p53 단백질 발현은 수술 후 조기 복강 내 화학요법의 효과 를 예측하는데 사용되기 어려우므로 진행 위암으로 위절제술 및 수술 후 조기 복강 내 화학요법을 받은 환자의 예후인자로 서의 가치는 충분하지 않다.
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