Received: November 16, 2019 / Revised: December 9, 2019 / Accepted: December 26, 2019 Address for correspondence: Nam-Hee Kim, MD, PhD
Department of Neurology, Dongguk University Ilsan Hospital, College of Medicine, Dongguk University, 27 Dongguk-ro, Ilsandong-gu, Goyang 10326, Korea
Tel: +82-31-961-7214, Fax: +82-31-961-7212, E-mail: [email protected]
팔다리이음근디스트로피
동국대학교 의과대학 신경과학교실
김남희, 윤호상
Limb-Girdle Muscular Dystrophy
Nam-Hee Kim, MD, PhD, Ho-Sang Yoon, MD
Department of Neurology, College of Medicine, Dongguk University, Ilsan, Korea
KEYWORDS Limb-girdle muscular dystrophies, LGMD
The limb girdle muscular dystrophy (LGMD) is a heterogeneous group of genetically determined disorders characterized by progressive weakness and atrophy predominantly impacting the shoulder and pelvic girdles. Their classification has been revised in recent years because of advances in understanding the molecular basis of the various subtypes of LGMD. The similarities of clinical features and muscle pathology between the diverse subtypes may cause confusion and difficulty relative to differential diagnosis by clinicians. The recognition of the characteristics of each of the subtypes and approaches to precise diagnosis based on available biochemical and molecular testing will allow directed management for each patient by predicting specific complications such as cardiac or respiratory systems, and in the future will be a beginning for specific gene and protein based therapies.
Through the extensive review of literature, recent developments of LGMD regarding diagnosis and treatment are summarized.
서 론
근디스트로피(muscular dystrophy, MD)는 진행성의 근육 의 퇴행과 약화를 특징으로 하는 유전질환이다. 이 가운데 듀센 근디스트로피(duchenne muscular dystrophy, DMD)가 3,500명당 1명으로 가장 발병빈도가 높으며 X 염색체 유전 양상의 원인 유전자도 가장 먼저 발견되었다.1 팔다리이음 근디스트로피(limb-girdle muscular dystrophy, LGMD)는 10만 명당 6.5명의 빈도로 발생되며, 견갑부와 골반부위의 근 위부 근육이 진행성으로 침범되는 근육병이다.1 매우 심한 위약에서 경미한 위약까지 다양한 근육 위약 정도를 보이
며, 발병연령도 소아기에서 성인기까지 다양하며, 종아리나 혀의 비대가 동반된 경우, 심장의 이상이 동반되는 경우 등 다양한 임상양상을 보이는데, 이는 LGMD를 유발하는 유 전자가 매우 다양하기 때문이기도 하다.1 1954년 Walton과 Nattrass2가 최초로 LGMD를 제안하였는데, 10-20대에 발병 하며, 상염색체 열성 또는 상염색체 우성이며, 근위부 근육 인 어깨와 골반근육을 주로 침범하며, 진행 속도는 다양하 며, 20-30년 안에 심각한 장애가 생기며, 거짓근육비대나 관절 구축 등도 발생하는, DMD, 얼굴어깨위팔근육디스트 로피(facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHMD), 근 긴장디스트로피(myotonic dystrophy) 등에서 보이는 얼굴근
Disease name Inheritance Chromosome Gene symbol Protein Limb girdle muscular dystrophies, dominant
LGMD1A AD 5q31 MYOT Myotilin (titin immunoglobulin domain protein)
LGMD1B AD 1q21.2 LMNA Lamin A/C
LGMD1C AD 3p25 CAV3 Caveolin-3
LGMD1D AD 7q36 DNAJB6 Hsp40 homolog, subfamily B, number 6
LGMD1E AD 6q23 DES Desmin
LGMD1F AD 7q32.1-q32.2 TNPO3 Transportin 3
LGMD1G AD 4q21 HNRPDL Heterogeneous nuclear Ribonucleoprotein
LGMD1H AD 3p25.1-p23 Unknown
Limb girdle muscular dystrophy, recessive
LGMD2A AR 15q15.1 CAPN3 Calpain-3
LGMD2B AR 2p13.2 DYSF Dysferlin
LGMD2C AR 13q12 SGCG Gamma-sarcoglycan
LGMD2D AR 17q21.33 SGCA Alpha-sarcoglycan
LGMD2E AR 4q12 SGCB Beta-sarcoglycan
LGMD2F AR 5q33.3 SGCD Delta-sarcoglycan
LGMD2G AR 17q12 TCAP Titin-cap (telethonin)
LGMD2H AR 9q31.2 TRIM32 Tripartite motif-containing 32
LGMD2I AR 19q13.3 FKRP Fukutin-related protein
LGMD2J AR 2q31 TTN Titin
LGMD2K AR 9q34.13 POMT1 Protein O-mannosyltransferase 1
LGMD2L AR 11p14.3 ANO5(TMEM16E) Anoctamin 5
LGMD2M AR 9q31-q33 FKTN Fukutin
LGMD2N AR 14q24.3 POMT2 Protein O-mannosyl transferase 2
LGMD2O AR 1p34.1 POMGNT1 Protein O-linked mannose beta1,2-Nacetylglucosaminyl transferase 1
LGMD2P AR 3p21 DAG1 Alpha-dystroglycan Dystroglycan 1 (dystrophin associated
glycoprotein 1)
LGMD2Q AR 8q24.3 PLEC Plectin
LGMD2R AR 2q35 DES Desmin
LGMD2S AR 4q35.1 TRAPPC11 Trafficking protein particle complex 11
LGMD2T AR 3p21.31 GMPPB GDP-mannose
LGMD2U AR 7p21.2 ISPD Isoprenoid synthase domain containing
LGMD2V AR 17q25 GAA Glucosidase alpha
LGMD2W AR 2q14.3 LIMS2 (=PINCH2) LIM and senescent cell antigen-like domains 2
LGMD2X AR 6q21 BVES (=POPDC1) Blood vessel epicardial substance
LGMD2Y AR 1q25.2 TOR1AIP1 Torsin 1A interacting protein 1 (=lamin-associated protein 1)
LGMD2Z AR 3q13.33 POGLUT1 Protein O-Glucosyltransferase 1
Table 1. Gene summary of limb girdle muscular dystrophy
육의 약화는 없는 근육질환을 LGMD로 제안하였다. 이후 40여 년간 유전양상, 발병연령, 진행속도, 근육위약의 정도 등이 너무나 다양한 양상의 사지 위약이 있으며, 진단이 모 호한 대개의 근육질환들을 모두 LGMD라고 추정만 하는 식이었다. 그러나 분자유전학 기술의 발전에 힘입어 최근 20년간에는 획기적으로 정확한 진단이 가능해졌고, 현재 이 질환의 새로운 아형들과 원인유전자의 종류가 계속 빠르게 늘어나고 있는 추세이다.3-6 LGMD의 분류는 유럽의 근신경 계 연구센터에서 주도적으로 관여하여 1995년에 처음으로 상염색체 우성인 경우를 LGMD1이라고 하고 열성인 경우 를 LGMD2라고 크게 분류하였고, 하위 분류로서 관련 염색
체의 발견 순서에 따라 알파벳을 붙였다. 2003년 유럽신경 질환연구회에서 공식적으로 발표한 분류에는 LGMD1은 A 에서 E까지, LGMD2는 A에서 J까지로 총 15개였다. 이후 다시 아형이 계속 발견되면서 이전의 분류에 LGMD1의 F, G, H와 LGMD2의 K에서 Z까지 더 추가되어 2019년 현재 공식적으로 총 34개의 유형(8가지의 LGMD1과 26가지의 LGMD2)으로 분류되고 있다(Table 1).6,7 이 가운데 LGMD1H 를 제외한 모든 유형에서 구체적 유전자가 밝혀져 있다.6,7 일부의 LGMD에서는 동일한 유전자 변이가 다양한 표현형 으로 발현됨이 밝혀져 있고, 이에 유전자를 기준으로 질환 을 분류하기도 한다. 대표적으로 dysferlin 유전자의 돌연변
이는 미요시 근육병(Miyoshi myopathy, MM)과 LGMD2B 로 나타나는데, 두 질환은 임상양상이 전혀 다르지만 결국 dysferlinopathy로 묶어서 분류한다.5,6 이 외에도 병인유전자 에 따라 sarcoglycanopathy (SGP), calpainopathy, caveolinop- athy, dystroglycanopathy (DGP), laminopathy, telethoninopathy 등으로 분류하기도 한다.5,6 저자들은 본고에서 LGMD의 분 류와 각 아형들의 특징, 진단의 접근법 그리고 이 질환에 대한 치료 등의 최신 동향을 논하고자 한다.
본 론
1. LGMD의 진단
1) 다양한 신경근육질환에서의 LGMD의 감별 진단 임상적으로 점점 진행되는 근위부의 사지의 위약과 위축 이 있을 때, DMD, 베커 근디스트로피(Becker muscular dys- trophy, BMD), 선천성근디스트로피(congenital muscular dys- trophy, CMD), 근긴장디스트로피(myotonic dystrophy), Bethlem 근육병, Pompe병과 같은 대사성근육병, 염증성 근육병, Kugelberg-Walender병과 같은 척수근위축증(spinal muscular atrophy, SMA), 선천성 근무력증, Emery-Dreifuss 근디스트 로피 등에서도 같은 양상으로 나타날 수 있으므로 다양한 검사를 통해 진단이 정확히 가능한 이러한 질환들의 가능 성을 먼저 배제를 한 후 LGMD라고 진단하게 된다. 따라서 근위축과 근위약을 보이는 질환의 진단에 있어 일종의
“waste basket”과 같은 진단이라고 할 수가 있다.8 일단 LGMD라고 판단되면 그 아형의 진단을 쉽게 하기 위하여 LGMD 의증으로 분류한 후, 그 유전형을 확인하여 ‘X-opa- thy’로 진단해 나간다. 현재 상업적으로 쉽게 진단이 이뤄지 고 있는 dystrophinopathy를 일단 배제하고, 이후 sarcogly- canopathy (LGMD 2C-F), calpainopathy (LGMD2A), dysfer- linopathy (LGMD2B), telethoninopathy (LGMD2G) 등으로 구체적 아형을 진단해 나간다.3,5
근디스트로피의 진단에 있어 1) 임상양상 즉 증상, 발병 연령, 경과, 유전양식; 2) 생리적, 생화학적, 병리 검사; 3) 유전적, 면역조직화학 분석; 4) 분자 세포 생물학적 연구 등 의 파악이 필요하다.5,8 앞서 말한 LGMD로 진단될 수 있는 질환들에 대하여 더 자세히 감별점 등을 살펴보면 다음과 같다.8
(1) BMD
DMD와 같은 원인유전자에 의해 발생하며, 임상적으로 LGMD와 유사하게 나타날 수 있어서 dystrophinopathy를
먼저 감별하도록 한다.8
(2) DMD와 BMD의 보인자형
DMD와 BMD를 발생시키는 근본적인 유전자는 같아서, 유전자위는 X염색체의 p21이며, 같은 dystrophin을 발현하 는 유전자이다. 그러나 DMD의 경우에는 틀 이동 돌연변이 (frame-shift mutation), BMD의 경우 틀 내 돌연변이(in-frame mutation)로 인한 것으로 구분된다.9 DMD는 남성에서만 나 타나지만, 보인자를 가진 여성에서도 근디스트로피의 임상 양상을 보이는 경우가 있을 수 있으므로 LGMD로 분류해 버리기 전에 dystrophinopathy를 고려할 필요가 있다.8 DMD 는 남성에서 대개 5세 전에 발현되고 빨리 진행되기 때문에 임상적으로 감별이 쉽지만, BMD나 DMD 보인자 여성의 경우, 증상이 나이가 들어 발생하기 때문에 LGMD로 오인 되는 경우가 종종 있다.8
(3) Emery-Dreifuss 근디스트로피
Emerin과 lamin 유전자 돌연변이에 의해 발생하며, emer- in 유전자 돌연변이에 의한 X 열성유전이 대부분이나 소수 에서는 lamin 유전자 돌연변이에 의해 상염색체 우성 유전 을 보이는 경우가 있다.8 대부분 emerin 유전자 돌연변이에 의해 발생하며 일찍부터 관절의 구축과 심장전도이상이 나 타나는 등의 특징적 소견이 있어, 임상소견만으로 Emery- Dreifuss 근디스트로피를 먼저 생각하게 되지만, 간혹 lamin 유전자 돌연변이와 연관된 근위부 근위약만 주로 보이는 경우도 있으므로 주의하여야 한다.8
(4) Kugelberg–Welander형 척수근위축증
비교적 나이가 들어 발병하는 SMA 3형이나 4형은 진행 되는 근육위약이 특징으로, 원인 유전자는 SMN1 유전자로 밝혀져 있다. 이러한 질환은 근전도와 근육생검에서 만성 신경병성 변화로 감별될 수 있다. 이와 같이 혼동될 수 있 는 질환들의 감별점을 면밀하게 파악하여 LGMD로 진단이 정확하게 이뤄지도록 한다.
2. LGMD 아형의 감별진단(Table 2)
1) 특징적인 임상 소견들
일단 LGMD로 간주되면 가족력을 살펴서 유전양상을 확 인한다. 또한 비교적 빈도가 높은 아형들의 가능성을 일단 염두에 두고 아형마다의 어느 정도 특징적인 임상양상들이 있는 지와 근육효소 수치 등을 확인하여 감별진단의 범위 를 좁혀 나가도록 한다(Table 2).5 그러나 예외가 많고 한 아
Disease Age of onset Patterns of
weakness CK level Muscle
hypertrophy Contracture Special features Respiratory Cardiac LGMD1A >20 years LG, DM Normal to mildly
elevated (<×5)
No No Dysarthria. foot drop, asymmetric muscle weakness and atrophy
No Yes
Arrhythmia CMP
LGMD1B >20 years LG, HP, DM Normal to mildly elevated (<×5)
No Yes Early humeroperoneal weakness, limb contractures
Yes Yes
LGMD1C All ages LG Moderate to highly elevated (>×5)
Some cases No PIRCs, RMD, prominent muscle cramps and calf hypertrophy
No No
LGMD2A <40 years LG Moderate to highly elevated (>×5)
Some cases Yes Scapular winging;
absence of calf hypertrophy
No No
LGMD2B 10-40 years (15-25 years)
LG, DM (MM phenotype)
Highly elevated (>×5)
No No Calf atrophy, inability to stand on toes
No No
LGMD2C-F <20 years LG Moderate to highly elevated (>×5)
Yes Secondary Macroglossia, ankle contractures, and scoliosis
Yes Yes CMP
LGMD2I All ages LG Moderate to highly elevated (>×5)
Yes No Scapular winging, Calf hypertrophy,
Yes Yes CMP
DM, distal muscular; HP, humeroperoneal; LG, limb-girdle; PIRCs, percussion-induced rapid muscle contractions; RMD, rippling muscle disease; CMP, cardiomyopathy; MM, Miyoshi myopathy; LGMD, limb-girdle muscular dystrophy.
Table 2. Predominant clinical features for the more frequently occurring LGMD
형 내에서도 임상양상이 천차만별이므로 각 아형의 특징은 단순한 가이드로만 간주하는 것이 좋겠다.5
LGMD1은 2에 비해 대체로 질환의 발생이 느리고, 진행 이 느리며, 근육효소수치(creatine kinase, CK)의 상승이 적 은 특징을 가진다. 전형적인 LGMD의 증상은 장딴지근육 (calf muscle)의 위축을 동반하는 근위부 근육의 약화이다.
대개의 LGMD는 근위부 위약을 주로 보이나 LGMD2B, LGMD1B, 1C의 경우는 원위부 근육의 침범이 같이 나올 수 있고, 특히 LGMD 2A의 경우 magnetic resonance imag- ing (MRI) 상에서 엉덩관절 벌림근(hip abductor)은 보존된 채 엉덩관절 후부 근육(posterior hip muscle)의 근육이 현저 하게 특징적으로 침범되는 양상을 보이기도 한다.5,10,11 견갑 부날개화(scapular winging)의 소견은 LGMD2A와 2C-F 아 형에서 특징적으로 나타난다.5
근육 비대 소견은 LGMD 1C, 2C-F, 2I (fukutin related protein)에서 흔히 관찰되는데, 종아리근육의 비대가 제일 흔하며, 간혹 혀의 비대도 나타나기도 한다.5,10,11 LGMD 2I 의 경우 종아리비대와 심장, 호흡근의 침범소견을 보여 가 끔 ‘BMD’로 오인되기도 하였다.5 국소적인 근육위축은 LGMD2A에서 주로 나타난다.5 관절구축의 경우, LGMD1B 에서 흔히 나타나며 LGMD2A에서도 나타나나 경미한 정 도이며, 척추경직은 LGMD1B에서 흔하고 LGMD2A에서는
드물게 나타난다.2 척주측만증은 LGMD2C-F에서 보행장애 가 심해지는 시기에 주로 나타난다.5 발음장애는 드문 아형 인 LGMD1A에서만 나타난다.5 LGMD1C (caveloin-3)의 경 우 근육의 잔떨림과 타진유발-근수축이 관찰될 수 있다.5
지역적인 분포도 진단에 도움이 될 수 있는데, LGMD2G (telethonin)는 브라질에서만 보고가 되어 있고, LGMD2H (tripartite-motif32, TRIM32)는 경미한 증상을 보이며 캐나 다 일부 지역에 주로 분포하며, LGMD2J (titin)는 핀란드에 서 주로 보고가 되어 있다.5
심장의 이상 여부도 진단에 도움을 줄 수 있는데 LGMD1B, LGMD 2C-F, LGMD2I에서 자주 발현된다. 부정맥, 심장비 대 또는 확장심장근육병 등이 나타난다.5 호흡근육의 침범 은 LGMD2C-F, 2I에서 자주 발현되며, 수면호흡저하가 호 흡근육의 위약을 더욱 조장하므로 적절한 조절이 필요하 다.5
2) 검사실 소견
CK의 상승은 근육질환을 확인하는 데 일차적으로 중요 하며, 이러한 의미와 더불어 CK 상승의 정도가 진단에 있 어 도움이 될 수 있다. LGMD1A나 1B의 경우는 CK 수치 가 정상이거나 경미한 상승을 보이며, LGMD1C, 2A, 2C-F, 2I의 경우는 정상 CK 상한값의 5-10배 정도의 상승이 나타
Disease Protein Histology IHC Prevalence (%) Primary change Secondary change
LGMD1A Myotilin Dystrophic, inflammatory infiltrate, rimmed vacuoles
Myotilin normal, DGC intact
↓Laminin γ1 13.5 (N)
LGMD1B Lamin A/C Dystrophic Lamin A/C usually
normal
↓Laminin β1 1.5 (U), 1.1 (I)
LGMD1C Caveolin-3 Myopathic or dystrophic ↓Caveolin-3 labeling ↓Dysferlin LGMD2A Calpain-3 Dystrophic, lobulated fiber Absent, partial
deficiency or normal
Calpain-3 degradation
12 (U), 8 (A), 28.4 (I), 22 (N), 30 (B)
LGMD2B Dysferlin Dystrophic, inflammatory ↓Dysferlin ↓Calpain-3 in half 18 (U), 5 (A), 18.7 (I), 1 (N), 23 (B), 19-24 (J, K)
LGMD2C γ-sarcoglycan Dystrophic ↓γ-sarcoglycan ↓Other SG 15 (U)
LGMD2D α-sarcoglycan Dystrophic ↓α-sarcoglycan ↓Other SG 17 (N), 18.1 (I) LGMD2E β-sarcoglycan Dystrophic ↓β-sarcoglycan Severe ↓other SG 31 (B)
LGMD2F δ-sarcoglycan Dystrophic ↓δ-sarcoglycan Severe ↓other SG
LGMD2G Telethonin Dystrophic, rimmed vacuoles Loss of telethonin labeling LGMD2H TRIM32 Myopathic, sarcotubular
LGMD2I, 2K, 2L, 2N
FKRP Dystrophic Often normal ↓Laminin α2 and
α-DG
15 (U), 3 (A), 6.4 (I), 4.8 (N),
↓LGMD 2I in Caucasians LGMD2J Titin Myopathic, dystrophic, rimmed
vacuoles
↓Titin ↓Calpain-3
U, USA; A, Australia; I, Italy; N, Netherlands; B, Brazil; J, Japan; K, Korea; LGMD, limb-girdle muscular dystrophy; IHC, immunohistochemistry; DG, dystroglycan; SG, sarcoglycan; DGC, dystroglycan complex.
Table 3. Characteristic muscle biopsy findings and prevalence in LGMD
나며, LGMD2B의 경우는 10배 이상의 상승을 보인다. 일반 적으로 열성유전의 LGMD2에서 우성 유전의 LGMD1보다 훨씬 더 CK 수치가 높은 경향을 보인다.3,5 신경생리학적 검 사상으로는 모든 경우에서 근육병에 합당한 전기생리학적 소견이 관찰되며, 특이하게 laminopathy의 경우는 말초신경 병증이 동반되기도 한다.12
근육생검은 진단에 있어서 가장 중요한 검사이다. 임상 적으로 침범되었으나 말기(end-stage) 상태가 아닌 근육을 검사해야 가장 유용한 결과를 얻을 수 있으므로, 이를 위하 여 영상검사를 이용하면 더 적합한 생검부위를 찾을 수 있 겠다. 바늘생검과 절개생검의 결과 차이에 대한 비교 연구 는 없으나 다양한 면역화학적 분석이 필요하므로 충분한 조직을 채취하는 것이 더 유리할 것으로 생각된다.
근육조직은 먼저 기본적인 H&E, modified Gomori-Trichorme, ATPase, NADH-Tr 염색을 통한 분석을 한다. 근조직의 구 조적 변화는 H&E, modified Gomori-Trichorme 염색으로 관 찰하며 근섬유 자체의 변화뿐 아니라 결체조직의 변화도 관찰한다. 근섬유의 조직화학적 유형은 ATPase, NADH-Tr 등 효소화학적 염색으로 구분한다. 근섬유크기의 다양성, 중심핵(central nuclei) 수의 증가, 근육섬유막(endomysium) 의 섬유화 등의 ‘근육섬유의 이형성’ 즉 ‘만성 근육병’ 소견 이 모든 LGMD에서 관찰되며, 이 소견만으로는 어떤 종류 의 근디스트로피인지 알 수 없다. LGMD2B (dysferlinopathy)
에서는 기본적 염색에서 염증세포의 침윤 등의 변화가 이 형성의 소견과 함께 관찰되어 진단에 혼선을 가져올 수 있 다.13 임상적으로도 dysferlinopathy 환자들이 염증성근 육병 과 비슷한 경과를 보일 수 있어 오진되었다는 보고들이 있 으므로 특히 주의하여야 한다.13,14 최근 연구에서 dysferlin- opathy로 최종 확진된 40명의 데이터를 분석한 결과 10명 (25%)의 환자에서 초기에 염증성 근육병으로 진단되었다는 보고가 있으며,13 국내에서 발표된 dysferlin 유전자돌연변이 에 관한 연구에서도 3명의 환자 가운데 2명이나 초기에 염 증성 근육병으로 오인되었다는 보고가 있다.14 LGMD1A (myotilinopathy)에서는 테두리 공포(rimmed vacuole)가 관 찰되기도 한다.6 LGMD2A (calpainopathy)의 경우에 소엽 모양(lobulated) 근육섬유가 다른 LGMD에 비하여 특징적으 로 많이 관찰된다.6 이와 같이 일반적인 조직화학 염색으로 는 근디스트로피의 여부는 확인할 수 있지만 다양한 아형 들을 감별진단하는 데는 거의 도움이 되지 않는다.
유전자 돌연변이에 의한 다양한 근육단백들의 결손으로 인해 발생한 근디스트로피에서 결손된 단백이 어떤 것인지 를 알아낸다면, 어느 아형에 속하는지 알 수 있을 뿐만 아 니라 돌연변이를 검출하기 위해서는 어떤 유전자를 검사하 여야 할 것인지를 알 수 있으므로 효율적으로 아형을 진단 하고 돌연변이를 확인할 수 있다(Table 3).15 현재 이러한 목적으로 사용되는 단백 검출 방법은 면역조직화학염색
(immunohistochemistry, IHC)과 웨스턴 블롯(Western blot test, WB)의 두 가지 면역학적 방법이 있는데, IHC는 WB에 비해 검사 시간이 덜 소요되고 경제적이며 단백의 조직 내 분포를 알 수 있다는 장점이 있어 널리 사용되고 있다.15
임상소견만으로는 LGMD의 아형분류가 거의 불가능하 므로 IHC를 이용하여 각 증례별로 결손 단백질을 분석하는 작업이 필요하다. 특히 몇 가지 원인 단백질들에 대한 항체 를 동시에 사용해 검사하면 상당수의 환자에서 그 아형을 쉽게 진단할 수 있다.15 결손 단백질이 확인되어 아형이 결 정되면 분자생물학적 분석을 하여 그 아형을 유발하는 유 전자를 검사함으로써 돌연변이를 최종적으로 진단할 수 있 다.15 현재 LGMD의 아형 중에서 IHC 검사가 진단에 유용한 대표적인 경우는 sarcoglycan 돌연변이에 의한 LGMD2C-2F 형, dysferlin 돌연변이에 의한 LGMD2B형과 caveolin-3 돌 연변이에 의한 LGMD1C형 등이 있다.15 Calpain-3 돌연변 이에 의한 LGMD2A는 IHC를 통하여 다른 아형을 배제하 고 임상적으로 의심되는 경우 WB로 calpain-3의 발현의 감 소를 관찰하고, 이후 유전자검사를 시행하는 방식으로 진단 한다.15 서양에 더 흔한 LGMD2I의 경우, α-dystroglycan와 lamin α2의 IHC 염색성 또는 WB상의 감소가 관찰되면 FKRP 유전자 분석을 시행하는 식으로 진행한다.15 정확하 고 신속한 아형의 확인을 위하여 충분한 종류의 항체들을 동시에 사용하여 IHC를 시행하는데, 일반적으로 dystro- phin, caveolin-3, α, β, γ, δ-sarcoglycans, dysferlin을 동시에 검사하여 아형을 감별한다.3,15
IHC의 효율적인 검사를 위하여 전체 근디스트로피의 반 을 차지하며, sarcoglycanopathy와 감별이 안 될 수도 있으 므로 모든 검체에 dystrophin IHC를 하여 DMD와 BMD를 먼저 배제하는 것이 추천된다.6,15 또한 돌연변이가 발생하 지 않은 단백들에서도 이차적으로 발현이 소실되거나 감소 되는 경우가 흔히 있으므로 그 판정에 주의하여야 한다.15 dystrophin, dysferlin, caveolin-3, sarcoglycans를 적용할 경 우, 아형 진단율은 30-50% 정도로 보고되고 있다.6,15 LGMD2A 는 calpain-3가 연관되며, WB 상 calpain-3가 감소되어 관찰되 나, 경우에 따라 정상으로 관찰되는 경우도 있어 calpain-3 유전자 분석을 하는 것이 정확하다.6
3) 영상학적 소견
근육의 MRI는 진단의 유용한 도구가 되고 있다.
T1-weighted image로는 조직의 지방 침윤을 확인할 수 있으 며, T2-weited image에서는 근육의 부종을 확인할 수 있다.
근위축증은 근육조직에 지방침윤이 발생하며, 심한 경우에 는 근조직이 없이 지방 조직으로 대체되기도 한다. LGMD
와 같은 근육 질환이 의심되는 환자의 평가를 위하여 비침 습적이고 매우 민감한 방법이다. 다른 한편으로, 질병 진행 을 평가하고 근육 생검을 표적으로 하는 데 유용하다.
LGMD에서 MRI로 근육 침범의 패턴을 확인하여, 어떤 유 전자나 IHC를 할지 결정하는 데 도움이 될 수 있다. 각 아 형에서 특징적으로 잘 침범되는 근육을 Table 2에 정리하였 다.
3. LGMD 각 아형의 유병률
LGMD의 유병률에 관해 현재까지 보고된 연구를 정리해 보면, 대개 LGMD2A, 2B, 2I의 유병률이 나라마다 차이는 있으나 높은 편으로 분석되었으며 서구에서 동양보다 2I가 더 호발하는 경향을 보이므로 이러한 빈도를 고려하면 진 단에 도움이 될 수 있다(Table 3).6
미국의 경우 2006년에 289명의 LGMD 환자 가운데 dys- ferlinopathy (LGMD2B)가 18%, calpainopathy (LGMD2A) 가 12%, SGP (LGMD 2C-F)가 15%, DGP (LGMD2I, LGMD2K, 2L, 2N)가 15%, caveolinopathy (LGMD1C)가 1.5%로 보고되었다.16 호주에서는 76명의 LGMD로 의심되 는 환자를 조사하였고 calpainopathy가 8%, dysferlinopathy 가 5%. LGMD2I가 3%의 소견을 보였다.17 이탈리아에서 2008년에 보고된 바로는 181명의 LGMD 환자 가운데 cal- painopathy가 28.4%, dysferlinopathy가 18.7%, SGP가 18.1%
(LGMD2D가 8.4%, LGMD2C, LGMD2E가 각각 4.5%, LGMD2F가 0.7%)였고, DGP (LGMD2I)가 6.4%, caveolin- opathy가 1.1%였다.18 네덜란드에서 연구된 바로는 105명의 LGMD 의심 환자를 조사하였고, 이 중 LGMD의 아형진단 이 내려진 환자는 61명이었고, SMA로 진단된 환자가 1명 그리고 43명은 진단적 검사 이후에도 아형의 진단이 확실 치 않은 경우였다. 이 중 SGP가 17.3%, calpainopathy가 22%, dysferlinopathy 1%, DGP (LGMD2I)가 4.8%, LGMD1B 가 13.5%였다.19 브라질에서 연구한 결과는 216명의 열성 LGMD 환자들 가운데 calpainopathy가 30%, dysferlinopathy 가 23%, SGP (LGMD2D 17%, LGMD2E 8%, LGMD2F 6%)가 31%로 나타났다.8
일본의 경우 LGMD2B형은 LGMD2A형에 이어 두 번째 로 흔한 LGMD의 아형이었다.20 우리 나라에서도 역시 LGMD2B형이 비교적 흔한 아형임을 시사하는 연구 결과 (18-24% 정도)가 있으나,21,22 전체적인 LGMD의 아형의 유 병률은 아직 연구된 바는 없으나, 근생검에서 이상을 보인 35명의 환자 중 LGMD2B 8명, LGMD1B 6명, LGMD2A 5명, LGMD2G 1명으로 밝혀진 바 있으며,23 209명의 유전 근질
환자를 대상으로 진행한 연구에서 DMD 19명, COL6A1 유 전자 이상 9명, DYSF 유전자 이상 9명, GNE 유전자 이상 7명, LMNA 유전자 이상 7명, CAPN3 유전자 이상 6명, RYR1 유전자 이상 5명으로, 역시 LGMD의 아형 중 2B형 이 제일 흔한 유형일 가능성을 시사한다.24
4. LGMD의 예후 및 치료
1) 호흡 관리
일부 LGMD에서는 저호흡이 발생하는데, LGMD2I과 SGP에서 잘 발생한다. 따라서 호흡이상에 따라 나타날 수 있는 잦은 폐렴, 아침마다 발생되는 두통, 낮에 졸림 등의 증상이 있는지 자주 확인해야 한다. 또한 앉았을 때와 누웠 을 때 환기량이 FVC의 80% 이하로 감소되는지 모두 주기 적으로 확인하는 것이 좋고, FVC의 60% 이하가 되면 밤에 pulse oximetry를 하도록 권고하고 있다.5 매년 인플루엔자 예방주사를 맞고, 폐렴 시에 즉각적이고 적절한치료를 해야 하며, 인공호흡기를 적절한 시기에 사용하여 도움을 받을 수 있게 해야 한다.5
2) 심장관리
심장합병증은 LGMD의 중요한 이슈이며, 전도차단이나 심장근육병의 양상으로 나타난다.5 Laminopathy (LGMD1B) 에서는 30대가 될 때까지 대부분의 환자에서 전도차단, 심 방마비, 심방세동 등의 부정맥이 발생하여 결국 심박동기가 필요하게 된다.5 박동기를 달아도 46%의 환자가 급사하게 되어, 심장제세동기도 같이 장착하는 것이 추천된다.5,25 Laminopathy의 1/3에서는 심한 확장심장근육병이 발생한 다.5 SGP (LGMD2C-2F)의 20%에서 부정맥과 비대 또는 확 장심장근육병이 발생한다.5 또한 LGMD2I의 1/3에서도 심 장질환이 발생한다.5 이 외의 LGMD에서는 심각한 심장합 병증은 일으키지 않는다.5 따라서 환자에 맞춰서 심장질환 의 예견과 적절한 모니터링을 진행하려면 정확한 아형의 진단이 필수적이다.5 앞서 말한대로 LGMD1B, 2C-2F, 2I는 심장질환에 대해서 집중적 감시와 치료가 필요하다.5 심전 도, 심장초음파가 초기검사로 추천되며 치료에 대해 대규모 연구는 아직 없는 상태로 심부전에 따른 일반적인 치료와 안지오텐신 전환 효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor)의 초기 사용이 추천된다.5,6 심방세동에 대해서는 항응고제를 사용하고, 호흡기능은 유지되나 심부전이 심할 경우는 심장이식을 고려하기도 한다.5,6
3) 재활치료
LGMD의 재활치료에 관한 연구 결과는 아직까지 없다.
관절구축을 방지하기 위하여 신전운동과 부목보조기를 사 용하여 운동기능을 최대한 유지할 수 있도록 하며, LGMD1B, 2A, childhood onset SGP, LGMD2I의 경우는 특히 관절구 축이 잘 생겨서 필요에 따라 아킬레스건 등의 관절구축 제 거술을 시행하기도 한다.5,6 보행장애가 심해져서 휠체어를 타게 되면 이후에 척추측만증이 잘 일어나므로 이에 대한 주의가 필요하다.5,6 운동의 효과에 대해서는 아직 논란의 여지가 있으며, 근디스트로피에 대한 일반적인 지침은 편안 하고 가볍게 운동하도록 하고 오랜 기간의 부동자세는 피 하도록 하고 있다.5,25
4) 유전상담
유전상담은 아형을 정확히 진단하여 그 유전양상을 확실 히 알고 진행되어야 한다.5,6 예를 들어 LGMD2I는 BMD로 잘못 진단될 수가 있는데, BMD는 X염색체 유전이고 LGMD2I는 상염색체 열성 유전이므로 상담의 내용이 전혀 달라질 수 있겠다.5,6
5) 치료
우성유전의 LGMD1의 경우는 돌연변이에 의해 발생된 dominant negative protein의 작용을 못하게 하는 것이 치료 의 목표가 되는데, 이를 위해서 유해한 단백질을 직접 제거 하거나 그의 mRNA를 제거시키면 된다.5,6 열성유전의 LGMD2나 DMD의 경우 모두 단백질의 발현이 감소되어서 발생된 질환들로 이를 개선시키기 위하여 비정상 근육에 정상원인유전자가 발현되도록 하여 단백질 감소가 없도록 하는 ‘유전자치료’와 정상원인유전자를 지닌 정상세포를 주사하는 ‘세포치료’ 그리고 마지막으로 원인단백질이 부 족하여 발생되어 그 이후의 잘못되어가는 과정들을 약물을 이용하여 극복하는 ‘약물치료’로 크게 나눌 수 있다.5,6
(1) 유전자치료
현재까지는 미국 식품의약국이 승인한 유전자치료 제품 은 없으나, 아데노바이러스를 벡터로 이용하여 LGMD2D에 대해서 임상연구가 있었으며, 3명의 환자를 대상으로 근육 내 주사 후 6개월 동안 유전자 발현이 지속적으로 이루어졌 다고 한다.26 쥐를 이용한 연구에서 dysferlin 유전자 대상 연구가 진행 중으로, LGMD2B와 MM에 대하여 근막이 정 상 수준의 27%까지 회복됨을 확인하였으며, 영장류를 대상 으로 한 실험에서도 벡터의 근육 주사가 염증이나 근섬유 괴사 또는 전달체나 전이유전자에 대한 면역반응을 유발하
지 않으면서 dysferlin의 강력한 발현을 유발하였다고 한다.
LGMD2I을 대상으로 하는 fukutin 관련 단백질을 암호화하 는 유전자 전달 연구에서는 치료 3개월 후 근육 형태와 기 능을 효과적으로 회복시켰다고 한다. 그러나 아직 면역에 의한 효과 감소가 있어, 임상적으로 의미 있는 결과를 얻을 수준은 아니기 때문에 더 안정적이고 효과적으로 유전자를 전달할 수 있도록 연구 중이다.26
(2) 세포치료
세포를 동물모델에 이식하는 연구들이 진행 중이며 골수 줄기세포, 중배엽성혈관모세포, 인간태반줄기세포 등을 이 용한 결과들이 있으나 아직도 인간에 적용하기에는 더 많 은 연구들이 이뤄져야 할 것으로 보인다.25
(3) 약물치료
LGMD2에서 부족한 단백질을 대신할 단백질의 발현을 증가시키는 약물, myostatin을 억제하여 근육 무게를 증가 시키는 방법, 거대단백분해효소에 의한 분해를 막아서 cal- veolin-3를 보존시키는 방법, SGP에서 칼슘차단제와 calpain 억제제를 이용하거나 dysferlinopathy에서 보체활성화를 억 제함으로써 연쇄반응을 조절하는 방식 등이 고려될 수 있 겠다.25 LGMD에 대해서는 아직까지 특별한 약물이 없으며, 지금까지의 연구를 모두 살펴보면 다음과 같다.5,6
6명의 SGP 환자에게 이중맹검 플라시보 통제 방식으로 creatine monohydrate를 연구한 바가 있는데, 8주간 3%의 근력향상을 보였다.27 Coenzyme Q10을 이용한 연구는 아직 없다. 스테로이드가 DMD 소년들에서 증상 호전의 보고가 있다.25 이를 토대로 LGMD2C-2F 환자에게 적용한 결과 이 들에게도 효과가 있음이 보고되었다.28,29 또한 α-SGP (LGMD2D) 환자 1명에서 스테로이드 사용 후 증상이 호전 된 보고가 있다.25 그러나 LGMD2C-2F 환자가 DMD에 비 해 훨씬 적게 발생되므로 이 환자군을 이용한 적절한 연구 가 이뤄지기는 어려운 실정이다.5,6 항염증제가 LGMD2B의 근육에 보이는 염증을 줄일 것으로 예상되어 현재 독일에 서 동물모델을 이용한 무작위연구가 진행되고 있다.6 반면 LGMD2F 마우스 모델에게 스테로이드를 사용한 결과 오히 려 심장기능이 악화되었다는 보고도 있다.5,6 이 외에 LGMD2I 환자 2명에서 병리소견 상 염증성 변화가 관찰되 었고 스테로이드를 사용하고 증상이 호전되었다고 보고된 바 있으며,25 3명의 소아 LGMD2I 환자에서 스테로이드 사 용 후 현저한 호전을 보였다고 보고되었고,30 LGMD2L 환 자에서도 스테로이드에 반응이 있었다고 보고된 바 있다.31 제일 최근 보고된 약물치료에 대한 보고는 myostatin (근
육세포의 성장을 막는 내인성 조절인자)에 대한 중화항체 MYO-029를 사용한 성인 근디스트로피 연구이다. 이중맹검 플라시보 통제 연구로 116명의 BMD, FSHMD, LGMD 환 자들에게 용량을 다르게 적용하였는데 안전성이 확인되었 고, 효과는 미미하였다는 보고가 있으며,32 이전의 DMD 동 물을 사용한 MYO-029 연구에는 개선효과가 확인된 바 있 어 좀 더 대규모의 연구가 필요할 것으로 사료된다.25
5. 유전자형 분류에 따른 LGMD 아형의 임상적 특징과 분자생리학적 기초
1) 상염색체우성 LGMD
7개의 유전자에 의한 아형이 있는데 앞서 설명한 일반적 인 특징 외에 각 아형의 특성과 분자생리학적 기초에 관하 여 간략히 정리하고자 한다.5,6
(1) LGMD 1AㅡMyotilin
LGMD 가운데 5% 미만으로 드물게 발현된다.5,6 임상 상 의 특징은 사지마비가 비교적 천천히 진행하여 걸음걸이 장애로 휠체어를 탈 때까지 평균 20년 정도 걸리며, 50% 정 도에서 나타나는 구음장애와 근긴장도의 감소가 나타나는 점이다. CK의 경미한 상승이 보이고 근육에서 특이하게 공 포가 관찰될 수 있다.6
Myotilin은 Z-선의 α-actinin에 결합하는 근육원섬유마디 단백질로서, 아미노산 서열이 titin과 유사하여 myofibrillar protein with titin-like lg domain이라고 명명하였다.5,6 염색 상 myotitlin의 이상 소견은 없기 때문에 진단은 MYOT (on chromosome 5q31) 유전자 돌연변이를 확인함으로써 가능 하다.6 성대와 인후마비가 나타나는 원위부근육병이 이 유 전자 근처에 위치한다.5,6 최근 myotilin 돌연변이가 심장이 상, 근위부와 원위부의 근육위약을 보이는 지연성 myofi- brillar 근육병에서 발견되었고, 드문 sphenoid body 근육병 에서도 이 유전자 돌연변이가 발견되었다.5,6
(2) LGMD 1B-Lamin A/C
LMNA 유전자의 돌연변이는 9개의 표현형으로 발현된 다.5,6 그 중 3가지는 근육침범 양상이고 LGMD1B, autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy (AD-EDMD), autosomal dominant dilated cardiomyopathy with A-V block (CMD1A)이며, 공통적으로 근육 위약, 관절구축, 심장 이상 이 나타난다.5,6 근육침범 외의 표현형은 familial partial lip- odystrophy (the Dunnugan type-FPLD), autosomal recessive axonal peripheral polyneuropathy (Charcot-Marie-Tooth dis-
ease type 2A-CMT2), autosomal dominant axonal peripheral polyneuropathy (CMT1), mandibuloacral dysplasia, premature aging (Hutchinson-Gilford progeria syndrome), isolated di- lated cardiomyopathy의 6가지이다.5,6 Lamin A/C는 emerin 과 같은 핵막 단백질인데, 임상양상도 X-limked EDMD와 유사한 경향을 보인다.5,6
LGMD 1B는 전형적인 발병 나이는 2-25세로 대개 10세 전에 발병하며 사지근위부의 위약이 생기는데, 특징적으로 초기부터 상지의 이두근(biceps brachii)의 침범이 견갑근 (scapularis)에 비해서 휠씬 두드러진다.5,6 관절구축은 심하 지는 않지만 대부분에서 나타나고 특히 팔꿈치와 목 굽힘 관련 관절이 잘 침범된다.5,6 아주 서서히 진행하여 보행장 애도 심하지 않다. 신생아기 발병 시 근긴장도 저하가 CMD와 같이 나타날 수 있으나, 이 외의 LGMD에서는 이 러한 소견이 관찰되지 않는다.5 이 외에 AD-EDMD는 LGMD1B에 비하여 관절구축이 좀 더 일찍 심하게 나타나 는데 팔꿈치, 발목, 고관절에서 현저하다.5,6
심장의 이상은 LGMD1B, AD-EDMD, CMD1A에서 10대 에서 20대 사이에 대부분 발현되며 부정맥과 전도이상이 초기에, 시간이 지나면서 확장심장근육병이 나타난다.5,6 거 의 대부분의 환자에서 20대에 심박동기가 필요할 정도의 부정맥이 발생하며 심부전이 계속 진행된다.5,6 심장 이상이 호발되므로 이에 대한 지속적인 관심과 주의가 필요하다.5,6 진단 면에서는 근육조직에서 lamin A/C에 대한 염색이 가 능은 하지만 환자에서도 정상으로 나올 수 있어 해석이 어 렵기에 더 확실한 결과를 얻을 수 있는 DNA검사를 시행한 다.5,6
(3) LGMD1C–Caveolin-3
Caveolin-3유전자 돌연변이도 다양한 표현형으로 나타나 는데, 앞정강근(tibialis anterior), 장딴지근(gastrocnemius)을 포함하는 원위부의 근위축, 근육통, 잦은 근경련이 흔하며, 잔물결근육병(rippling muscle disease, RMD) 또는 임상 증 상 없이도 creatine kinase의 상승 등도 발생한다.5,6
Caveolin-3는 주로 골격근과 심근의 형질막에 존재하는 단백으로서, 세포 간 신호전달(cell signaling)에 역할을 하는 것으로 알려져 있는 작은 함몰(caveola)의 주요 구성 성분이 며, 그 외 sodium channel 기능 유지, 세포막의 통합성 유지 에 관여하는 것으로 알려졌다.5,6 근육세포에서 LGMD1C형 의 IHC 검사에서 caveolin-3의 발현은 골격근형 질막에서 거의 완전히 소실되거나 현저히 감소되어 있는 소견으로 진단할 수 있다.5,6 이차적으로 dysferlin의 발현이 저하되는 것으로 알려져 있지만, LGMD2B형이나 MM에서는 cav-
eolin-3가 정상적으로 발현된다.5,15,33
RMD의 경우 운동하면 근육이 뻣뻣해지고, 통증과 근경 련이 소아기부터 관찰된다. 신전이나 근육을 타진하면 자발 적인 근육의 움직임이 유발된다. 또한 종아리 비대와 경미 한 아킬레스건 구축이 나타날 수 있다.5,6 치료는 환자들의 증상이 근육통이나 근경련 등이 주로 있어서 병원을 찾지 않는 경우가 많고, 근긴장증(myotonia)을 감소시키는 phe- nytoin, tocainamide 등에는 별로 반응이 없다. Dantrolene에 대하여 증상 완화를 보인 증례가 하나 있다.5,6
(4) LGMD1D–DnaJ homolog subfamily B member 6 (familial dilated cardiomyopathy with conduction defect and muscular dystrophy)
DNAJB6 유전자의 돌연변이로서, 병의 진행이 느리며 근 약화가 심하지 않은 특징을 가진다. 그러나 심장에 대한 문 제가 주로 발생하며, 특히 확장심장근육병은 젊은 연령에서 발생하는 심부전의 가장 흔한 요인이다.5,6 심장 이상과 함 께 근디스트로피를 일부 같이 일으키기도 한다.5,6 이와 같 이 심장 이상이 흔한 LGMD로는 1B, 1D, 2C-F, 2G, 2I가 있다. 치료로서는 심장이상에 대하여 적극적인 조절이 필요 하다.5,6
(5) LGMD1E–Desmin
DES 유전자의 돌연변이로서, 대부분의 환자는 근력의 약 화가 심하지 않아서 사회생활도 어느 정도 잘 유지한다.5,6 근조직에서 만성근육병성 변화와 더불어 공포도 관찰되고, 결체조직이 증가되며 내부핵이 증가되어 체인모양이나
‘box car’ 형상을 이룬다.5,6
(6) LGMD1F–Transportin 3
TNPO3 유전자의 돌연변이로서 LGMD1F와 LGMD1G는 얼굴 근육의 위약, 견갑부날개화(scapular winging) 증상 비 슷한 임상양상을 가진다.5,6 염색체 7q32.1-32.2에 연관되며, 특이하게도 일종의 ‘anticipation’의 양상을 보여서 세대가 내려갈수록 발병연령이 빨라져, 흔히 청소년기에 발병하며 더 빠른 진행속도를 보인다.5,6 근조직에서 만성근육병 소견 과 함께 테두리공포(rimmed vacuole)가 뚜렷이 관찰된다.5,6
(7) LGMD1G–Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D-like protein
HNRNPDL 유전자의 돌연변이로서, 경미한 근육위약에 발병연령도 30대 이후이며, 아주 서서히 진행하여 경미한 보행장애만 나타난다.5,6 특이하게도 진행성의 손과 발의 굽
힘근(flexor digitorum)의 움직임 제한이 나타난다.5,6
(8) LGMD1H–unknown
3p25.1-p23 위치와 연관이 있을 것으로 생각되고 있다.
발병 나이와 질환의 심각성이 다양하다.34
2) 상염색체열성 LGMD
A에서 M까지 14가지의 아형이 있다.5,6
(1) LGMD2A–calpain-3
Calpainopathy로서 CAPN3 유전자의 이상으로, LGMD의 아형 가운데 제일 높은 유병률을 보이는 것으로 알려져 있 으며, 보고에 따라 차이가 있는데 LGMD 중 대략 9-40% 정 도를 차지한다.5,6 Calpain-3는 근육특이적으로 칼슘에 의해 활성화되는 중성 단백분해효소(protease)이다.5,6 과다전만증 과 근육병증보행(waddling gait)이 흔하게 관찰되며, 하지가 상지보다 더 심하게 침범된다.5,6 견갑주위근(Periscapularis), 상지 이두근(biceps brachii), 큰볼기근(gluteus maximus), 넙 다리뒤근(hamstring)의 약화를 보이며, 장딴지근의 가성비 대(calf hypertrophy)가 흔하다.5,6 특히 고관절과 견관절에서 내전근이 외전근에 비해 특징적으로 훨씬 심하게 약해진 다.5,6 얼굴근육은 말기에 침범되기도 하나 동안근이나 연하 관련 근육들은 보존된다.5,6 심근이나 호흡기계의 침범은 드 물어 심폐질환 합병증은 거의 없다.35 복부이완과 견갑골날 개화 등의 소견이 흔히 관찰된다.35 보행이 불가능한 단계에 이르면 고관절, 무릎관절, 팔꿈치 관절에 구축이 생긴다. 대 부분의 경우 10-20년 내로 점점 진행해서 보행이 불가능해 진다.35
근조직소견은 근디스트로피 소견 외에 근섬유막의 결체 조직의 증가가 관찰되나 염증세포는 관찰되지 않는다.35 Oxidative enzyme 염색시 특이적으로 소엽 모양의 근섬유 (lobulated fiber)가 많이 관찰된다.35
진단을 위한 근조직 IHC에서 세포질에 calpain-3가 염색 성이 감소된 소견이 보이며, WB시 calpain-3가 감소된 소견 을 보인다.5,6 그러나 과오돌연변이가 있는 증례들에서 단백 질이 정상 범위로 검출된 보고도 있으며, 다른 아형 (LGMD2J)에서 2차적으로 감소되어 관찰되기도 하여 주의 를 요한다. 따라서 유전자 돌연변이까지 확인하는 것이 좋 다.5,6
(2) LGMD2B–Dysferlin
Dysferlinopathy로서 DYSF 유전자 이상에 의해 발생하며 LGMD2B와 MM이 공존하는 것으로 알려져 있다.5,6 일본의
경우 LGMD2B형은 LGMD2A형에 이어 두 번째로 흔한 LGMD의 아형으로,20 우리나라에서도 역시 LGMD2B형이 비교적 흔한 아형임을 시사하는 연구 결과(18-24% 정도)가 있다.15,21
Dysferlin은 ferlin 계열의 단백질로서 근막의 소통과 융 합, 재생에 있어 중요한 역할을 한다.5,6 Dysferlinopathy에는 3가지 발현형이 존재하는데 근위부 근육의 약화를 보이는 LGMD2B, 원위부 근육(특히 종아리)의 약화를 보이는 MM, 원위부근육 중 전반부를 주로 침범하는 근육병이 있다.5,6 심폐기관의 합병증은 일어나지 않는다.5,6
대부분의 LGMD는 소아기에 증상이 발현되며 나이가 들 수록 운동 능력이 저하되는 양상을 보이는 특성이 있으나 2B의 경우는 나이가 들어서도 운동능력이 어느 정도 보존 되어 있는 경우가 많다.5,6 그러나 일시적으로 종아리가 부 종과 통증이 발생하여 수 개월간 지속된 후 급격하게 근위 약이 진행되기도 하여 ‘염증성 근육병’으로 오인되는 경우 도 있다.5,13,14
지속적인 종아리 비대 현상은 드물게 관찰되며, 하지 근 육 중 뒤넙다리근과 대퇴사두근(quadriceps) 모두 잘 침범되 며 상지의 원위부 근육은 상대적으로 덜 침범된다.5,6 10-20년 에 걸쳐 서서히 진행하며 일부 급격한 경과를 보이는 경 우가 있어 1-2년 안에 보행장애가 생기기도 하며 특히 임 신과 관련되어 보고가 있다.5,6 일본의 경우 LGMD2B형은 LGMD2A형에 이어 두 번째로 흔한 LGMD의 아형이며,20 우리나라에서도 18-24% 정도로 역시 비교적 흔한 아형으로
추정된다.21,22
MM의 경우 장딴지근(gastrocnemius)과 가자미근(soleus) 의 위축과 위약으로 시작되며 종아리 통증이 동반되기도 한다. 한쪽다리에만 증상이 발생하는 경우도 있으며, 점차 진행되면서 원위부하지의 앞부분과 상지까지도 침범된다.5,6
혈중 CK가 대개 정상치의 150배 정도로 현저히 증가되 고 근조직에서 염증세포의 침윤이 흔히 발견되는 특징이 있다.13 근조직에서 만성 근육병성 변화와 더불어 근육섬유 막에 결체조직이 증가되고 섬유화와 지방이 위축된 장딴지 근에서 관찰된다.5,6 근육섬유막(endomysium)과 근육다발막 (perimysium)에 염증성 변화가 관찰되고 여기에는 CD4+ 세 포와 포식세포 등이 50%의 증례에서 관찰되며 퇴행성 변화 에 따른 이차적 변성으로 간주되고 있다.5,11,13 근전도 상 때 때로 long duration, polyphasic MUP가 약한 장딴지근에서 보이기도 한다.5,11,13
Dysferlin은 골격근형질막에 존재하는 단백질로서 IHC 검사를 하면 LGMD2B와 MM 모두에서 골격근형질막에서 의 발현이 소실되거나 현저히 저하되어 나타나는데, 해독틀
