Acute and Subacute Oral Toxicity of HELIKITTM in Rats

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약학회지 제43권 제 2 호 180*-197(1999) Yakhak Hoeji Vol. 43. No. 2

흰쥐에서 HELIKIT™의 급성 및 아급성 경구득성시험

김창종* • 조철형 • 최현호 • 중앙대학교 약학대학 병태생러학실.

(Received February

심상수 • 김정례*

*보훈병원 해부병리과 3. 1999)

Acute and Subacute Oral Toxicity of HELIKIT™ in Rats

Chang Jong Kim. Chul Hyung Cho, Hyun Ho Choi, Sang Soo Sim and Jeong Rye Kim*

Division o f Pathophysiology, College of Pharmacy, Chung-Ang University, Seoul 156-756, Korea

^Department o f Anatom ical Pathology, Korean Veterans Hospital, Seoul 134-061, Korea

Abstracts~ Acute and subacute oral toxicity of HEUKIT™ C^C-urea) were carried out in Sprague-Daw

ley rats of both sex. The toxicity of HELIKIT™ was compared with urea C교O urea which is used for con

trol). In acute toxicity studies, we daily examined number of deaths, clinical signs, body weights and pathological examination for 14 days after single oral administration of HELIKIT or urea C\>urea) at a dose of 5000 mg/kg. The subacute oral toxicity was investigated in Sprague-Dawley rats treated with HELIKIT™ at a dose of 40, 200 and 1.000 mg4tg/day or '\>urea at a dose of 1.000 mg/kg/day for 4 weeks. In acute toxicity studies. HELIKIT™ and urea did not show any toxic effect in rats and oral LDso value was over 5.000 mg/kg in rats. In subacute toxicity studies, no death occured and no drug-related changes were found in clinical observations： body weight, food consumption, opthalmoscopy, auditory test, urinalysis, hematology, blood chemistry, gross pathological examination or organ weight between HELIKIT™. urea and control groups. In histopathological examinations, the slight thickening of mucosa of the lim iting ridge in the stomach was noted in the animals treated with HEUKIT™ at a dose of 1,000 mg/kg/day and also the changes in urea group at a dose of 1.000 mg/kg/day was found, but all of these changes in the stomach regressed after withdrawal of the test article for 2 weeks and reversibility of the effect was revealed. These results indicate that the non toxic dose level of HEUKTT™ was 1,000 mg/kg/day in the 4 weeks-repeated dose study, suggesting that the substitution of for carbon in urea molecule has no effect on the toxicity of urea and changes in stomach are reversible.

Keywords □ HEUKTT Ct-urea), acute and subacute toxicity, reversible changes of stomach.

HELIKIT™는 뇨소(urea)중 탄소를 안정성 동위원 소('^C)로 치환한 *®C-뇨소로서 소화성괴양의 원인균으 로 알려진 Helicobacter pyro/i의 건단약으로 카나다의 Isodiagnostika Institute에서 개발한 약물이다.** 즉, Helicobacter pyroli 는 소화성 괴 양을 유발하는 원인균으 로 알려져 있고, 이균은 위내에서 뇨소를 암모니아와 탄 산가스로 분해하는 특성을 가지고 있다."* HELIK- IT™를 소화성괴 양 환자에 경구투여 한 후 호흡기를 통

• 본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로 ( 전희") 02-820-8600 ( 팩i ) 02-821-7680

하여 배설되는 탄산가스(*®C02)를 GC/MS(gas chro- matography-mass spectophotometer)로 정량하여 진단하는 방법이다. ^ >

본 연구는 HELIKIT™의 안전성을 평가하는 일환으 로서 경구투여로 단회 및 4주간 반복투여득성시험과 2주간 회복시험을 실시하고 뇨 소 뇨 소 ) 와 비교실 험 한 결과를 보고한다.

실험방법

퍼검물질 및 비교대조I 본 시험물걸인 HELI-

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HELIKIT™의 경구독성시험 181

KIT(^C-urea) 는 카나다의 Isodiagnostika Institute 에서 합성한 백색 분말 제품을 사용하였고, ureaC'C- urea)는 Sigma사 제품을 사용하였다. 시험물질은 매일 주사용 증류수에 녹여 사용하였으며, 투여용량은 10 m//kg체중으로 하였다. 시험물질은 1회용 주사기로 흰 쥐 경구용 금속제 위카테터를 이용하여 강제 경구투여하 였다.

시험동물 및 사육조건

실험동물 - 청정구역에서 생산된 SPF(특정병원체 부재) SD계 생후 4주령외 흰쥐를 명진실험동물(주)에서 분양받아 약 1주일간 일정한 조건에서 사윽하여 검역 • 순화시킨 후 시험에 사용하였다. 체중외 범위는 단회투 여시험에서 투여시 숫컷은 125~130 g, 암컷은 120~

125 g 이었으며, 반복투여시험에서 투여시 체중의 범위 는 숫컷은 125~130 g, 암컷은 125~130 g 이었다.

사육조건 - 시험구역은 중앙대학교 약학대학 및 외 과대 학내 청 정실험동물실에서 실시 하였으며 , 시 험은 온도 23±2°C, 상대습도 60±2%, 환기회수 13~15회/

시간, 조명 1일 12시간(오전 7시~오후 7시)으로 설정 하여 사육하였다. 동물은 흰쥐용 metabolic cage에 한 마리씩 수용하고, 방사선멸균한 고형사료(한일사료 ： 그린피아주식회사 멸균) 및 음료수(가열 멸균한 수도 물)는 자유로이 섭 취 하도록 하였다.

군분리 - 순화 기간중 건강하다고 판정된 흰쥐에 대 하여 체중을 측정하고 평균체중에 가까운 개체를 선텍 하여 무작위로 군분리를 실시하였다.

실험방법 및 관찰항목

단회투여시험 - 투여량은 H elikit 및 비교대조물질 인 뇨소는 체중 kg당 5000 mg으로 하고, 각군에는 암 수 각 10마리를 사용하였다. 시험물질은 약 16시간 절 식시킨 다옴 금속제 위카테터를 이용하여 흰쥐에 단회 강제 경구투여하였다. 사료는 투여 3시간후에 재개하였 다. 관찰기간은 투여후 14일간으로 하였고, 투여 첫날 에는 6시간후에 관찰하였고, 그후는 하루 2회 (휴일에는 1회)씩 일반상태를 관찰하였다. 특히 관찰기간중 경시 적으로 체중 및 섭취량을 측정하였다. 14일간 관찰후 24시간 뇨를 수집하여 뇨검시•룰 한 후 동물을 에텔로 마취시킨후 개복하여 복부 동맥을 절단하고 방혈처사 시킨 후 부검을 행하였다.

반복투여시험 - 투여용량외 설정은 본 시험물질의 급

성경구시험걸과 5000 mg/kg체중을 경구투여하여도 무 해하였으며, 미국 식품의약품관리청(FDA)에서 urea의 무해량이 2475 mg/kg체중이라고 결론을 내린 점 을 감안하여 아급성 경 구득성 시 험 에서 는 1000 mg/

kg체중을 최고용량군으로 선정하였으며 공비 5로 3개의 약물투여군과 비교 대조약물(뇨소) 1000 m g/kg체중 투 여군과 용매투여 대조군으로 하였다.

투여량, 투여방법 및 군구성 - H e lik it의 투여량은 40, 200, 1000 m g/kg체중으로 하였고, 비교대조물질 인 뇨소의 투여 량은 1,000 m g/kg체중으로 하였고, 여 기에 주사용증류수(용매)를 투여하여 용매대조군으로 하여 총 5군을 설정하였다. 4주간 투여후 부검동물(주 군)은 각군에서 암수 각 10마리를 이용하였으며, 4주 간 투여후 2주간 휴약한 후 부검한 동물(회복군)은 용 매대조군, H elikit 1,000 m g/kg 및 뇨소 1,000 m g/

kg투여군에서 암수 각 10마리를 이용하였다. 금속제 위카테터를 이용하여 1일 1회씩 4주간 반복 제투여하 였다. 회복기간은 2주간으로하고 그 기간에는 휴약하 였다.

일반상태관찰 - 투여 기간중에는 투여전, 투여직후 및 투여 2시간후, 총 3회(단, 휴일에는 투여전과 투여직 후, 총2회), 회복기간중에는 매일 1회씩 일반상태를 관 찰하였다.

체중 및 물섭취량 - 체중은 투여기간 및 회복기간을 통하여 메 3일 마다 측정하였다. 특히 섭취량은 원칙적 으로 7일간의 누적섭취랑을 메주 1회 측정하고 한마리 의 1일 섭취 량을 산출하였다.

안과학적부검 - 검역 ■ 순회기간중에는 전동물에 대 하여 투여 제4주는 각군의 암수 각 5마리씩 검사하였 다 . 특히 눈의 외관을 육안적으로 관찰하는중에 산동 제 (atropine제)를 점안하고 산동을 검안경(B X a 형) 을 이용하여 전안부, 중간투광체 및 안저를 관찰하였 다 . 특히 투여 제4주째외 검사결과 투약에 따른 변화를 관찰하여 번화가 없을 경우. 회복기간중의 검사는 실 시하지 않았다.

청각검사 - 투여 제4주째에 각군의 암수 각 5마리씩 가이단보이즈루(약 600 H z)를 이용하여 이계반시•를 검사하였다. 특히 투여 제4주의 검사결과, 투약에 따른 번화를 관찰하여 번화가 없을 경우, 회복기간중의 검사 는 실시하지 않았다.

뇨검사 - 투여 제4주 및 회복 제2주에는 각군의 암 수 각 10마리를 절식시키고 물은 자유로이 먹게하여

Vol. 43, No. 2, 1999

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182 김 창 중 • 조 철 형 ■최 현 호 ■심 상 수 ■김정례

4시간뇨를, 그 후 자유급식 및 자유급수하에 20시간뇨 를 체취하였다. 최초의 4시간뇨를 이용하여 백혈구, 아 초산염, urobilinogen, pH, 단백질, 케론체, 포도당, 잠혈, 비중, b ilirub in {이상 AM ES 뇨검사 시험지, N-M ultistix™ SG-L ： 일본 바이 엘 • 삼공주식 회사) , 색깔 및 침사를 검사하였다. 여기에서 20시간뇨를 이 용하여 나트륨, 카리움 및 염소(전량측정범)을 측정하 였다.

혈액학적 검사 - 무여기간 및 회복기간 종료 다옴 날 도살 계획시에는 전날부터 하루밤(약 16시간) 절식시키 고, 동물을 에텔마취하에 정중선을 따라 개복하고, 복대 동맥으로부터 항응고제(7.5% EDTA-2K) 함유 체혈병 CVacutainer™ ： Bechon Dickinson Vacutainer Systemes Europe, England)에 채혈하여 적혈구수(전 기 저 항번화검출범) , hemoglobulin량(cyanomethohe- moglobulin법) , hematocrit치 (적혈구수 및 평균적혈구 용적을 산출). 평균적혈구용적 (전기저항변화검출법), 평 균적혈구혈색소량(hemogloburin량 및 hematocrit치 로부터 산출), 혈소관수(전기저항번화검출범). 백혈구 (전기저항변화검출법)(이상 자동분석장치 Cell-Dyne 3000 ： Abbot Co.), 망상적혈구(Brecher법) 및 백혈구 백분율(M arG iem sa검경법)을 측정하였다. 이때 3.8%

sodium citrate로 처리하여 혈액을 원심분리 (3000 rpm, 10분간)하여 얻은 혈장을 이용하여 prothrombin time (Grodo범), 활성화부분 thromboplastin time(Grodo법) 및 prothrombin량(thromboplastin 법)(이상 혈액응고 자동측정장치(Coag-A-Mate-RA4 ：

Instrumentation Laboratoy)로 즉정하였다.

혈액화학적검사 - 혈액학적 검사시와 같이 복대정 맥으로부터 체혈하여 heparin처리 혈액을 원심분리 (3,000 rpm, 10분)하여 혈장을 얻어 AST, ALT 및 LD H (이상 UV rate법. 자동분석장처, CH16 ： Texas International IN C.)를 즉정하고, 나머지 무처리 혈액 을 원심분리 (3,000 rpm, 10분)하여 혈청을 얻고, AL- P(Bessey-Lowiy법), total cholesteroKCEH-COD-

POD법), triglyceride(GKrGPCHPOD법), phosphol- ipid(GK-GPO-POD법), total bilirubin(azobarbin 법), 혈당(Hexokinase PD법), urea-nitrogen(Urea- se-GLDH법) , creatineGJaffe범) , 나트륨 및 칼륨, 염소 (이상 이온선텍전극법), 칼슘(OCPC법), 무기인(Mo- lybdenic acid 법) 및 총단백질 (Biuret법)(이상 UV rate법 , 자동분석장치 Monach ： Instrumentation Laboratory) 로 측정하였다.

병리학적검사 - 체혈후 전동물을 방혈하여 처사시키 고 전신의 재기 관의 이상유무를 육안적으로 관찰하고 난 후 뇌, 하수체, 갑상선(상피소체를 포함), 타액선(악하선

• 설하선), 흉선, 심장, 폐(기관지포함), 간장, 비장, 신 장, 부신, 정소, 난소. 전립선, 정낭 및 자궁을 적출하고 기관중량을 측정하고, 부검당일 절식후 체중으로부터 체 중 100 당에 대한 상대중량을 산출한다. 그리고 척수, 좌 골신경, 흉대동맥, 기관, 설, 식도, 위. 십이지장, 공장, 회장, 맹장. 결장. 직장, 췌장, 장간막럼파절, 경부림과 절. 방광, 정소상체, 질, 유선, 피부, 안구, 시신경, Bar- ta선, 골 및 골수(흉골 • 대퇴골), 대퇴근 및 기타 육안적 이상 부위 (간장, 신장 및 정소 1예)를 적출하여 인산완층 10% 포르마린액에 고정한 후 paraffin에 포매한다. 주 군과 회복군에서 용메대조군과 Helikit 1,000 mg/kg투 여군 및 뇨소투여군의 전기관 ■ 조직외 절편을 hema- toxylin-eosinCH • E) 염색하고 검경하였다.

결 과

단회투여시험

사망상황 - Helikit 5000 mg/kg 및 뇨소 5000 mg/kg을 암수 흰쥐에 투여했을 때 2주후까지 사망한 동물이 없었다(Table 1-1).

일반상태 - Helikit 5000 mg/kg 및 뇨소 5000 mg/kg을 암수 흰쥐에 투여했을 때 2주까지 대조군과 다른 일반상태외 변화가 전혀 없었다.

체중 및 섭취량 - H elikit 5000 mg/kg 및 뇨소

Table 1-1 ~ M ortality in a single dose toxicity of H elikit or urea in rats

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H elikit 5000 10 0/10 >5000

Female Urea 5000 10 0/10 >5000

J. Pharm. Soc. Korea

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HELIKIT™의 경구득성시험 183

D a y

Fig. 1 — Body weight in rats treated orally with Helikit or urea.

F o o d c o n s u m p tio n ( g / r a t / d a y )

Fig. 2 — Food consumption in rats treated orally with H elikit or urea.

5000 mg/kg을 암수 흰쥐에 투여했을 때 2주까지 대조 군과 다른 특기할 만한 체중 및 섬취 량의 변화가 나타나 지 않았다(Figs. 1 & 2).

부검 - Helikit 5000 mg/kg 및 뇨소 5000 mg/kg 을 암수 흰쥐에 투여하고 2주후 부검했을 때 특기할만 한 이상이 나타나지 않았다.

뇨검사 - Helikit 5000 mg/kg 및 뇨소 5000 mg/

kg을 암수 흰쥐에 투여하고 2주후 뇨검사에서 특기할 만한 이상이 나타나지 않았다(Table 1-2).

반복투여시험

H elikit 40, 200, 1000 mg/kg 및 뇨 소 1000 mg/

kg을 각각 메 일 1회씩 4주간외 반복 투여기간 과 2주간 의 회복기간에서 관찰된 결과는 다옴과 같았다.

일반상태 - 투여기간 및 회복기간에 H elikit 및 뇨소 투여군에서 투약에 기인되었다고 인정되는 일반상태의 변화가 나타나지 않았다.

체중변화 - 투여 기간 및 회복기간에 H elikit 및 뇨소 투여군에서 투약에 기인되었다고 인정되는 체중번화가

나타나지 않았다(Fig. 3).

섭취량 - 투여기간 및 회복기간에 H elikit 및 뇨소 투여군에서 투약에 기인되었다고 인정되는 옴식섭취량 외 변화가 나타나지 않았다(Fig. 4),

안과학적검사 - 투여기간 및 회복기간에 H elikit 및 뇨소 투여군에서 투약에 기인되었다고 인정되는 안과 학적 이상이 나타나지 않았다.

청각검사 - 4주간 반복 투여후 검사에서 H elikit 및 뇨소 투여군에서 투약에 기인되었다고 인정되는 청각 이상은 나타나지 않았다.

뇨검사 - 4주 반복투여후 및 2주 회복후에 측정 한 뇨 검사에서 H elikit 및 뇨소 투여군에서 용매 대조군과비 교하면 투약에 기인되었다고 인정되는 뇨검사에서 특 기 할만한 변화가 나타나지 않았다(Table IM 및 II-2).

혈액학적검사

투여종료시 - Helikit 200 mg/kg투여군외 숫컷에 서 약간의 백혈구 감소가 있었으나 용량과 연관성 이 없 었으며, 암컷에서는 유외성있는 변화가 없었다. 뇨소와 용매대조군과 비교하면 H elikit 투여군에서 약간의 백 혈구수의 번화이외는 특기할만한 변화가 인정되지 않 았다(Table IIM ).

회복종료시 - Helikit 200 mg/kg투여군외 숫컷 흰 쥐에서 백혈구수와 호염기구 비율이 약간 저하되었으나 암컷에서는 유의성 있는 변화가 없었다(Table III-2).

한편 뇨소투여군에서는 숫컷에서 분절 핵호중구비율 이 상승되었으나, 암컷에서는 유의성있는 변화가 없었 다. 이와같이 백혈구수와 호염기구 및 분절핵호중구 비 율을 제외하면 용매대조군과 비교할 때 특기할만한 변 화가 나타나지 않았다.

혈액화학적검사

투여종료서 - H elikit 200 m g/kg투여군의 숫컷에 서 A LP활성외 감소 및 암컷에서 L D H 활성의 감소가 있었으나 용량과 연관성 이 없었다. 뇨소와 용매대조군 과 비교하면 H elikit 투여군에서 ALP 및 L D H 활성 의 번화이외는 특기할만한 변화가 인정되지 않았다 (Table IV-1).

한편 뇨소 투여군에서는 용매대조군과 비교하면 특 기할만한 번화가 인식되지 않았다.

회복종료시 - H elikit 투여군의 숫컷 흰쥐에서 AST 및 LDH 활성의 저하가 있었으나 그 외는 유의성

Vol. 43, No. 2, 1999

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Fig. 4. Food consumption in rats treated orally with Helikit or urea for 4 weeks.

있는 차이롤 인식 할 수 없었다 (Table IV-2).

부검

투여종료시 - H elikit투여군에서는 간장의 소형화 및 횡격막으로 herniation되어 있는 것이 200 mg/kg 투여군의 숫컷 1예, 정소의 소형화 (편측성)가 200 및 1000 mg/kg투여군의 숫컷 1예에서 관찰되었고, 부신 의 소형화 (편측성)이 200 mg/kg투여군의 암컷 1예에

서 나타났으나 이들은 우발적소견으로 관단된다. 한편 뇨소투여군의 숫컷에서 절치의 파손 2예 이외는 이상소 견이라고 인정되는 것이 없었다.

회복종료시 - H elikit 및 뇨소 투여군 모두에서 유의 성 있는 차이를 인식 할 수 없었다.

장기중량

투여종료시 - H elikit 및 ^{뇨 소}투여군의 모 든 장기가

Vol. 43, No. 2, 1999

(7)

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HELIKIT™의 경 구득성 시 험 187

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