Correspondence to: Eun-Jung Jo https://orcid.org/0000-0003-3712-6216

서  론

호산구육아종증다발혈관염(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)은 1951년 Jacob Churg과 Lotte Strauss에 의해 천식, 발열, 호산구증가증, 여러 장기를 침범하는 혈관염과 혈관이 외의 육아종 형성을 특징으로 하는 질환으로 처음 정의되었다.

현

재는 hypereosinophilic syndrome과 antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis의 질병 스펙트럼 사이에 해당하는 질병으로 여겨지며, 두 질병의 임상적, 조직학적 특징을 지니면서도 천식이 동반되는 차별화되는 특징을 지닌다.

EGPA는 폐 외 여러 장기를 침범할 수 있고, 심장 침범은 주요한 사망 원인이 지만, 초기에 증상이 없거나 주호소가 모호할 수 있어, 적극적으로 Allergy Asthma Respir Dis 9(1):50-55, January 2021 https://doi.org/10.4168/aard.2021.9.1.50 CASE REPORT

Correspondence to: Eun-Jung Jo https://orcid.org/0000-0003-3712-6216

Division of Pulmonary, Allergy and Critical care medicine, Department of Internal Medicine, Pusan National University Hospital, Pusan National University School of Medicine, 179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan 49241, Korea

Tel: +82-51-240-7225, Fax: +82-51-254-3127, Email: [email protected]

•

This work was supported by clinical research grant from Pusan National University Hospital in 2019.

Received: June 4, 2020 Revised: July 22, 2020 Accepted: July 23, 2020

© 2021 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology

ST분절 비상승 심근경색증으로 오인된 호산구육아종성다발혈관염

오예슬,

한미연,

박혜경,

조은정

1

부산대학교병원 호흡기알레르기내과,

부산대학교병원 신장내과

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis misdiagnosed as non-ST-segment elevation myocardial infarction: A case report

Yeseul Oh,

Miyeun Han,

Hye-Kyung Park,

Eun-Jung Jo

1

Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, Pusan National University Hospital, Busan;

Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Pusan National University Hospital, Busan, Korea

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) is a rare systemic disease and a potentially life‐threatening systemic necrotiz- ing vasculitis predominantly affecting small vessels. Herein, we describe a 47-year-old man with EGPA misdiagnosed as non-ST-seg- ment elevation myocardial infarction. He presented to the Emergency Department with indigestion and diarrhea. He had been di- agnosed with asthma and chronic rhinosinusitis 3 years earlier and was taking antibiotics due to worsening sinusitis. In laboratory tests, peripheral blood eosinophils, serum creatinine, and serum troponin were elevated to 4,641 cells/μL, 13.40 ng/mL, and 1.26 ng/

mL, respectively. Electrocardiography showed ST-segment depression on the inferior wall, and echocardiography indicated an isch- emic insult in the right coronary artery territory. A non-ST-segment elevation myocardial infarction as well as antibiotic-associated diarrhea, eosinophilia and acute kidney injury was initially suspected. However, fever persisted and eosinophilia worsened despite cessation of antibiotics after admission. There was no significant stenosis of the coronary arteries on coronary angiography. Mean- while, abdominal computed tomography suggested medical renal disease, and magnetic resonance imaging showed late gadolin- ium enhancement at the mid wall and the subepicardial area in the left ventricle of the heart. As a workup for eosinophilia, serum anti-MPO was measured and turned out to be positive. A kidney biopsy was performed, which yielded membranous nephropathy superimposed on antineutrophil cytoplasmic antibodies-mediated crescent formation. He was diagnosed as EGPA with cardiac and renal involvement, and received systemic steroid, cyclophosphamide, and plasmapheresis. Then, peripheral eosinophil counts and renal function were normalized. He is now in clinical remission even after stopping the use of steroids and immunosuppressive agents. (Allergy Asthma Respir Dis 2021;9:50-55)

Keywords: Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, Churg-Strauss syndrome, Non-ST elevated myocardial infarction

의심하고 임상 증상과 검사 결과를 종합적으로 해석하여 판단할 필요가 있다.

저자들은 소화불량을 주호소로 내원, 심근효소수치의 상승을 동반하여 급성심근경색 의심으로 치료하다 EGPA로 확진된 사례 를 경험하였기에 이를 보고하는 바이다.

증  례

환자: 47세 남자

주소: 10일간 지속된 소화불량

현병력: 3년 전 비용을 동반한 만성부비동염으로 부비동내시경 수술 및 비중격성형술을 시행한 과거력이 있었다. 폐기능검사에서 1초간노력성호기량이 정상예측치의 62%로 저하된 소견으로 약제 사용 후 1초간노력성호기량 13% 및 460 mL 증가가 확인되어 천식 에 합당하였고 이후 부분조절 상태로 흡입기(fluticasone furoate/

vilanterol trifenatate 200/25 μg/dose)와 montelukast 10 mg 유지하 며 급성 악화력은 없었다.

2개월 전 부비동염의 급성 악화로 이비인후과에서 경구 항생제 를 3주간 복용(cefditoren 2주, gemifloxacin/clarithromycin 1주) 후 2주간 중단하였으나 지속되는 염증으로 2주간 cefditoren을 추 가로 사용하였다. 항생제 사용을 1주간 중단한 시점에도 설사가 지 속되고, 소화가 잘 되지 않고 속이 더부룩하며 복부 팽만감 동반되 어 응급실에 내원하였다.

과거력/가족력: 특이 과거력/가족력은 없었다.

사회력: 15갑 년의 흡연력이 있었고 3년 전부터 금연 상태였다.

진찰 소견: 키 167 cm, 체중 60 kg으로 활력 징후는 혈압 130/90 mmHg, 맥박 수 분당 116회, 호흡 수 분당 16회, 체온 36.3°C, 산소 포화도는 95%였고 의식은 명료하였다. 복부 통증은 전반적으로 약 하게 지속되었으며 자세에 따른 변화는 없었고 압통 및 반발통은 없었다. 호흡음도 정상이었다.

검사 소견: 혈액검사에서 백혈구 13,260개/μL, 호산구 4,788개/μL 로 호산구증가증이 동반되고 혈액요소질소 28.6 mg/dL, 크레아티 닌 2.53 mg/dL로 신장 기능 저하 및 혈청 총 단백 6.3 g/dL, 알부민 2.7 g/dL으로 알부민글로불린비가 역전되어 있었으며 C-반응성 단 백 13.73 mg/dL, 적혈구침강속도 62 mm/hr로 염증지표가 상승되 어 있었다. 가슴 단순 X선 이상 소견은 없었고, S자결장경에서는 하 행결장에서부터 직장에 이르기까지 경한 부종 및 발적 소견이 관 찰되며, 조직검사상 호산구 침윤이 없는 만성염증 소견으로 염증 성장질환이 의심되었다(Fig. 1). 트로포닌 1.26 ng/mL 및 심장형 크 레아틴키나제 13.40 ng/mL로 12시간의 경과 관찰에도 경한 상승 이 지속되었고 하벽경색(심전도유도 II, III, aVF)에 해당하는 ST분 절 하강 소견이 있었다. 심장초음파검사에서 좌심실 박출분율 51%

이며 우관상동맥 부위 경색으로 인한 허혈성심질환이 의심되었다.

치료 및 경과: 임상적으로 ST분절 비상승 심근경색증 및 항생제

연관 설사, 탈수로 인한 급성신부전이 의심되어 입원하여 항혈소판

제를 사용하면서 설사 및 신부전 호전 시 선택적 관상동맥조영술

을 시행하기로 하였다. 2년 전 호산구 수 472개/μL로 정상 범위 내

있었던 환자로 약물력 외에 다른 병력(한약, 날 음식 섭취 등)은 없

어 항생제 사용에 따른 호산구증가증으로 생각하여 항생제를 변

경하였고 입원 후 6일째 발열이 시작되었다. 혈액검사에서 백혈구

증가 및 호산구증가증(6,801개/μL)이 심해지며 신부전 및 염증수

치의 상승은 지속되었다. 항생제 연관 설사의 악화 여부 및 호산구

증가증의 감별을 위해 복부 전산화 단층촬영, 기생충검사, 면역글

로불린 및 항호중구세포질항체(antineutrophil cytoplasmic anti-

bodies) 검사를 시행하였다. 기생충검사는 음성이었으며 면역글로

불린 E 1,192 IU/mL, myeloperoxidase antibody 정량검사에서 양

성(100 U/mL)으로 천식, 부비동염, 호산구증가증, ANCA 양성으

로 2017년 유럽호흡기학회와 프랑스희귀폐질환연구회에서 제안된

기준으로 EGPA가 의심되었다.

관상동맥조영술에서 관상동맥은

정상이었으며, 복부 전산화 단층촬영에서 신주위 저에코음영 및

신장부종이 확인되었다. EGPA의 신장 침범이 의심되는 소견으로

메틸프레드니솔론 1 mg/kg/day 사용을 시작하였고 다음 날부터

발열은 호전되었다. 항혈소판제 중단 후 신장조직검사를 시행하여

ANCA 양성의 초승달(크레센트)이 보이는 사구체 병변이 확인되

었다(Fig. 2). 스테로이드와 함께 cyclophosphamide 1 g 사용 후 신

기능이 정상화되어 3주째 스테로이드를 감량하며 퇴원하였고, 감

량 한달 후 호흡곤란 및 크레아티닌 4.54 mg/dL로 신기능 악화가

동반되었다. 재입원하여 시행한 검사상 폐 침윤 및 폐포 출혈 의심

소견과(Fig. 3), 심장초음파상에서 좌심실 박출분율 34%로 심장기

Fig. 1. Sigmoidoscopy showing multiple erythematous mucosal lesion in de-

능 저하 및 심낭 삼출액 소견이 보이고, 심장 자기공명영상에서 좌 심실 중간벽과 심장외막에서 후기 가돌리늄 조영증강이 관찰되어 ANCA의 심장 침범에 의한 심근염에 합당한 소견이 확인되었고 (Fig. 4) 5-factor score로 위험점수 2점으로 평가되었다. 스테로이드 충격요법으로 메틸프레드니솔론 1,000 mg/day을 3일 동안 정맥주 사하고 혈장교환술을 4차례 시행하였고, cyclophosphamide 500 mg 을 4주마다 5차례 정맥 투약하였다. 환자는 6개월 간의 관해유도치 료를 종료하고 관해유지치료로 스테로이드 및 mycophenolate mofetil를 500 mg 하루 2번 사용하여 치료하였다. 임상 경과상 발열 및 호흡곤란이 호전되고 말초 호산구 수 정상, 가슴 단순 X선에서 폐 침윤 소실, 좌심실 박출분율 51%로 상승, 크레아티닌 1.2 mg/dL

로 신기능 정상화되어 현재는 스테로이드 및 면역억제제 치료를 종 료하고 경과 관찰 중이며 천식은 흡입기(fluticasone furoate/vilanter- ol trifenatate 100/25 μg/dose) 유지하며 조절되고 있으며 부비동염 또한 악화 없이 조절되고 있다.

고  찰

저자들은 천식과 부비동염 과거력이 있는 환자가 비특이적인 소 화불량 및 복통으로 내원하여 심근효소수치 상승으로 급성심근경 색이 의심되었으나, 경과 중 말초 호산구 수가 증가하고, 발열 증상 이 나타나면서 ANCA 양성 EGPA로 진단된, 중증도가 심했고 혈 Fig. 2. The histopathology of kidney biopsy of this patient. (A) The specimen reveals glomeruli fibrocellular crescent (hematoxylin and eosin, × 400). (B) Segmental

A B

C D

장교환술까지 필요했지만 적극적인 치료로 호전된 증례를 보고하 는 바이다.

EGPA는 매년 백만 명당 0.5–4.2명이 진단되며, 유병률은 백만 명당 11–14명 정도로 매우 드문 질환으로 진단 당시의 평균 나이는 40–60대이며, 성별, 가족 구성원 간, 집단 내에서 발생률의 차이를 보이진 않는 것으로 보고된다.

1951년 Churg-Strauss 증후군으로 처음 보고된 이후 1990년 미 국류마티스학회에서는 기관지천식, 말초혈액 내 호산구증가증(호 산구 10% 이상), 단발성 또는 다발성신경병증, 부비동염, 이동성 폐 침윤, 조직검사상의 혈관 외 호산구 침윤의 6가지 기준 중 4가지 이 상을 만족할 때 EGPA로 추정할 수 있다고 제안하고 있다.

이는 민 감도 85% 특이도 99.7%로 일반적으로 사용되는 기준이나 당시에 는 ANCA가 널리 이용되지 않아 이에 대한 정보가 누락되어 있는 한계가 있었다. 이후 혈관염의 아형 분류 및 ANCA의 진단적 의의 가 높아지면서 2012년 chapel hill consensus conference에서는 소 혈관 혈관염을 면역복합체 침착 여부와 ANCA 연관 혈관염으로 나누고, 그 중 EGPA를 분류로 제시하였다.

EGPA는 전신의 소동맥을 침범하는 혈관염으로 일련의 연속적 인 단계를 보이기도 한다. 첫번째는 전구기로 천식과 부비동염이 주 로 나타난다. 천식은 환자의 90%에서 확인되며, 주로 혈관염이 나타 나기 8–10년 전에 선행한다. 70%–85%에서 알레르기성비염, 재발 되는 부비동염, 비용을 동반한다. 호산구증식기로 넘어가면 말초혈 액의 호산구증가증과 여러 기관, 특히 폐 및 위장관에서 호산구 침 윤이 나타날 수 있다. 혈관성 단계에서는 비특이적인 증상(발열, 체

중 감소, 위약감)이 지속적으로 동반되면서 생명을 위협하는 전신 적 혈관염이 동반되어 나타난다.

이들 시기는 명확히 구분되는 것 은 아니며 갑작스러운 악화를 나타내면서 모호한 증상을 동반할 수 있기 때문에 의심하지 않으면 진단이 늦어져 치료의 적절한 시기를 놓칠 수 있고 신경병증 등 후유증이 동반될 수 있다. 증례의 환자도 천식 과거력을 고려하여 ANCA 검사를 하지 않았다면 진단이 더 욱 늦어졌거나 임상 증상이 악화되어 생명이 위험할 수 있었다.

EGPA는 말초 호산구 수가 전구기에 정상 수치를 보이다가 급격 한 악화를 보이기 때문에 다른 호산구증가 원인과 감별이 필요한 경우가 많다. 천식 환자에서 호산구증가가 1,500개/μL 이상이 되거 나 혈관 외 호산구 침범이 의심되는 폐 침윤 또는 소화기 증상이 있 을 때 의심해서 환자를 추적하는 것이 필요하다. 혈관성 단계가 동 시에 진행되는 경우에는 모호한 증상과 함께 급성기 반응물질인 C-반응 단백과 적혈구침강 속도가 같이 올라갈 수 있어 증례의 환 자처럼 감염성 질환이나 항생제 사용에 의한 이상반응과 감별이 필요하다.

ANCA의 발현 유무는 EGPA 진단에 도움이 된다. ANCA는 호 중구에서 목표항원과 결합할 때 탈과립, 산화질소 생성, 내피세포 결합력 증가 등의 방법으로 호중구의 활성화에 영향을 줘서 혈관 손상에 기여한다.

EGPA 환자의 30%–60%의 정도에서 ANCA 양 성이 확인된다.

ANCA 양성인 환자들은 말초 신경병증 및 토리콩 팥염, 자반증 등 혈관염 증상이 많이 나타나는 반면, ANCA 음성 인 환자에서는 폐, 또는 심장의 호산구 침범이 많은 경향이 있다.

물론 ANCA 여부에 따라 증상의 발현도를 예측하기엔 무리가 있 Fig. 3. Chest computed tomography axial image showing areas of “crazy-pav-

ing” pattern representing diffuse alveolar hemorrhage.

Fig. 4. Magnetic resonance imaging of the heart showed midwall and subepi-

지만, ANCA가 EGPA의 발생에 중요한 역할을 한다는 것은 명백 하다.

2017년 유럽호흡기학회와 프랑스희귀폐질환연구회에서는 EGPA 환자들의 특징들을 연구하여 개정된 명명법을 제안하였는데 이는 다음과 같다.

천식 및 호산구증가증(10% 이상 또는 1,500개/μL)이 있으면서 다음 4가지 중 하나 이상을 만족할 경우로 (1) 명백한 다발 동맥염(조직검사상 토리콩팥염, 폐포출혈, 관상동맥염에 의한 심 근경색 등), (2) 명백한 혈관염을 대신하는 소견(이형성 적혈구 혈뇨 와 2+ 이상의 단백뇨, 조직검사상 동맥의 백혈구파괴 및 호산구 침 윤), (3) 단일신경염 또는 다발성 단일신경염, (4) ANCA 발현과 전 신징후(심근염, 심낭염, 말초신경병증, 신장질환, 복통)이다. 이는 EGPA에 필요한 특징과 ANCA 발현의 중요성을 강조하고 조직검 사의 해석에 좀더 유연성을 두었다. 증례 환자도 초기 증상이 신경 병증이나 폐침윤 소견은 없었고 항혈소판제 사용으로 인한 조직검 사의 지연으로 1990년도 미국류마티스학회 기준에는 부합하지 않 았으나 개정된 기준에 부합하여 진단할 수 있었다.

EGPA는 장기의 침범 여부에 따라 예후가 달라질 수 있고 예측 모델로 5-factor score가 많이 사용되고 있다.

(1) 나이 65세 이상, (2) 심장 기능 부전, (3) 신기능 부전(크레아티닌>1.7 mg/dL), (4) 위 장관 침범, (5) 이비인후과 증상이 없을 경우(증상 발현은 좋은 예 후에 속한다)로 5가지 인자로, 예후 인자의 개수에 따라 0점의 경우 5년 생존율은 97%, 1점은 85%, 2점 이상의 경우 60%로 점수가 높 아질수록 예후가 좋지 않으며 증례의 환자는 심장과 신장 침범 2점 으로 중증도가 높았다.

EGPA의 사망 원인 중 반수 이상은 심장을 침범하여 생긴다.

무 증상부터 심부전, 심낭염, 심근염, 부정맥 등 여러가지 형태로 나타 날 수 있고 심장을 침범하는 경우 심전도가 정상이더라도 40%에서 는 심장 초음파 이상이 나타날 수 있다고 알려져 있으며, 자기공명 영상검사는 심장내막 조직검사로 호산구 침범을 증명하는 것만큼 효과적인 검사법으로 간주된다.

EGPA의 치료는 관해유도와 관해유지치료로 나뉜다. 관해유도 에서 기본은 스테로이드 사용으로 나쁜 예후 인자를 가지지 않는 다면 93% 정도는 스테로이드 단독치료가 가능하다.

고농도 스테 로이드 사용은 프레드니손 0.5–1 mg/kg/day을 사용하며, 심한 혈 관염 소견(호흡부전, 토리콩팥염, 신경병증, 심장 침범)이 있을 경 우 스테로이드 충격요법으로 메틸프레드니솔론 500–1,000 mg/day 을 3–5일 동안 정맥주사로 사용한다. 나쁜 예후 인자를 가질 경우 관해유도요법으로 면역억제제 치료가 동반되어 필요하다. Cyclo- phosphamide는 경구제제 지속 사용 또는 정맥주사로 간헐적으로 사용되며, 경구제제 사용이 재발률이 적은 반면 신손상 위험도가 크다고 알려져 있다.

Rituximab이 cyclophosphamide를 대신하 여 사용 가능하다.

EGPA에서 신장을 침범할 경우는 20%–30% 정도로 보고되며,

혈중 크레아티닌 수치가 4.0 mg/dL 이상으로 증가하거나 투석이 요 구되는 경우, 폐포 출혈이 의심되는 경우는 증례처럼 혈장교환술 이 도움이 될 수 있다.

3–6개월 정도 관해유도 후 경과가 안정적이면 12–18개월 동안 관해유지 치료를 하며 azathioprine, methotrexate, interleukin-5 단일클론항체(mepolizumab) 등을 사용할 수 있다.

Azathioprine 에 비해 mycophenolate mofetil의 경우 부작용은 비슷한 반면 독 성이 덜하고 재발률이 더 높다고 알려져 있다.

Mycophenolate mofetil이 스테로이드 및 cyclophosphamide를 사용한 ANCA 양 성 환자에서 성공적으로 치료되었던 보고가 있으며,

증례의 환자 는 mycophenolate mofetil를 사용하고 호전되어 약제 중단 후 경과 관찰 중에 있다.

증례의 환자는 EGPA의 급성기에 비전형적인 증상으로 다른 질 환으로 진단하여 치료하던 중 호산구증가증을 평가하기 위해 시행 한 혈액검사에서 ANCA 양성으로 EGPA로 진단될 수 있었고, 증 례와 같이 비전형적인 증상을 나타내는 경우 진단과 치료가 지연 될 수 있으며, 지연된 치료는 예후에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 따 라서 천식 환자에서 호산구증가증이 나타나는 경우 EGPA 가능성 을 의심하고 적극적인 검사가 필요함을 잘 나타내 주는 증례이다.

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