대한소화기학회지 2003;42:220-225
서 론
1)우리 나라에서 B형 간염 바이러스(HBV) 보유율은 예방
접수: 2003년 1월 4일, 승인: 2003년 7월 2일 연락처: 조몽, 602-739, 부산광역시 서구 아미동 1-10
부산대학교 의과대학 내과학교실 Tel: (051) 240-7869, Fax: (051) 244-8180 E-mail: mcho@pusan.ac.kr
접종이2)실시된 이래로 많이 감소되었으나, 아직도 소아에 서는 3~4%, 성인에서는 6~7% 정도로 서구에 비해 상당히 높은 실정이다.1 일반적으로 HBV는 직접적인 세포독성이
Correspondence to: Mong Cho, M.D.
Department of Internal Medicine, Pusan National University College of Medicine
1-10 Ami-dong, Seo-gu, Busan 602-739, Korea Tel: +82-51-240-7869, Fax: +82-51-244-8180 E-mail: mcho@pusan.ac.kr
만성 B형 간염 바이러스 감염자에서 혈청 HBV DNA 양과 간조직 소견의 관련성
부산대학교 의과대학 내과학교실
허정호․허 정․권대식․문재현․김광하․강대환․송근암․조 몽․양웅석
Relationship between Serum HBV DNA Levels and Liver Histology in Chronic Hepatitis B
Jeong Ho Heo, M.D., Jeong Heo, M.D., Dae Sik Kwon, M.D., Jae Hyeon Moon, M.D., Gwang Ha Kim, M.D., Dae Hwan Kang, M.D.,
Geun Am Song, M.D., Mong Cho, M.D., and Ung Suk Yang, M.D.
Department of Internal Medicine, Pusan National University College of Medicine, Busan, Korea
Background/Aims: Serum HBV DNA levels are correlated with hepatic histologic activity in chronic HBV infection based on HBeAg. Liver injury may persist, even though HBV DNA are not detected by hybridization assay. This study was to investigate whether serum HBV DNA levels determined by more sensitive quantitative method are correlated with histologic activities in chronic HBV infections. Methods: This study included 66 chronic HBV infected patients. HBV DNA level was quantified by Cobas Amplicor HBV MonitorTM. Results:
Serum HBV DNA levels in HBeAg-positive patients were significantly higher than HBeAg-negative patients. In HBeAg-positive patients, serum HBV DNA levels showed a significant negative correlation with portal-periportal activity and fibrosis (r=-0.451, -0.446 respectively). AST levels were correlated with lobular, portal-periportal activity and fibrosis (r=0.432, 0.365, 0.301 respectively), whereas ALT levels were related to lobular activity (r=0.294). Elevated AST levels predicted lobular activity, portal-periportal activity, and fibrosis with moderate to severe degree (OR 1.733, 95% CI 1.083-2.775; OR 1.518, 95% 1.028-2.243, p=0.336; OR 17.897, 95% CI 1.517- 211.208, p=0.022, respectively). Conclusions: In HBeAg-positive patients, serum HBV DNA level correlates inversely with histologic activity. On the other hands AST level correlates with histologic activity and the stage of moderate or severe degree. (Korean J Gastroenterol 2003;42:220-225)
Key Words: Hepatitis B, Chronic; Serum HBV DNA levels; Liver histology
허정호 외 8인. 만성 B형 간염 바이러스 감염자에서 혈청 HBV DNA 양과 간조직 소견의 관련성 221
없기 때문에 바이러스 역가와 간질환의 중증도와는 직접적 인 관련성이 없고 혈청 HBV DNA 양과 간조직 소견은 HBeAg의 유무에 따라 상관성에 차이가 있는 것으로 알려 져 있다.2 특히, 수직감염의 경우 이런 특징이 두드러지는 데, 초기에 바이러스 복제가 활발한데도 불구하고 간염이 심하지 않은 면역 관용기를 나타낸다.3 면역 제거기는 대개 15~35년 후 HBV에 대해 면역 관용을 잃으면서 감염된 간 세포가 활발하게 파괴되기 시작한다. 감염된 간세포가 제 거됨에 따라 점차 HBeAg이 소실되고 anti-HBe가 출현하면 서 혈청내 자유형의 HBV는 더 이상 검출되지 않고 간세포 내 융합된 HBV만 남게 된다. 이러한 비증식기 혹은 비활 동성 HBsAg 보유 상태도 면역 제거기의 기간, 염증의 정도 에 따라 생화학적, 조직학적 관해 상태에서 간경변에 이르 기까지 다양한 병리 및 임상 소견을 나타낸다. 비활동성 HBsAg 보유 상태에서는 간의 조직학적 손상이 더 이상 진 행하지 않는 것으로 알려져 있으나 증폭 방법에 의한 HBV DNA 검사에 의하면 상당수의 환자에서는 여전히 HBV DNA가 검출되며 조직학적 간 손상이 지속된다. 최근 보다 예민한 정량 PCR법이 개발되어 미량의 혈청 HBV DNA를 측정 가능하게 되어 면역 제거기와 비활동성 HBsAg 보유 상태에서 혈청 HBV치 변화에 대한 관심이 증가하고 있 다.4-6 본 연구에서는 보다 예민한 정량 PCR 방법을 이용하 여 HBeAg 양성 및 음성인 만성 B형 간염 환자에서 혈청 HBV DNA치, 생화학적 검사 및 간생검 소견의 관련성을 조사하였다.
대상 및 방법
1. 대상
간조직검사를 시행하고 동시에 혈청 HBV DNA 정량검 사가 시행되었던 만성 B형 간염 바이러스에 감염된 환자 66명을 대상으로 하였다.
2. 방법
혈청 AST와 ALT, 간염표지자검사를 간조직검사 전에 측정하였으며, HBV DNA 정량은 과정이 거의 자동화된 Cobas Amplicor HBV monitorTM법(Roche, Basel, Switzerland) 으로 측정하였다.7,8 검사의 민감도는 200 copies/mL이며 검 사의 직선성 범위는 200~200,000 copies/mL이었다. 간염의 조직검사 소견은 대한 병리학회 만성 간염 분류 규정에 따 라 5단계로 나누었다.9
1) 간기능검사와 간염표지자검사
간기능검사는 Hitachi 7600 시리즈 자동생화학분석기
(Hitachi, Tokyo, Japan), 간염표지자검사는 Abbott Axsym System (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA)을 사용 하였다.
2) HBV DNA 정량
혈청 HBV DNA는 polymerase chain reaction (PCR) 정량 법을 이용한 Cobas Amplicor HBV Monitor testTM (Roche, Basel, Switzerland)를 사용하여 다음과 같이 정량하였다.
(1) HBV DNA 정제 및 검체 준비 과정
환자로부터 채혈 즉시 냉장 보관하여 한 시간 동안 혈액 응고 후 3,000 rpm에서 5분간 혈청을 원심분리하여 검사 직전까지 -70℃에서 보관하였으며 HBV DNA는 수작업으 로 100 µL 혈청에서 바이러스 입자 분해(virion lysis) 및 중 성화(neutralization) 처리 후 폴리에칠렌 글리콜(polyethylene glycol)에 의한 침전으로 분리하였다. 알고 있는 양의 quantization standard (QS) 분자가 각각의 검체에 첨가되고 검체 준비, 증폭 및 검출 과정 동안 포함되어 결국 검체의 HBV DNA 정량에 사용되었다.
(2) PCR 증폭 과정
전처리된 검체(혈청 22 µL에 해당하는 50 µL)는 증폭 시 험관(A 시험관)의 50 µL 증폭 혼합물에 첨가되어 Cobas 분 석기에 넣어진다. 아주 잘 보존되는 precore-core 영역인 104 bp의 구획을 한 개의 biotinylated 주형(HBV-104UB) 과 한 개의 nonbiotinylated 주형(HBV-104D)을 사용하여 증폭하였다. 표적 HBV DNA인 QS는 104 bp 증폭산물 (amplicon)을 만드는 동일한 주형을 사용하여 증폭하였다.
(3) 검출
30주기의 증폭 후 HBV와 QS 증폭산물을 화학적으로 단 일 가닥의 DNA로 변성시키기 위해 A 시험관에 변성액 (denaturation solution)이 자동적으로 첨가되었다. 그 다음 변성된 증폭산물은 넓은 동적 범위로 정량하기 위해 여러 개의 검출컵(D컵)에서 순차적으로 희석되었다. 표적 HBV 와 QS 염기서열에 각각 특이적인 oligonucleotide probes를 겉에 바른 자기(magnetic)를 띤 입자를 각 D컵에 첨가하고, biotin으로 표지된 증폭산물과 혼성화(hybridization)하였 다. 혼성화 반응 후 Cobas 분석기는 자기를 띤 구슬(bead) 들을 세척하고 avidin-horseradish peroxidase 결합체와 3,3’,5,5’-tetramethyl benzidine (TMB)를 첨가하여, 660 nm 흡광도(absorbance, A)를 가지는 색소 복합체를 생성하였다.
(4) HBV DNA 정량
검사의 선형 범위 내(2×102~2×105 copies/mL)에서, 각 D컵의 흡광도는 컵 안의 HBV나 QS 증폭산물의 양에 비례 한다. Cobas 분석기는 각 컵의 증폭산물 희석 배수에 의한 D컵 흡광도를 곱하여 전체 흡광도를 계산한다. 각 검체에 서 HBV DNA 양은 다음 계산식을 사용하여 전체 QS 흡광
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 42, No. 3, 2003 222
도에 대한 총 HBV 흡광도 비와 QS 분자 투입량으로 계산 된다:
HBV DNA/mL＝총 HBV A660/총 QS A660×투입 QS copies×45 [총 HBV A660, 총 QS A660는 각각 총 HBV 흡광도, 총 QS 흡광도로 계산되며, 투입 QS copies는 각 PCR 혼합물에서 QS copies 수(키트 특이적임)이며, 45는 PCR당 copies 수를 mL당 copies 수로 변환 인자이다.]
3. 통계 분석
통계 분석은 window용 SPSSTM 11.0판을 사용하여 연령 과 검사실 소견값은 평균과 표준편차로 표시하였으며, 각 군 간의 차이에 대한 유의성은 chi-square 검정, Fisher의 정 확확률 검정, Student의 t 검정과 Mann-Whitney U 검정으 로 검토하였고 변수들 간의 상관관계는 Spearman 상관계수 와 Pearson 상관계수로 분석하였다. 그리고 중등도 이상의 조직학적 간염 소견과 혈청 HBV DNA 양 및 생화학적 검사 치의 연관성을 분석하기 위하여 logistic regression analysis를 시행하였다.
결 과
1. 조사 대상 환자군의 임상적 특성
대상 환자는 남녀 각각 55명, 11명이었고 평균 연령이 26
±11세(평균±표준편차), 범위 2~53세이었다. 만성 간염이 64명, 간경변이 2명이었다(Table 1).
2. HBeAg 유무에 따른 환자군의 임상적 특성
HBeAg 양성은 51명으로 77.3%, HBeAg 음성은 15명으로 22.7%였으며, 임상 및 검사실 소견은 다음과 같다(Table 2).
3. HBeAg 유무에 따른 혈청 HBV DNA 검출률
Cobas Amplicor HBV monitorTM법에 의한 혈청 DNA 검 출률은 HBeAg 양성군은 98%, HBeAg 음성군에서도 93%
로 전체 66명 환자 중 64명에서 HBV DNA가 검출되었다 (Table 3).
4. HBeAg 유무에 따른 혈청 HBV DNA치
HBeAg 양성군과 음성군 사이에 혈청 HBV DNA치는 양성군의 중앙값 2.4×107 copies/mL이 음성군의 중앙값 2.3
×104 copies/mL보다 유의하게 높았다(p=0.000) (Table 4).
Table 3. Detection Rate of Serum HBV DNA in Each Group Using Cobas Amplicor HBV MonitorTM Test*
HBeAg Detection rate Positive
Negative Total
98.0% (50/51) 93.3% (14/15) 97.0% (64/66)
* Sensitivity is 200 copies/mL.
Table 4. Serum HBV DNA Levels according to HBeAg Positivity
HBeAg HBV DNA (copies/mL) p value
log [HBV DNA]† Median Range
Positive Negative
2.4×107 2.3×104
2×102~2.4×1010
2×102~1.1×105 0.000* 7.19±1.90 3.94±1.69
* Mann-Whitney U test; †Mean±standard deviation.
Table 1. Clinical Features of Patients Age* (yr, range)
Sex ratio (male/female) CH/LC
26±11 (2~53) 55/11
64/2 CH, chronic hepatitis; LC, liver cirrhosis.
*Mean±SD.
Table 2. Clinical and Laboratory Features according to HBeAg Positivity
Group HBeAg
p value Positive Negative
No. (%) Sex (M/F) Age (yr) CH/LC
AST (10-40 IU/L) ALT (6-37 IU/L) TB (mg/dL) Albumin (g/dL) PT (INR 0.8~1.05)
51 (77.3) 42/9 25±11
49/2 80±80 129±143 0.90±0.47
4.2±0.4 1.08±0.09
15 (22.7) 13/2 27±13
15/0 31±12 66±57 0.93±0.38
4.4±0.4 1.07±0.08
1.000*
0.621† 0.023† 0.015† 0.829† 0.172† 0.502† CH, chronic hepatitis; LC, liver cirrhosis; TB, total bilirubin;
PT, prothrombin time.
* Fisher's exact test; †Student's t test.
Heo JH, et al. Relationship between Serum HBV DNA Levels and Liver Histology in Chronic Hepatitis B 223
Table 5. Histologic Activity and Stage according to HBeAg Positivity
HBeAg Mean±SD p value Lobular activity Positive
Negative
2.1±0.9
2.0±0.8 0.559*
Portal and
periportal activity
Positive Negative
2.1±0.9
1.9±1.3 0.670*
Fibrosis Positive Negative
1.5±1.1
1.3±1.2 0.513*
* Student's t test.
Table 6. Correlations between Serum HBV DNA Levels, AST, ALT and Histologic Activity and Stage in HBeAg- positive Patients
Lobular activity
Portal and
periportal activity Fibrosis HBV DNA
AST ALT
NS 0.432† 0.294†
-0.451*
0.365† NS
-0.446*
0.301† NS NS, not significant.
* Spearman's correlation coefficients, p<0.05.
†Pearson's correlation coefficients, p<0.05.
Table 7. Odds Ratio of AST/ULN and ALT/ULN for Grade 3 or 4 Inflammatory Activity and Stage 3 or 4 Fibrosis in HBeAg-positive Patients
Odds ratio 95% CI p value Lobular activity
AST/ULN 1.733 1.083-2.775 0.022*
Portal and periportal activity
AST/ULN 1.518 1.028-2.243 0.036*
Fibrosis
AST/ULN 17.897 1.517-211.208 0.022*
ALT/ULN 0.252 0.068-0.933 0.039*
AST/ULN, folds to ULN (upper limit of normal); ALT/
ULN, folds to ULN.
* Logistic regression analysis.
5. HBeAg 유무에 따른 조직학적 소견
HBeAg 양성군과 음성군 사이에 조직학적 활성도와 섬 유화의 유의한 차이는 없었다(Table 5).
6. 혈청 HBV DNA치, AST, ALT와 조직학적 소견과 의 상관관계
HBeAg 양성군에서 혈청 HBV DNA 양과 문맥 및 주변
부 활성도, 섬유화가 유의한 음의 상관관계가 있었으며(rs= -0.451, -0.446), 혈청 AST치는 소엽내, 문맥 및 주변부 활 성도와 섬유화 정도와 유의한 양의 상관관계가 있었고(rs= 0.432, 0.365, 0.301), 혈청 ALT는 소엽내 활성도와 유의한 양 의 상관관계가 있었다(rs=0.294) (p<0.05) (Table 6). HBeAg 음성군에서는 혈청 HBV DNA 양, AST, ALT와 조직학적 소 견과는 유의한 상관성을 보이지 않았다.
7. 중등도 이상의 조직학적 간염 소견과 AST/ULN 및 ALT/ULN의 관련성
중등도 이상의 조직학적 활성도 및 섬유화 정도와 ALT/
ULN (upper limit of normal) (ALT를 정상값의 상한치로 나눈 값) 및 AST/ULN (AST를 정상값의 상한치로 나눈 값) 간의 연관성의 정도를 odds ratio로 나타내었을 때, HBeAg 양성군에서 조직학적 활성도는 부위별로 소엽 내에서 AST/ULN이 1.733 (95% 신뢰구간 1.083-2.775, p=0.022)으 로서 통계학적으로 유의하였고 문맥 및 주변부에서도 AST/ULN은 1.518 (95% 신뢰구간 1.028-2.243, p=0.036)로 서 역시 통계학적으로 유의하였으며 섬유화 정도와는 AST/
ULN이 17.897 (95% 신뢰구간 1.517-211.206, p=0.022), ALT/ULN이 0.252 (95% 신뢰구간 0.068-0.933, p=0.039)로 서 통계학적으로 유의하였다(Table 7). HBeAg 음성군에서 조직학적 간염 진행을 시사하는 유의한 관련성이 없었다.
고 찰
만성 B형 간염 바이러스 보유자는 비활동성 HBsAg 보 유 상태에서 간경변에 이르기까지 다양한 임상 양상을 나 타낸다.10-12 본 연구에서는 HBeAg 양성, 음성인 만성 B형 간염 환자에서 혈청 HBV DNA치, 생화학검사 및 간생검 소견의 상관관계와 조직학적 소견이 중등도 이상인 등급과 병기인 경우, 생화학검사 등이 위험도 예측에 기여할 수 있 는지를 조사하였다.
만성 HBsAg 보유자의 간조직검사 소견은 보고자에 따 라 많은 차이가 있는데, 이는 대상 환자의 특성 차이나 적 은 대상 수가 원인이 될 것이다. 특히 만성 B형 간염에서 침습적인 간조직검사 소견과 비침습적인 혈청학적 검사치 들과의 상관성은 임상적으로 매우 중요하며 이에 대한 연 구가 많이 이루어졌다.13-16 혈청 AST, ALT치는 간세포의 괴사 정도와 염증을 반영한다고 하여 간염 활성도의 예측 지표로 삼아왔지만 간세포 괴사나 염증의 정도와 비례하지 는 않는다.17 본 연구에서는 혈청 AST 및 ALT치는 간 소엽 의 염증 정도와 상관관계가 있었으며, AST치만이 문맥과 그 주변부의 염증 정도, 간섬유화 정도와 상관관계를 나타 내었다. 정상치의 상한치보다 높은 AST 혹은 ALT치는 중
대한소화기학회지: 제42권 제3호, 2003 224
등도 이상의 간염 활성도와 섬유화의 위험인자로 평가되 었다.
HBV DNA는 간세포내 HBcAg 및 혈청 DNA polymerase, HBeAg 등과 상관관계가 있으며 바이러스 증식 상태를 가 장 잘 반영한다. HBV DNA치는 간의 염증 활성이나 만성 간염의 진행과 관계가 있다는 보고도 있으나,18 혈청 HBV DNA 유무는 소엽 및 문맥 염증 활성도와 상관관계가 없다 는 것이 일반적이다.19
1980년대 초반 혈청 HBV DNA의 검출 한계는 hybridi- zation법으로 106~107 copies/mL이었던 것이 1980년대 후반 PCR법의 도입으로 102~103 copies/mL까지 낮아졌다. 더욱 이 최근 신뢰할 만한 PCR법에 의한 정량 방법이 개발되어 HBV 감염의 병인, 자연경과 및 치료 후 경과 이해를 위해 새롭게 접근할 수 있게 되었다. Hybridization법으로 혈청에 서 HBV DNA가 검출되지 않았던 경우 비증식 상태로 바 이러스의 소실로 평가되어 치료가 필요 없을 것으로 여겨 졌으나 최근 PCR 방법에 대부분 혈청 HBV DNA가 검출 되어 치료 대상 기준에 문제점이 제기되었으며 환자의 치 료 적응증을 새롭게 정립하여야할 필요성이 대두되었다.5,20 여기에는 해결하여야 할 임상적으로 중요한 몇 가지 과제 가 놓여 있다. 혈청 HBV DNA치와 진행성 간질환과의 관 계, 치료 대상이 되는 혈청 HBV DNA치, 바이러스 반응 (virologic response), HBeAg 혈청 전환, 관해를 지속적으 로 유지하기 위해 감소시켜야 하는 혈청 HBV DNA치에 대한 연구이다. 현재 상업화되어 있는 hybridization 방법 에 의해 검출할 수 있는 최저치인 105 copies/mL를 비활 동성 HBsAg 보유 상태로부터 만성 B형 간염을 구별하는 HBV DNA치로 제시되고 있지만,21 이 기준의 타당성은 정 립되어 있지 않다. 이러한 기준치는 면역반응과 같은 숙주 요인, 바이러스 유전자형에 따른 반응, 알코올 섭취와 같은 환경적 요인에 영향을 받을 것으로 생각되며, 또한 많은 만 성 B형 간염 환자에서 HBV DNA치의 변동이 있어 표준화 하기 쉽지 않을 것으로 생각된다.
일반적으로 HBV는 세포독성을 나타내지 않으며 HBV감 염에 의한 간 손상은 주로 면역반응에 기인하며 혈청 HBV DNA치와 조직학적 활성도 사이에는 관련성이 없다고 알 려져 있다. 수직감염에 의해 감염된 소아와 청년기의 환자 에서는 HBeAg 양성이며 HBV DNA치가 높으나 혈청 ALT 는 정상이며 대부분 정상적인 조직 소견을 나타낸다.22 그 러나 국내의 한 연구23에 의하면 HBeAg 양성인 간염 환자 에서 HBV DNA치의 중앙값은 4.7×106 copies/mL, HBeAg 음성인 간염 환자에서는 2.2×105 copies/mL, 비활동성 HBsAg 보유 상태에서는 3.2×103 copies/mL로 만성 HBV 감염자에서 임상 병기가 진행함에 따라서 혈청 HBV DNA 치가 유의하게 감소한다. 따라서 만성 HBV 감염의 각 임
상상에 따른 혈청 HBV DNA치와 조직 소견의 관련성에 대한 연구는 간염의 발생 및 진행에 있어서 HBV의 역할의 중요성을 부각시켜 줄 것으로 생각된다.
본 연구에서 HBeAg 양성인 환자에서 혈청 HBV DNA 치는 간 소엽의 염증 정도와 상관관계가 없었으며 문맥 및 주변부의 염증과 섬유화 정도는 음의 상관관계를 보였다.
혈청 HBV DNA치가 간 소엽의 염증 정도와 상관성이 없 는 것은 면역 제거기에 있는 환자에서 HBV는 숙주의 면역 반응과 상호작용에 의해 염증을 야기하므로 HBV농도 외의 많은 요인이 동시에 작용하기 때문으로 생각되며 문맥 및 주변부의 염증이나 섬유화 정도는 염증의 지속 기간에 관 계하므로 면역반응에 의한 HBV제거에 의한 것으로 판단된 다. 혈청 HBV DNA치와 문맥 및 주변부의 염증이나 섬유 화는 서로 직접적인 인과관계를 설정할 수 없으나 만성 HBV 감염 환자의 특정한 임상상에서 서로 간의 관련성을 나타내었다. 이 결과는, HBV DNA치는 소엽의 염증 정도 와 문맥 및 문맥 주변부의 염증 정도와 상관관계를 나타내 나 섬유화 정도와는 상관관계가 없었다는 연구24와 다소 차 이가 있다. 이는 대상군의 선택과 검사 방법의 차이 등이 원인인 것으로 보인다.
한편 HBeAg 음성인 만성 간염 환자에서 혈청 HBV DNA치는 간소엽, 문맥 및 문맥 주변부의 염증 정도, 섬유 화 정도와 상관관계를 보이지 않았는데 본 연구에 포함된 HBeAg 음성 환자 수가 적어서 결론을 내리기에는 다소 한 계가 있어 보인다. HBeAg 음성 만성 간염 환자에서 혈청 HBV DNA치와 조직학적 소견과의 연관성은 없으나 HBV DNA치가 105 copies/mL 이하인 경우도 간염 활성을 보였
다.
결론적으로 본 연구에서는 HBeAg 양성인 만성 B형 간 염을 가진 환자에서 간염 활성은 HBV DNA와 역상관관계 가 있었고, AST, ALT는 정상관관계가 있었다. HBeAg 음 성의 경우는 혈청 HBV DNA와 조직학적 소견과는 연관성 이 없어 이전의 여러 연구와도 일치하는 소견이었다.24,25 중 등도 이상의 조직 활성도인 환자에서 높은 AST가 의미 있 는 위험인자로 확인되었고, 섬유화가 중등도 이상으로 진 행된 환자에서 높은 AST와 낮은 ALT가 위험인자였다.
요 약
목적: 만성 B형 간염에서 혈청 HBV DNA 양과 간조직 소견은 HBeAg 유무에 따라 상관성이 상이한 것으로 알려 져 있다. 본 연구는 보다 예민한 정량 PCR 방법을 이용하 여 HBeAg 양성, 음성인 만성 B형 간염 환자에서 혈청 HBV DNA치, 생화학검사 및 간생검 소견의 관련성을 조사 하고자 하였다. 대상 및 방법: 간생검과 동시에 혈청 HBV DNA 정량검사가 시행된 만성 B형 간염 환자 66명을 대상
허정호 외 8인. 만성 B형 간염 바이러스 감염자에서 혈청 HBV DNA 양과 간조직 소견의 관련성 225
으로 하였다. HBeAg 유무에 따라 양성군 51명, 음성군 15 명으로 분류하였다. HBV DNA 정량은 Cobas Amplicor HBV MonitorTM법으로 측정하였다. 결과: 혈청 HBV DNA 치는 HBeAg 양성인 경우 중앙값 2.4×107 copies/mL로 음 성인 2.3×104 copies/mL보다 유의하게 높았다. HBeAg 양 성군에서 혈청 HBV DNA치와 문맥 및 주변부 활성도, 섬 유화가 유의한 음의 상관관계가 있었으며(각각 rs=-0.451, -0.446), AST치는 소엽내, 문맥-문맥 주변부 활성도 및 섬 유화와 유의한 양의 상관관계가 있었고(각각 rs=0.432, 0.365, 0.301), ALT치는 소엽내 활성도와 유의한 양의 상관 관계가 있었다(rs=0.294). HBeAg 음성군에서는 혈청 HBV DNA치와 조직학적 소견과의 연관성은 없으나 HBV DNA 치가 105 copies/mL 이하인 경우도 간염 활성을 보였다. 양 군 모두에서 AST, ALT치와 DNA 양과는 유의한 상관성이 없었다. HBeAg 양성군에서 조직학적 활성도는 부위별로 소엽 내에서 AST/ULN (upper limit of normal)이 1.733 (95% 신뢰구간 1.083-2.775, p=0.022)으로서 유의하였고, 문맥 및 주변부에서 AST/ULN은 1.518 (95% 신뢰구간 1.028- 2.243, p=0.036)로서 유의하였으며 섬유화 정도와는 AST/ULN이 17.897 (95% 신뢰구간 1.517-211.206, p=0.022), ALT/ULN이 0.252 (95% 신뢰구간 0.068-0.933, p=0.039)로 유의하였다. 결론: HBeAg 양성인 만성 HBV 감염자에서 조직학적 간염 활성도는 혈청 AST치와 상관관계가 있으며 혈청 HBV DNA와 역상관관계를 나타내었다.
색인단어: 만성 B형 간염, 혈청 HBV DNA 양, 간조직 소견
참 고 문 헌
1. Han YS, Kim BH, Baek IY, et al. The change of the etiology, complications and cause of death of the liver cirrhosis in 1990s. Korean J Hepatol 2000;6:328-339.
2. Lok AS. Hepatitis B infection: pathogenesis and management.
J Hepatol 2000;32(suppl):89S-97S.
3. Lok AS, Lai CL. A longitudinal follow-up of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive Chinese children. Hepato- logy 1988;8:1130-1133.
4. Martinot-Peignoux M, Boyer N, Colombat M, et al. Serum hepatitis B vinus DNA levels and liver histology in inactive HBsAg Carriers. J Hepatol 2002;36:543-546.
5. Chu CJ, Lok AS. Clinical utility in quantifying serum HBV DNA levels using PCR assays. J Hepatol 2002;36:549-551.
6. Pawlostsky JM, Bastie A, Hezode C, et al. Routine detection and quantification of hepatitis B virus DNA in clinical laboratories: performance of three commercial assay. J Virol Methods 2000;85:11-21.
7. DiDomenico N, Link H, Knobel R, et al. COBAS AMPLICORTM: fully automated RNA and DNA amplification and detection system for routing diagnostic PCR. Clin Chem 1996;42:1915-1923.
8. Noborg U, Gusdal A, Pisa EK, Hedrum A, Lindh M.
Automated quantitative analysis of hepatitis B virus DNA by using the Cobas Amplicor HBV monitor test. J Clin Microbiol 1999;37:2793-2797.
9. Park CI. New classification of chronic hepatitis: introduction and application. J Korean Med Assoc 1998;41:323-329.
10. Chen DS. Natural history of chronic hepatitis B Virus infection: new light on an old story. J Gastroenterol Hepatol 1993;8:470-475.
11. Chon CY, Han KH, Lee KS, et al. Peritoneoscopic liver biopsy findings in asymptomatic chronic HBsAg carniers with normal liver function tests and no hepatomegaly. Yonsei Med J 1996;37:295-301.
12. Hoofnagle JH, Shafritz DA, Popper H. Chronic type B hepatitis and the “healthy” HBsAg carrier state. Hepatology 1987;7:758-763.
13. Chung BC, Yang KH, Park CC. A study for hepatic pathologic condition in chronic HBsAg carriers. J Korean Mil Med Assoc 1989;20:39-49.
14. Chung TJ. The clinical, histological, electron microscopic observation in chronic carriers of hepatitis B antigen (HBsAg).
J Korean Mil Med Assoc 1980;11:60-66.
15. Cho NH, Kim CM, Kim SY. Correlation between the serologic and histological index in chronic hepatitis. J Korean Mil Med Assoc 1993;24:104-112.
16. Lok AS, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B. Hepatology 2001;34:1225-1241.
17. Han NI, Jin DC, Cho HM, et al. Significance of serum aspartate to alanine aminotransferase (AST/ALT) ratio in HBsAg positive and negative liver disease. Korean J Med 1990;38:20-27.
18. Song JI, Yoo K, Lee HS, Kim CY. Detection of HBV DNA in HBsAg-positive patients with chronic liver disease using the polymerase chain reaction. Korean J Med 1991;40:299-307.
19. Zavaglia C, Mondazzi L, Maggi G, et al. Are alanine aminotransferase, hepatitis B virus DNA or IgM antibody to hepatitis B core antigen serum levels predictors of histological grading in chronic hepatitis B? Liver 1997;17:83-87.
20. Loeb KR, Jerome KR, Goddard J, Huang M, Cent A, Corey L. High throughput quantitative analysis of hepatitis B virus DNA in serum using the TagMan fluorogenic detection system.
Hepatology 2000;32:626-629.
21. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of Hepatitis B 2000, Summary of a Workshop. Gastroenterology 2001;
120:1828-1853.
대한소화기학회지: 제42권 제3호, 2003 226
22. Chan HL, Leung NW, Hussain M, Wong ML, Lok AS.
Hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B in Hong Kong. Hepatology 2000;31:763-768.
230 Heo J, Baik TH, Kim HH, et al. Serum HBV DNA levels of different clinical stages in patients with chronic hepatitis B virus infection. Korean J Hepatol 2002;8(suppl):19S.
24. Cho SC, Lee SH, Shinn JJ, et al. HBV DNA levels, aminotransferase and histological activity in young male patients with HBeAg positive chronic hepatitis B. Korean J Hepatol 2002;8:44-51.
25. Roh BJ, Lee SH, Han SH, et al. Histologic and clinical manifestation in HBV-bDNA negative chronic HBsAg carrier.
Korean J Gastroenterol 2001;38:419-426.
