노인 고지혈증 치료의 최신지견
정 욱 진
가천의대 심장내과
고령화는 전세계적인 추세이다. 특히 우리나라는 경제 발전, 위생 환경의 향상 및 의학의 발달에 의해 평균수명이 급속히 연장되고, 과거의 출산 억제정책과 여성의 사회화에 힘입은 출생률의 급속한 저하가 맞물려 세계 최고 수준의 고령화 추세를 보이고 있다. 이런 이유로 65세이 상 인구비율을 나타내는 고령화 지수(ageing index)가 프랑스가 155년, 미국이 87년, 일본이 36년 동안에 7%에서 20%로 늘 것으로 예상되는 데, 우리나라는 25년만인 2025년에 도달하고, 2050년에는 전 인구의 3분의 1이 훨씬 넘는 38.2%이 되어 세계 최상위의 고령화 국가가 될 전망이다.
1)한편 심혈관계 질환은 이미 세계적으로 제 1의 사망원인인데, 우리나라에서도 곧 암을 넘어서 1위의 사망 원인이 될 전망이다.
2)그 중에서도 허혈성 심장질환이 대부분을 차지하고 있으며, 그 주요한 원인 중에 고지혈증 내지는 이상 지혈증(dyslipidemia)이 있다.
따라서, 고령화 사회의 우리나라에서 고지혈증의 이해와 치료는 매우 중요한 사회적, 의학적 문제라고 볼 수 있다. 이 글에서는 노인에서의 지질대사의 생리적 특징을 알아보고, 심혈관계 질환이 이미 온 노인 환자에서의 이차예방과 오지 않은 일반 노년층의 일차 예방에서의 근거중심의학 (evidence-based medicine)적 접근에 대해 알아보고자 한다.
노인에서의 지질대사의 생리적인 특징
노화에 따른 혈중 지질농도의 변화를 보면, 남녀모두에서 20대부터 60∼70대까지 총콜레스테롤(TC), 저밀 도 지단백 콜레스테롤 (LDL), 중성지방 (TG) 및 고밀도 지단백 콜레스테롤 (HDL)이 증가한다. 특히 여성에서 는 폐경기를 지나는 45세 이후 LDL의 현저한 상승을 보인다(Fig. 1).
3)그런데, 75세 이상에서는 남녀 모두에 서 TC가 감소하고, 특히, 남성에서는 LDL과 TG가 감소하는 양상을 보이는데, 이는 생존 효과(survival effect) 도 있겠으나, 체중과 가장 관련이 있다고 알려져 있고, 신체 조성의 변화, 동반 질환 및 영양불량 등도 연관 이 있겠다. 따라서, 질병이나 생활습관에 의해 혈중 콜레스테롤치가 변동될 수 있으므로 주의를 기울여야하 며, statin이나 fibrate제재와 같은 약물치료전에 생활요법치료가 우선되어야 한다. 혈중 지질대사에 영향을 미칠 수 있는 요인들은 흡연, 음주, 악성종양이나 염증성질환, 급성심근 경색, 후천성 면역결핍증, 체중변화, 복용약제 등이다.
이러한 맥락에서 흥미로운 사실은 최근 고지혈증 치료에서 제기되고 있는 소위 ‘Lower is better.’가 꼭
Fig. 1. The change of lipid profiles according to ageing process.
3)노인 고지혈증 환자에서도 맞는가 하는 문제이다. 물론 Framingham Heart Study를 비롯한 많은 연구들에서 보여준바 대로 65세 이상 노인에서도 TC는 관동맥 질환에 의한 사망 뿐아니라 총사망율과 밀접한 연관이 있다.
4)아울러 높은 LDL은 물론 낮은 HDL은 TC보다도 더 강력하게 새로운 관동맥질환의 발생을 예견한 다.
4,5)그런데, Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly study에 의하면 4,066명의 노인을 5년 동안 추적관찰한 결과 TC가 관동맥질환으로 인한 사망률과 밀접한 관계가 있으나, 너무 낮은 콜레스테 롤은 동반질환이나 노쇠(frailty)와도 연관되어 있음을 보여주었다.
5)NCEP-III 가이드라인에 의하면 65세 이 상의 남성, 75세 이상의 여성 노인 환자군에서 높은 LDL과 낮은 HDL 모두 관동맥질환을 예견하는 지표이 고, LDL을 감소시키는 치료는 유용하지만 ‘적절한’ 사용에 대한 임상적 판단이 요구된다고 하였다.
6)최근에 발표된 연구논문이 생리적인 현상에서 치료에 영향을 주는 흥미로운 사실을 밝혀냈다.
7)쥐에서도 사람과 마찬가지로 연령에 따라 혈중 콜레스테롤이 높아지는데 그 원인이 주로 담즙산과 같은 콜레스테롤 의 제거(elimination)이 감소하고, 혈중 LDL의 수용체 매개 제거(clearance)가 감소해서 일어나고, 반면에 콜레 스테롤의 장관 내 흡수는 변하지 않는데 있다는 것이다. 따라서 성장호르몬은 간내 LDL 수용체들, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease (PCSK9) 전사와 담즙산 합성을 증가시켜서, 또 ezeimibe는 장관내 콜레스테롤 흡수를 억제하여 연령에 따른 고지혈증을 감소시킬 수 있다는 것이다.
이차예방으로서 노인 고지혈증의 치료
4S, CARE, LIPID와 같은 대규모, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조군의 대략 5년 동안의 장기간 연구들에
서는 관동맥 질환을 이미 가진 군에서 스타틴에 의한 이차 예방의 효과를 입증하였는데, Table 1에서 보는
바와 같이 각 연구에서 최소 20%이상은 노인 환자들을 대상으로 하였다.
8-10)특히 4S 연구에서는 종말사건발
생에서는 젊은 군과 노인군에서 큰 차이가 없었지만 simvastatin에 의한 총사망율과 관동맥 질환 사망률의
절대위험도 감소 효과는 65세 이상의 노인군에서 두배 이상 높았다.
8)역시 CARE연구에서도 5년 동안
4S
PROSPER
CARE
LIPID
AFCAPS/
TexCAPS HPS
ASCOT-LLA 44SS
PROSPER PROSPER
CARE CARE
LIPID LIPID
AFCAPS/
AFCAPS/
TexCAPS TexCAPS HPS HPS
ASCOT ASCOT--LLALLA
Statin Statin
Statin Existing CHD Existing Existing
CHD
CHD PatientsPatients CholesterolCholesterolCholesterol Follow-up (years) Follow Follow--up up
(years) (years) simvastatin
20 mg od pravastatin
40 mg od
pravastatin 40 mg od
pravastatin 40 mg od lovastatin 40 mg od simvastatin simvastatin
20 mg 20 mg odod pravastatin pravastatin
40 mg 40 mg odod
pravastatin pravastatin
40 mg 40 mg odod pravastatin pravastatin
40 mg 40 mg odod lovastatin lovastatin
40 mg 40 mg odod
Yes
Yes /Risk Factors
Yes
Yes
No YesYes
Yes Yes /Risk Factors /Risk Factors
YesYes
Yes Yes
No No
Raised Mean LDL-C 4.87 mmol/L,
188 mg/dL Average Mean LDL-C 3.99 mmol/L,
154 mg/dL Average Mean LDL-C 3.59 mmol/L,
139 mg/dL Average Mean LDL-C 3.80 mmol/L,
147 mg/dL Average Mean LDL-C 3.89 mmol/L,
150 mg/dL Raised Raised Mean LDL
Mean LDL--C 4.87 mmol/L, C 4.87 mmol/L, 188 mg/dL 188 mg/dL Average Average Mean LDL
Mean LDL--C 3.99 mmol/L, C 3.99 mmol/L, 154 mg/dL 154 mg/dL Average Average Mean LDL
Mean LDL--C 3.59 mmol/L, C 3.59 mmol/L, 139 mg/dL 139 mg/dL Average Average Mean LDL
Mean LDL--C 3.80 mmol/L, C 3.80 mmol/L, 147 mg/dL 147 mg/dL Average Average Mean LDL
Mean LDL--C 3.89 mmol/L, C 3.89 mmol/L, 150 mg/dL 150 mg/dL
5.4
3.2
5.0
6.1
5.2 5.45.4
3.2 3.2
5.0 5.0
6.16.1
5.2 5.2
4444, aged 35–70 (>65; 1021) 5804, aged 70–82
4159, aged 21–75 (>65;1283) 9014, aged 31–75 (>65:;3514) 6605, aged 45–73 (66- 73; 21%) 4444, aged 35–70 (>65; 1021) 5804, aged 70–82
4159, aged 21–75 (>65;1283) 9014, aged 31–75 (>65:;3514) 6605, aged 45–73 (66- 73; 21%)
Study Study Study
Yes/No Yes/No In some In some patients patients simvastatin
simvastatin 40 mg 40 mg odod
20536, aged 40–80(>70;
5806)
Low/average Low/average Mean LDL
Mean LDL--C 3.4 mmol/L, C 3.4 mmol/L, 130 mg/dL 130 mg/dL
5.05.0
3.3 atorvastatin 3.3
atorvastatin 10 mg 10 mg odod
Low/average Low/average Mean LDL
Mean LDL--C 3.4 mmol/L, C 3.4 mmol/L, 130 mg/dL 130 mg/dL 10305, aged
40–79 (>60;
6570)
Table. 1. Design of key statin trials
pravastatin으로 치료한 65∼75세군에서는 1,000명당 심혈관 질환으로 인한 입원 수 225회나 감소시켰는데, 보다 젊은 군은 121회밖에 감소효과가 없었다.
9)LIPID연구에서도 pravastatin으로 인한 절대 위험도 감소효과 가 컸던 군은 65∼75세군, HDL이 낮았던 군과 당뇨나 흡연력이 있는 군들이었다.
10)VA-HIT연구는 statin아닌 gemfibrozil을 사용한 역시 대규모, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조군을 이용하 여 2,351명의 관동맥 질환을 가진 남자들을 대상으로(평균연령 64세, 77% 이상이 60세 이상)으로 5.1년 동안 추적관찰 하였다. 평균 TC 175 mg/dl, LDL 112 mg/dl, TG 161 mg/dl이고, HDL 32 mg/dl로 낮은 환자군이 gemfibrozil 치료 후 TC 4% 감소, LDL은 변화시키지 못했으나, TG 31% 감소와 HDL 6% 증가시켜 관동맥 사망과 비치명적 심근경색을 22% 주는 결과를 보였다. 따라서 gemfibrozil이 이상 지질증이 HDL 감소만 있는 군의 치료제로 유용할 수 있음을 보였다.
11)일차 예방으로서 노인 고지혈증의 치료
AFCAPS/TexCAPS 연구는 관동맥질환병력이 없는 군에서 이루어진 statin에 의한 1차예방에 대한 연구로서,
lovastatin을 사용하여 위약과 비교하였는데, 불안정형 협심증, 심근경색, 심장 돌연사를 37% 감소 시켰고,
남성에서 34%, 여성에서 54%, 흡연군에서 59%, 고혈압군과 당뇨군에서 각각 43% 감소 시켰는데 비해, 65세
이상군에서는 29%를 감소시켰다.
12)HPS, PROSPER, ASCOT-LLA연구는 관동맥질환이 있는 군과 관동맥질환의 위험인자만 있는 군을 대상으 로 한다는 점에서 1차예방/2차예방 모두에 해당되는 연구들이다. HPS연구에서는 simvastatin을 이용하여 주 요심장사건을 65세 이하에서는 24%, 65∼69세에서는 23%, 70∼80세군에서는 18% 감소 시켰다.
13)PROSPER 연구는 연구 대상이 70-82세의 노인에서 심혈관 질환의 과거력이나 위험인자가 있는 군으로 TC가 154이상 인 군을 대상으로 위약과 pravastatin 40 mg의 효과를 비교하여 3.2년 추적관찰한 결과 pravastatin이 관동맥 사망률과 비사망 심근경색을 19% 감소시켰다.
14)ASCOT-LLA연구는 고혈압과 3개 이상의 다른 심혈관계 위험인자를 가진 군들에서 atorvastatin을 사용하여 치명적 관동맥질환과 비치명적 심근경색을 60세 이하군 에서는 34%, 60세 이상에서는 36%을 감소시켰다.
15)결 론
이 글에서 간략히 살펴본 대규모, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조군, 장기간 연구들외에도 노인 이상지 혈증 환자에서 진행된 관찰 연구들(observational studies)중에는 말초혈관 질환, 심부전, 대동맥 판막 협착증에 서도 statin 치료후 관동맥 질환이나 협심증이 감소됨을 보고하였다.
16-18)2004년에 Updated NCEP-III guideline에서는 2001년 NCEP-III이후에 나온 HPS, PROSPER, ASCOT-LLA 등의 결과를 바탕으로 좀더 강화된 2차 예방과 고위험군에서의 1차 예방을 강조하였다. 즉, 65∼80세 노인환자에 서 심혈관 질환이 있을 때는 HPS와 PROSPER연구를 바탕으로 집중적인 LDL감소요법이 추천된다. 그러나, 심혈관 질환이 없고 고위험인자들만을 가진 노인 환자에서도 역시 PROSPER와 ASCOT-LLA를 바탕으로 statin 치료 효용성이 추천 되지만 안전성, tolerability와 환자의 선호 등을 고려해야 한다고 권고하고 있다.
19)그러나, 실제 심근경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환이 있었던 노인 환자들에서 노인 환자들을 조사해 본 결과 LDL저하 치료를 받고 있는 비율이 40∼50%에 불과하다는 보고도 있다.
노인 환자에서 고지혈증의 치료는 생활요법 치료와 함께, 심혈관 질환유무, 위험인자의 유무를 반드시 살펴서 약물치료 여부를 결정해야 할 것이다. 물론 아직 80세 이상의 고령 환자에서는 무작위 연구가 없다 는 점도 고려해야 하고, 노인에서의 젊은 사람들과 다른 지질대사이상에 따른 주의도 충분히 기울여야 한 다. 그렇지만 많은 기존의 장기간의 대규모 무작위 연구들의 결과가 보여주는 대로, 적응증이 되는 노인 환자 군에서는 반드시 guideline에 맞는 표준 치료가 이루어 져야 할 것이다.
참고문헌
1. 통계청. 장래인구추계. 2006.
2. 통계청. 출생사망통계. 2006.
3. 보건사회연구원. 2005년 국민건강영양조사
4. Wong ND WP, Kannel WB. Serum cholesterol as a prognostic factor after myocardial infarction: The Framingham Study. Ann Intern Med 1991;263:393-6.
5. Corti MC GJ, Salive ME, Harris T, Ferrucci L, Glynn RJ, Havlik RJ. Clarifying the direct relation between total cholesterol levels and death from coronary heart disease in older persons. Ann Intern Med 1997;126:753-60.
6. Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.
7. Galman C, Matasconi M, Persson L, Parini P, Angelin B, Rudling M. Age-induced hypercholesterolemia in the rat relates to reduced elimination but not increased intestinal absorption of cholesterol. American journal of physiology. endocrinology and metabolism. 2007;293:42.
8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
9. Sacks FM PM, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, Brown L, Warnica JW, Arnold JM, Wun CC, Davis BR, Braunwald E. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.
N Engl J Med 1996;335:1001-9.
10. The Long-Term InterventionWith Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 339:1349-57.
11. Rubins HB RS, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, Linares E, Schaefer EJ, Schectman G, Wilt TJ, Wittes J. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease inmenwith lowlevels of high-density lipoprotein cholesterol.
NEJM 1999;341:41018.
12. Downs JR CM, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, Langendorfer A, Stein EA, KruyerW, GottoAMJr. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men andwomen with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-22.
13. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals:Arandomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
14. Shepherd J BG, MurphyMB, Bollen EL, BuckleyBM, Cobbe SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG; PROSPER study group,.
PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER):
A randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30.
15. Sever PS DB, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT investigators,. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.
16. AronowWS Ahn C. Frequency of newcoronary events in older persons with peripheral arterial disease and serum low-density lipoprotein cholesterol ≥125 mg/dl treated with statins versus no lipidlowering drug. Am J Cardiol 2002;90:789-91.
17. Horwich TB MW, Fonarow GC. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure.
J Am Coll Cardiol 2004;43:642-8.
18. AronowWS Ahn C, Kronzon I, Goldman ME. Association of coronary risk factors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons. Am J Cardiol 2001;2001:693-5.
19. Scott M. Grundy; James I. Cleeman; C. Noel Bairey Merz; H. Bryan Brewer JLTCDBHRCPS. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
